Verfahren zur Herstellung von Röntgenphotogrammen
Vorliegencle Erfindung bezieht sieh auf ein Verfahren zur Herstellung von Röntgen- pllotogrammen, das dadurch gekennzeichnet : ist, class man Anilide mehrbasiseher organiseher Säuren, einschliesslich der Kohlensäure, welche mindestens einen Anilidrest der Formel
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ant'weisen, deren Salze oder sonstige durch Abwandlung von Carboxylgruppen erhältliche funktionelle Derivate solcher Anilide, als Kontrastmittel verwendet.
Anilide der genannten Art können durch Umsetzung der 2, 4, 6-Trijod-3-amino-benzoesäure mit SÏurehalogeniden bzw. mit den EstersÏurehalogeniden bzw. mit N-substituier- ten oder unsubstituierten Amidsäurehalogeni- den mehrbasiseher, insbesondere zweibasischer, organiseher Säuren, wie Kohlensäure oder Diearbonsäuren, erhalten werden.
Als Anilide zweibasischer organischer SÏuren einschlie¯lieh der Kohlensäure können solche der Formel
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verwendet werden, wobei n die Zahlen 0, 1, 2, 3 bis 20, r 0, 2, 4, 6 bis 20 (2n--rj0), x 0 oder 1 und R die Gruppe
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eine Oxy-, eine Alkoxygruppe oder eine unsubstituierte, mono-oder disubstituierte Amidogruppe bedeuten. Auch Anilide, die an Stelle eines oder mehrerer H-Atome der (UnH2n¯r)-Gruppe eine ROC-Gruppe aufwei- sen, können verwendet werden.
Es wurde gefunden, dass Anilide der eingangs genannten Art sowie deren mit anor ganischen oder organischen Basen erhältliche, niehttoxische Salze, z. B. deren Alkalisalze, gute Röntgenkontrastmittel sind, wobei es von besonderem Interesse ist, dass in dieser Kör- perlasse Vertreter aller drei wichtigsten Röntgenkontrastmittel enthalten sind :
Einige Anilide, vorzugsweise solche, die den Trijod aminobenzoesäurerest nur einmal enthalten, sind infolge ihrer Ausseheidungsart vorwiegend gute Nierenkontrastmittel ; andere dagegen, vorzugsweise solche, die den Tnjod- aminobenzoesäurerest zweimal enthalten, sind ausgezeiehnete, auffallend ungiftige Mittel für die Cholezystographie. Wieder andere neigen zur Bildung stabiler Emulsionen bzw. Suspensionen und eignen sich deshalb besonders für die Verwendung in der Vasographie.
Anilide von niederen und mittleren Car bonsäuren, die veresterte Carboxylgruppen enthalten, können leieht wu den freien Anilido Carbonsäuren, die ihrerseits giite Nierenkon trastmittel sind, verseift werden.
Auch solehe Anilide, die an Stelle, der kern- ständigen COOH-Gruppe des 2, 4, 6-Trijod-3 amino-benzoesäurerestes eine COR"-Gruppe aufweisen, wobei R"vorzugsweise die oben für R angegebene Bedeutung hat, können verwen- det werden. R" kann ferner Gruppen wie
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oder -NH ? CHg ? CH2 ? OH bzw. -NH ? CH2CH2 ? OAcyl oder -N ? CH2COOH bzw. -NH ? CH2 ? COOCH3, bedeuten.
Die Herstellung dieser Verbindungen mit funktionell abgewandelter kernständiger COOH-Gruppe kann aus der Trijodaminobenzoesäure nach an sich bekannten Methoden erfolgen, wobei die Reihenfolge der vorzu- nehmenden Umsetzungen im Prinzip gleichgültig ist. Man führt zum Beispiel zunächst die funktionelle Abwandlung der ringständi- gen Carboxylgruppe, beispielsweise in eine Carboxalkylgruppe, durch und führt dann in die freie Aminognippe den Acylrest einer mehrbasisehen organischen Säure ein.
Vorteil l) after aber wird es meist sein, die funktionelle Abwandlung der ringständigen Carboxylgruppe erst an zweiter Stelle vorzuneh- Tnen, indem man die Anilide nachträglich mit solehen Reagentien behandelt, die bekanntermassen zum Überführen von aromatisehen Carbonsäuren in ihre Ester, Amide oder dergleichen geeignet sind. Besonders vorteilhaft geht man dabei so vor, dass man die Carbonsäure zunächst, beispielsweise durch Behandlung mit Reagentien, wie Thionylchlorid, Phosphorhalogeniden und dergleichen, in die entsprechenden Säurehalogenide umwandelt und diese dann je nach dem gewünschten Endprodukt, z. B. mit Alkoholen oder Aminen, umsetzt.
Einer direkten Veresterung ist die Carboxylgruppe infolge sterischer Hin derung nur schwer zugÏnglich. Gegebenenfalls können anschliessend noch funktionell abgewan- delte Carboxylgruppen des N-Acylrestes durch partielle Verseifung in Freiheit gesetzt : werden.
Auch die eben beschriebenen Verbindun- gen können in Form ihrer nichttoxischen
Salze zur Anwendung kommen, soweit sie überhaupt noeh zur Salzbildung befähigte saure Gruppen enthalten,
Die I3-Atom. der (CnH2n-r)-Gruppe der eingans). ngegebenen-Former'konnen ausser "durch BOC-Gruppen auch durch Heteroatome. z. B. Halogen, insbesondere Jod, oder durch funktionelle Gruppen, wie Hydroxyl-, Oxo-, oder Aminogruppen, einschliesslich ihrer funk- tionellen Abwandlungen, ersetzt sein.
Mehr wertige Heteroatome, wie 0, S oder Hetero gruppen, wie -NH-, k¯nnen dabei auch durch Angriff an zwei verschiedenen C-Ato men zu Gliedern eines Heteroringes werden.
Die Herstellung derartiger Verbindungen kann prinzipiell in gleieher Weise wie die der bisher genannten erfolgen. Sofern die kern ständige Carboxylgruppe nicht funktionell ab gewandelt sein soll, verfährt man derart, dass man die Trijodaminobenzoesäure mit den ent spreehenden Säurederivaten, z. B. mit den SÏurehalogeniden, -anhydriden bzw. mit den Estersäurehalogeniden bzw. mit N-substituier- ten oder unsubstituierten Amidsäurehalogeni- den der in gewünsehter Weise durch Hetero- atome oder funktionelle Gruppen substituier- i en mehrbasisehen Carbonsäuren, umsetzt.
Empfindliche Substituenten können gesehützt werden ; Hydroxylgruppen beispielsweise durch Acetylierung. Nach erfolgter Aeylierung der Trijodaminobenzoesäure können die sehützenden Gruppen wieder abgespalten werden.
Schliesslich können auch solche Anilide verwendet werden, deren (CnH2n-r)-Gruppe durch mehrwertige Heteroatome, wie Sauer- stoff oder Schwefel oder/und Heteroatom- gruppen, wie-NH oder NR', ein-oder mehrfach unterbrochen ist (R'bedeutet einen beliebigen organischen Rest).
Anilide dieser Art sind ebenfalls nach an sieh. bekannten Methoden zugänglieh, z. B. durch Umsetzung der Trijodaminobenzoesäure (bzw. der durch funktionelle Abwandlung der Carboxylgruppe erhältliehen Derivate) mit geeigneten Derivaten mehrbasischer Carbonsäuren, z. B. solcher der Diglykolsäure HOOC-CH2-CH2-O-CH2 ? CH2 ? COOH, der Thiodiglykolsäure HOOC COOH, der Dithiodiglykolsäure
HOOC ? CH2S ? S ? CH2 ? COOH, der Piperazyl-N, N'-diessigsäure
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und ähnlicher durch Heteroatome unterbro ehener Carbonsäuren.
Nachstehend werden eine Anzahl von Verbindungen, wie sie bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens, speziell in Form ihrer Salze, verwendet werden können, aufgezeigt.
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MalonsÏure-di-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid). F. 255¯ (Zers.).
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Bernsteinsäure-di- (3-earboxy-2, 4, 6-trijod-anilid), F. 306-308 (Zers.).
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2, 4, 6-Trijod-3-earboxy-phenylamido-oxalsäure-äthylester. F. 235-236 (Zers.).
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2, 4, 6-Trijod-3-carboxy-phenylamido-oxalsÏure.F. 216-219¯ (Zers.).
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OxalsÏure-di-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)..F. 350-351¯ (Zers.).
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AdipinsÏure-di-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid). F. 306-308¯ (Zers.).
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KorbsÏure-di-(3-carboxy-2, 4, 6-trijod-anilid). F. 244-246¯ (Zers.).
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Azelainsäure-di- (3-carboxy-2, 4, 6-trijod-anilid). F. 238-239" (Zers.).
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Adipinsäure-mono-. (3-carboxy-2, 4, 6-trijod-anilid)-äthylester. F. 175-177¯ (Zers.).
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AdipinsÏuro-mono-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid). F. 252-257¯ (Zers.).
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N, N'-Di- i-(3-carboxy-2,4,6-trijod-phenyl)-carbamid. F. 265-267¯ (Zers.).
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TricarballylsÏure-di-(3-carboxy)-2,4,6-trijod-anilid). F. 234-237 (Zers.).
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Adipinsäure-di- (2, 4, 6-trijod-3-carbomethoxy-anilid). F. 98-103 (Zers.).
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N,N-DiÏthyl-N'-(3-carboxy-2,4,6-trijod-phenyl)-oxalsÏurediamid. F. 240-241¯ (Zers.).
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AdipinsÏure-mono-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid). F. 252-257¯ (Zers.). s
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N-Phenyl-N'- (3-carboxy-2, 4, 6-trijod-phenyl)-earbamid. F. 245¯ (Zers.).
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a,?-Dibrom-adipinsÏure-di-(3-carboxy-2, 4, 6-trijod-anilid). F. 251-253 (Zers.).
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AnhydromethylencitronensÏure-di-(3-carboxy-2, 4, 6-trijod-anilid). F. 250-252 (Zers.).
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ThiodiglykolsÏure-di-(3-carboxy-2, 4, 6
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Diglveolsäure-di- (3-earboxy-2, 4, 6-trijod-anilid). F. 290-292 (Zers.).
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Piperazin-N, N'-di-(essigsÏure-3-carboxy-2, 4, 6-trijod-anilid). F. 218-220¯ (Zers.).
Die nachfolgenden Beispiele zeigen, wie einige zur Herstellung von R¯ntgenphoto grammen wertvolle Salze des Adipinsäure-di (3-carboxy-2,4, 6-trijod-anilids) erhalten werden können.
Beispiele
1. 40 g reines AdipinsÏure-di-(3-carboxy2,4,6-t rijod-anilid) werden unter R hren bei gewohnlicher Temperatur eingetragen in eine Mischung von 17, 1 em3 41, 1 normaler reiner, wässriger Lithiumhydroxydlösung und 45 em3 doppelt destilliertem Wasser. Nach der letzten Säurezugabe wird das Gesamtvolumen sofort mit bidestilliertem Wasser auf 80, 0 em3 eingestellt und bis zur vollständigen Lösung weiter gerührt.
Zur Klärung kann diese Lösung gegebe- nenfalls mit einer kleinen Menge Kieselgur (geglüht und mit Säure gewaschen) durchgerührt. und anschliessend filtriert werden.
Die so gewonnene farblose, klare und neu- trale Lösung des Lithiumsalzes enthält 500 mg Adipinsäure-di- (3-carboxy-2, 4, 6-trijod-anilid) bzw. 334 mg organise gebundenes Jod pro em3. Die Lösung lässt sieh, in Ampullen ab- gefüllt, in üblieher Weise heiss sterilisieren, 1'leibt dabei unzersetzt und ergibt eine reizlose Injektionslosung zur Rontgendiagnostik.
9. 80 g reines, fein gepulvertes Adipinsäure-di- (3-earboxy-2, 4, 6-trijod-anilid) werden bei Raumtemperatur in 150 en-13 bidestilliertes Wasser eingerührt. Anschliessend werden un- ter fortgesetztem Rühren allmählich 5, 2 g fein gepulvertes Lithiumcarbonat, reinst, in die Snspension eingetragen und nach der letzten Zugabe sofort das Gesamtvolumen mit bidestilliertem Wasser auf 200, 0 em3 gebraeht.
Nach einigen Stunden Rühren ist die Säure praktisch in Lösung gegangen und die Kohlendioxydentwieklung beendet. Die Lösung wird wie in Beispiel 1 weiterbehandelt.
Sie enthält pro ein, 3 400 mg AdipinsÏure- di-(3-carboxy-2, 4, 6-trijod-anilid) bzw. 267 mg organiseh gebundenes Jod.
3. Eine naeh Beispiel 1 oder 2 hergestellte Lithiumsalz-Lösung, die pro 100 cm3 etwa 40 g Adipinsäure-di- (3-earboxy-2, 4, 6-trijodanilid) enthält, wird mit dem fünffaehen Vols- men Isopropylalkohol versetzt und auf dem Dampfbad unter Sehütteln so lange erwärmt, bis plötzlich das mikrokristalline Lithiumsalz ausfÏllt, das sofort abgesaugt wird.
Das Salz wird auf der Nutsche mit Iso propylalkohol gewaschen und anschliessend im Vakuum bei 100 getrocknet. Das neutrale Lithiumsalz des Adipinsäure-di- (3-earboxy 2, 4, 6-trijod-anilids) hat einen F. 308-312 unter Zersetzung. Es löst sich zu etwa 50 Vol. /o in Wasser bei Raumtemperatur ; die Lösung hat einen pH von 7.
4. 35 g Adipinsäure-di- (3-carboxy-2, 4, 6-tri- jod-anilid) werden nach und nach unter R hren in eine Lösung von 3, 9 g reinem Athanolamin in 130 em3 destilliertem Wasser eingetragen. Die nicht ganz klare Lösung wird mit destilliertem Wasser auf 160 em3 gebracht, noeh weitere 2 Stunden gerührt und anschlie- ssend klar filtriert. Aus dem Filtrat seheiden sich nach 3 Tagen 26 g des Salzes ab. Das Dithanolammoniumsalz des AdipinsÏure-di-(3 earboxy-2, 4, 6-trijod-anilids) wird abgesaugt und mit Isopropanol gewaschen. Es schmilzt bei 271-272 unter Zersetzung.
Mit Wasser liefert es neutrale, reizlose und heiss sterilisierbare Lösungen für die Röntgendiagnostik.
5. 28, 5 g Adipinsäure-di- (3-carboxy-2, 4, 6 trijod)-anilid) werden nach und naeh unter Rühren in eine Losung von 5, 25 g reinem Di äthanolamin in 120 em3 destilliertem Wasser eingetragen. Die erhaltene Losung wird mit destilliertem Wasser auf 143 cm3 gebracht, ge gebenenfalls filtriert, und 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Der ausgeschiedene Niedersehlag wird abgesaugt, mit Isopropanol gewasehen und im Vakuum bei 40 getroeknet.
Es werden so 18 g Diäthanolammoniumsalz des AdipinsÏure-di-(3-carboxy-2, 4, 6-trijod-anilids) vom Zersetzungspunkt 178 erhalten.
Verwendung wie im Beispiel 4.
6. 28, 5 g AdipinsÏure-di-(3-carboxy-2, 4, 6 trijod-anilid) werden nach und nach unter Rühren in eine Lösung von 7, 6 g 98%igem Tri äthanolamin in 30 em3 Wasser eingetragen und anschliessend mit destilliertem Wasser mahlen, Zu dieser Masse werden 50 em3 zweifach normaler wässriger Piperazinlösung gegeben, anschliessend wird mit destilliertem Wasserauf143cm3aufgefülltund das Gut weitere 8 Stunden in der Sehwingmühle vermahlen. Hierbei wird eine äusserst feine, stabile, kolloide Suspension des Piperazinsalzes vom Adipinsäure-di- (3-earboxv-2, 4, 6-trijod- anilid) erhalten, die pro em3 400 mg organiseh gebundenes Jod enthÏlt.
Diese kolloide Suspension reagiert neutral, ist reizlos, nicht hypertonisch und lässt sieh in üblieher Weise heiss sterilisieren oder mit destilliertem Was- ser oder physiologischer Koellsalzlösung belie big verdünnen, ohne dass 6 Flockung eintritt Gegebenenfalls kann sie zusätzlich mit Lösungen von Sehutzkolloiden bzw. Netzmitteln, wie z. B. Tylose, Tween 80 (eingetragene Marke) versetzt werden. Sie eignet sich zur röntgenographischen Darstellung von Körperhohlen, insbesondere auch zur Vasographie.
10. Zu einer Lösung von 4, 92 g Zitronensäure (Hydrat, reinst) und 3, 02 g Piperazin (reinst, wasserfrei) in destilliertem Wasser, die auf 80 em3 aufgefüllt wird, werden in einem hoehwirksamen Emulgator, z. B. im Multi mix (e) ingetragene Marke), 120 em3 einer wϯrigen L¯sung von 41, 5 g des neutralen Natriumsalzes des Adipinsäure-di- (3-earboxy- 2, 4, 6-trijod-anilids) auf einmal zugegeben. Die resultierende, äusserst feine Kolloidsuspension des Piperaziniumsalzes des Adipinsäure-di- (3- carboxy-2, 4, 6-trijod-anilids) ist neutral und praktisch isotoniseh.
Sie enthält 20 Vol.'/o Kontrastmittel (bezogen auf freie Säure) und kann gleich wie das in Beispiel 9 beschriebene Produkt verwendet werden.
11. In 48 em3 destilliertem Wasser werden 0, 5 g Tylose unter Rühren gelöst. Dazu werden unter Rühren''0, 8 g des neutralen Natriumsalzes des Adipinsäure-di- (3-carboxy zu 4, 6-tnjod-anilids) gegeben und das Volumen mit destilliertem Wasser auf 60 em3 gebracht.
Zu dieser nicht klaren Lösung werden 40 em3 einer wässrigen Lösung von 1, 51 g Piperazin (reinst, wasserfrei) sowie 2, 46 g Zitronen säurehydrat, reinst, und 0, 5 g Tylose unter seharfem Rühren im Multimixx- auf einmal auf 57 em3 gebracht. Die erhaltene Lösung wird, gegebenenfalls nach Filtration, im Va kuumexsikkator über festem Kaliumhydroxyd bis zur Trockne eingeengt, der R ckstand mit Isopropanol aufgeschlämmt, abgesaugt und nochmals mit Isopropanol gewasehen. Es werden so 31, 5 g Triäthanolammoniumsalz des Adipinsäure-di- (3-earboxy-2, 4, 6-trijod-anilids) vom Zersetzungspunkt 200-205 erhalten.
Das Salz ist in Wasser noch besser löslich als die unter Beispiel 4 und 5 erhaltenen Salze und ergibt ebenfalls neutrale, reizlose und heiss sterilisierbare Lösungen des Röntgenkontrastprä- pa. rates.
7. In eine 40vol. /oige Lösung desLithiumsal- zes vomAdipinsäure-di- (3-earboxy-2, 4, 6-trijod anilid) wird die äquivalente Menge Glucos amin-hydrochlorid eingetragen. Aus der vor übergehend klaren Lösung scheidet sich allmählieh ein weisser Niedersehlag ab, der nach dem Absaugen mit wenig Alkohol aufge- sehlämmt, abermals abgesaugt und mit mög- liehst wenig Alkohol frei von Chlorionen gevasehen wird.
Das so erhaltene Glucosammo niumsalz des AdipinsÏure-di-(3-carboxy-2, 4, 6trijod-anilids) wird bei Raumtemperatur über Phosphorpentoxyd getrocknet und zeigt einen unscharfen Zersetzungspunkt von etwa 250¯.
Die wässrige Lösung dieses Salzes ist ebenfalls völlig reizlos und zur Injektion des Kontrastmittels geeignet.
8. 4, 2 g Lysidin werden in 190 em3 destilliertem Wasser gelöst und allmählich unter Rühren mit 28, 5 g Adipinsäure-di- (3-earboxy- 2, 4, 6-trijod-anilid) versetzt. Die entstandene Lösung wird mit destilliertem Wasser auf 124 em3 gebracht und gegebenenfalls filtriert.
Durch Abdampfen des Wassers im Vakuum exsikkator und Troeknen des Rüekstandes über Phosphorpentoxyd bei 60 werden 32 g Lysidiniumsalz des Adipinsäure-di- (3-earboxy- 2, 4, 6-trijod-anilids) erhalten. Verwendung wie in Beispiel 4.
9 57 g fein gepulvertes Adipinsäure-di-(3 earboxy-2, 4, 6-trijod-anilid) werden in einer Schwingmühle 8 Stunden mit 50 ein destilliertem Wasser zu einem homogenen Brei ver hinzugegeben. Die so erhaltene Kolloidsuspen- "ion ist äusserst fein und stabil und kommt für die in Beispiel 9 und 10 angegebene Verwendung in Frage infolge der höheren Vis kosität aber besonders für die Bronehographie nlld Salpingographie.
12. 57 g fein gepulvertes Adipinsäure-di- (3-carboxy-2, 4, 6-trijod-anilid) werden mit 50 em3 destilliertem Wasser in einer Schwingm hle 8 Stunden vermahlen, mit 50 em3 wäss riger, zweifaeh normaler Piperazinlosung versetzt und weitere 8 Stunden vermahlen. Die erhaltene Suspension. vird im Vakuumexsikkator ber Phosphorpentoxyd bei 600 getroek- net. Es werden so 61 g Piperaziniumsalz des Adi- pinsÏure-di-(3-carboxy-2, 4, 6-trijod-anilids) vom Zersetzungspunkt 281-282¯ erhalten.
Dieses Salz hat eine starke Neigung, bereits beim Anschlemmen mit Wasser reversibel in stabile, kolloidale Suspensionen überzugehen.