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Röntgenkontrastmittel
Jodierte organische Verbindungen, wie jodierte
Fettsäureester, iodierte Oxy-diphenylessigsäure und jodierte Chelidamsäuren, haben
in der Röntgenologie vielfach Anwendung gefunden oder sind zum mindesten für die
Anwendung auf diesem Gebiet in Vorschlag gebracht worden. Es seien in diesem Zusammenhang
ohne Anspruch auf Vollständigkeit der Aufzählung lediglich beispielsweise die deutschen
Patentschriften 831 884 und 73544in die USA.-Patentschnften 2 6I3 I72 und 2 552
696 sowie die britischen Patentschriften 662 ei3 und 5I7425 erwähnt. Neuerdings
ist auch die Verwendung des Natriumsalzes der 2, 4, 6-Trij od-3-acetaminobenzoesäure
als Nierenkontrastmittel bekanntgeworden.
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Gleichwohl überwiegt in Fachkreisen die Auffassung, daß für die Auffindung
weiterer wirklich guter Röntgenkontrastmittel ungeachtet der bereits bekannten auch
heute noch ein offenkundiges Bedürfnis besteht. Denn abgesehen davon, daß längst
nicht alle im Fachschrifttum in Vorschlag oder sogar schon in den Handel gebrachten
organischen Jodverbindungen die Feuerprobe der Praxis bestanden haben, ist festzustellen,
daß sogar die bewährten noch manche Wünsche offenlassen.
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Somit ist jede Erschließung einer neuen, bisher unbekannten Verbindungsgruppe
für die Verwendungszwecke des Röntgenologen an sich schon ein technischer Fortschritt,
wenn gezeigt wird, daß einige
Vertreter der neuen Gruppe als Röntgenkontrastmittel
zum mindesten nicht schlechter sind als vergleichbare. bewährte Kontrastmittel,
da feinere Wertunterschiede sich erst im Laufe einer ausgedehnten klinischen Erprobung
herauszustellen pflege.
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In dem Patent 936 928 »Verfahren zur Herstellung von N-Derivaten
der 2, 4, 6-Trijod-3-aminobenzoesäure« ist ein Verfahren zur Herstellung von N-Acylderivaten
der 2, 4, 6-Trijod-3-aminobenzoesäure der allgemeinen Formel
worin Z den Acylrest einer mehrbasischen Carbonsäure und Y die Hydroxylgruppe oder
eine Alkoxygruppe oder eine unsubstituierte, mono- oder disubstituierte Amidgruppe
bedeutet, beschrieben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die genannte Aminosäure
mit Säurehalogeniden bzw. mit den Estersäurehalogeniden bzw. mit N-substituierten
oder N-unsubstituierten Amidsäurehalogeniden mehrbasischer Carbonsäuren, insbesondere
zweibasischer Säuren, wie Kohlensäure oder Dicarbonsäuren, umsetzt und, falls Endprodukte
gewünscht werden, in denen Y die Hydroxylgruppe bedeutet, in primär entstandenen
Polycarbonsäureesteramiden die Carbonsäureestergruppe verseift.
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Es wurde gefunden, daß die - z. B. gemäß dem Patent 936 928 erhältlichen
Stoffe gute Röntgenkontrastmittel sind, wobei es von besonderem Interesse ist, daß
in der erfindungsgemäßen Körperklasse Vertreter aller drei wichtigsten Röntgenkontrastmittel
enthalten sind: die untersten Glieder, z. B. die Kohlensäure- und Oxalsäurederivate,
sind infolge ihrer Ausscheidungsart sehr gute Nierenkontrastmittel (bei geeigneter
Konfektionierung übrigens in gleicher Weise geeignet für die Bronchoskopie und Salpingographie);
die mittleren Glieder, wie z. B. die symmetrischen Dianilidderivate der Bernsteinsäure,
der Isophthalsäure sowie das Äthylestersäure-anilidderivat und das N-Äthylamidsäure-anilidderivat
der Adipinsäure, sind dank ihrer Ausscheidungseigenschaften ausgezeichnete, relativ
ungiftige Mittel für die Cholezystographie; die höheren Glieder der beiden Reihen,
wie z. B. das sym. Dianilidderivat der Sebacinsäure, das Dodekamethylen-äthylestersäureanilidderivat
sowie das Dodekamethylen-N-diäthylamidsäure-anilidderivat, stellen nach geeigneter
Emulgierung besonders stabile Mittel für die Vasographie dar.
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Die Estersäure-anilidderivate wiederum der niederen bis mittleren
Vertreter ergeben ein wichtiges Zwischenprodukt für die freien Anilidocarbonsäuren,
die, durch Verseifung daraus leicht gewinnbar, ihrerseits gute Nierenkontrastmittel
sind.
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Die Verbindungen können in Form ihrer Salze, insbesondere der Alkalisalze,
zur Anwendung kommen.
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Beispiel I 40 g reines Adipinsäure-di-(3-carboxy-2, 4, 6-trijodanilid)
werden unter Rühren bei gewöhnlicher Temperatur eingetragen in eine Mischung von
17,1 ccm 4,I normaler reiner, wäßriger Lithlumhydroxydlösung und 45 ccm doppelt
destilliertem Wasser. Nach der letzten Säurezugabe wird das Gesamtvolumen sofort
mit bidestilliertem Wasser auf 80 ccm eingestellt und bis zur vollständigen Lösung
weitergerührt.
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Zur Klärung kann diese Lösung gegebenenfalls mit einer kleinen Menge
Kieselgur (geglüht und mit Säure gewaschen) durchgerührt und anschließend filtriert
werden.
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Die so gewonnene farblose, klare und neutrale Lösung des Lithiumsalzes
enthält 500 mg Adipinsäuredi-(3-carboxy-2, 4, 6-trijodanilid) bzw. 334 mg organisch
gebundenes Jod pro ccm. Die Lösung läßt sich, in Ampullen abgefüllt, in üblicher
Weise heiß sterilisieren, bleibt dabei unzersetzt und ergibt eine reizlose Injektionslösung
zur Röntgendiagnostik.
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Beispiel 2 80 g reines, feingepulvertes Adipinsäure-(3-carboxy-2,
4, 6-trijodanilid) werden bei Raumtemperatur in I50 ccm bidestilliertes Wasser eingerührt.
Anschließend werden unter fortgesetztem Rühren allmählich 5,2 g feingepulvertes
Lithiumcarbonat, reinst, in die Suspension eingetragen und nach der letzten Zugabe
sofort das Gesamtvolumen mit bidestilliertem Wasser auf 200 ccm gebracht. Nach einigen
Stunden Rühren ist die Säure praktisch in Lösung gegangen und die Kohlendioxydentwicklung
beendet. Die Lösung wird wie im Beispiel I weiterbehandelt. Sie enthält pro ccm
400 mg Adipinsäure-di-(3-carboxy-2, 4, 6-trijodanilid) bzw. 267 mg organisch gebundenes
Jod.
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Beispiel 3 Eine nach Beispiel 1 oder 2 hergestellte Lithiumsalzlösung,
die etwa 40 Volumprozent Adipinsäure-di-(3-carboxy-2, 4, 6-trijodanilid) enthält,
wird mit dem fünffachen Volumen Isopropylalkohol versetzt und auf dem Dampfbad unter
Schütteln so lange erwärmt, bis plötzlich das mikrokristalline Lithiumsalz ausfällt,
das sofort abgesaugt wird.
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Das Salz wird auf der Nutsche mit Isopropylalkohol gewaschen und
anschließend im Vakuum bei 1000 getrocknet. Das neutrale Lithiumsalz des Adipinsäuredi-(3-carboxy-2,
4, 6-trijodanilids) hat einen F. 3c8 bis 3I20 unter Zersetzung. Es löst sich zu
etwa 50 Volumprozent in Wasser bei Raumtemperatur, die Lösung hat einen po 7.
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Beispiel 4 35 g- Adipinsäure-di-(3-carboxy-2, 4, 6-trijodanilid)
werden nach und nach unter Rühren in eine Lösung von 3,9 g reinem Äthanolamin in
I30 ccm destilliertem Wasser eingetragen. Die nicht ganz klare Lösung wird mit destilliertem
Wasser auf I60 ccm gebracht, noch weitere 2 Stunden gerührt und anschließend klarfiltriert.
Aus dem Filtrat scheiden sich nach 3 Tagen
26 g des Salzes ab. Das
Äthanolamoniumsalz des-Adipinsäure-di- (3-carboxy-2, 4, 6-trijodanilids) wird abgesaugt
und mit Isopropanol gewaschen. Es schmilzt bei 271 bis 2720 unter Zersetzung.
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Mit Wasser liefert es neutrale, reizlose und heiß sterilisierbare
Lösungen für die Röntgendiagnostik.
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Beispiel 5 28,5 g Adipinsäure-di-(3-carboxy-2, 4, 6-trijodanilid)
werden nach und nach unter Rühren in eine Lösung von 5,25 g reinem Diäthanolamin
in I20 ccm destilliertem Wasser eingetragen. Die erhaltene Lösung wird mit destilliertem
Wasser auf 143 ccm gebracht, gegebenenfalls filtriert und 3 Tage bei Raumtemperatur
stehengelassen. Der ausgeschiedene Niederschlag wird abgesaugt, mit Isopropanol
gewaschen und im Vakuum bei 40° getrocknet. Es werden so I8 g Diäthanolammoniumsalz
des Adipinsäure-di-3-(carboxy-2, 4, 6-tritodanilids) vom Zersetzungspunkt I78" erhalten.
Verwendung wie im Beispiel 4.
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Beispiel 6 28,5 g Adipinsäure-di-(3-carboxy-2, 4, 6-trijodanilid)
werden nach und nach unter Rühren in eine Lösung von 7,6 g 980/,dem Triäthanolamin
in 30 ccm Wasser eingetragen und anschließend mit destilliertem Wasser auf 57 ccm
gebracht. Die erhaltene Lösung wird, gegebenenfalls nach Filtration, im Vakuumexsikkator
über festem Kaliumhydroxyd bis zur Trockne eingeengt, der Rückätandmit Isopropanol
aufgeschlämmt, abgesaugt und nochmals mit Isopropanol gewaschen.
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Es werden so 31,5 g Triäthanolammoniumsalz des Adipinsäure-di-(3-carboxy-2,
4, 6-trij odanilids) vom Zersetzungspunkt 200 bis 205" erhalten. Das Salz ist in
Wasser noch besser löslich als die unter Beispiel 4 und 5 erhaltenen Salze und ergibt
ebenfalls neutrale, reizlose und heiß sterilisierbare Lösungen des Röntgenkontrastpräparates.
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Beispiel 7 In eine 4cvolumprozentige Lösung des Lithiumsalzes vom
Adipinsäure-di-(3-carboxy-2, 4, 6-trijodanilid) wird die äquivalente Menge Glucosaminhydrochlorid
eingetragen. Aus der vorübergehend klaren Lösung scheidet sich allmählich ein weißer
Niederschlag ab, der nach dem Absaugen mit wenig Alkohol aufgeschlämmt, abermals
abgesaugt und mit möglichst wenig Alkohol frei von Chlorionen gewaschen wird. Das
so erhaltene Glucosammoniumsalz des Adipinsäure-di- (3-carboxy-2, 4, 6-trij odanilids)
wird bei Raumtemperatur über Phosphorpentoxyd getrocknet und zeigt einen unscharfen
Zersetzungspunkt von etwa 250". Die wäßrige Lösung dieses Salzes ist ebenfalls völlig
reizlos und zur Injektion des Kontrastmittels geeignet.
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Beispiel 8 4,2 g Lysidin werden in I90 ccm destilliertem Wasser gelöst
und allmählich unter Rühren mit 28,5 g Adipinsäure-di-(3-carboxy-2, 4, 6-trijodanilid)
versetzt. Die entstandene Lösung wird mit destilliertem Wasser auf 142 ccm gebracht
und gegebenenfalls filtriert.
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Durch Abdampfen des Wassers im Vakuumexsikkator und Trocknen des Rückstandes
über Phosphorpentoxyd bei 60° werden 32 g Lysidinsalz des Adipinsäure-di-(3-carboxy-2,
4, 6-trij odanilids) erhalten. Verwendung wie im Beispiel 4.
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Beispiel g 57 g feingepulvertes Adipinsäure-di-(3- carboxy-2, 4,
6-trijodanilid) werden in einer Schwingmühle 8 Stunden mit 50 ccm destilliertem
Wasser zu einem homogenen Brei vermahlen. Zu dieser Masse werden 50 ccm zweifach
normaler wäßriger Piperazinlösung gegeben, anschließend wird mit destilliertem Wasser
auf I43 ccm aufgefüllt und das Gut weitere 8 Stunden in der Schwingmühle vermahlen.
Hierbei wird eine äußerst feine, stabile, kolloidale Suspension des Piperazinsalzes
vom Adipinsäure-di-(3 -carboxy-2, 4, 6-trijodanilid) erhalten, die pro ccm 400 mg
Adipinsäure - di- (3 - carboxy- 2, 4, 6-trijodanilid) bzw.
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267 mg organisch gebundenes Jod enthält. Diese kolloidale Suspension
reagiert neutral, ist reizlos, nicht hypertonisch, läßt sich in üblicher Weise heiß
sterilisieren oder mit destilliertem Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung
beliebig verdünnen, ohne daß Flockung eintritt. Gegebenenfalls kann sie zusätzlich
mit Lösungen von Schutzkolloiden bzw.
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Netzmitteln, wie z. B. wasserlöslichen Zellulosederivaten oder Phenoxyäthylensorbitan-monooleat,
versetzt werden. Sie eignet sich zur röntgenographischen Darstellung von Körperhöhlen,
insbesondere auch zur Vasographie.
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Beispiel 10 Zu einer Lösung von 4,92 g Zitronensäure + H2O, reinst,
und 3,o2 g Piperazin (reinst, wasserfrei) in destilliertem Wasser, die auf 80 ccm
aufgefüllt wird, werden in einer hochwirksamen Rührvorrichtung 120 ccm einer wäßrigen
Lösung von 41,5 g des neutralen Natriumsalzes des Adipinsäure-di-(3-carboxy-2, 4,
6-trijodanilids) auf einmal zugegeben. Die resultierende äußerst feine Kolloidsuspension
des Piperaziniumsalzes des Adipinsäure-di- (3-carboxy-2, 4, 6-trijodanilids) ist
neutral und praktisch isotonisch. Sie enthält 20 Volumprozent Kontrastmittel (bezogen
auf freie Säure) und ist für die gleichen Verwendungen wie das Produkt unter Beispielg
geeignet.
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Beispiel II In 48 ccm destilliertem Wasser werden 0,5 g eines wasserlöslichen
Zellulosederivates unter Rühren gelöst. Dazu werden unter Rühren 20,8 g des neutralen
Natriumsalzes des Adipinsäure-di- (3-carboxy-2, 4, 6-trijodanilids) gegeben und
das Volumen mit destilliertem Wasser auf 60 ccm gebracht. Zu dieser nicht klaren
Lösung werden 40 ccm einer wäßrigen Lösung von 1,51 g Piperazin (reinst, wasserfrei)
sowie 2,46 g Zitronensäure t H2 0, reinst, und 0,5 g Tylose unter scharfem Rühren
auf einmal hinzugegeben. Die so erhaltene Kolloidsuspension ist äußerst fein und
stabil und kommt für Verwendungen
wie im Beispiel g und IO in Frage,
infolge der höheren Viskosität aber besonders für die Bronchographie und Salpingographie.
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Beispiel 12 57 g feingepulvertes Adipinsäure-di- (3-carboxy-2, 4,
6-trijodanilid) werden mit 50 ccm destilliertem Wasser in einer Schwingmühle 8 Stunden
vermahlen, mit 50 ccm wäßriger zweifach normaler Piperazinlösung versetzt und weitere
8 Stunden vermahlen.
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Die erhaltene. Suspension wird im Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxyd
zur Trockne gebracht und der Rückstand im Vakuum über Phosphorpentoxyd bei 60° getrocknet.
Es werden so 6I g Piperaziniumsalz des Adipinsäure-di-(3-carboxy-2, 4, 6-trijodanilids)
vom Zersetzungspunkt 28I bis 282° erhalten. Dieses Salz hat eine starke Neigung,
bereits beim Anschlämmen mit Wasser reversibel in stabile, kolloidale Suspensionen
überzugehen.