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gewählt ist, worin M und das Hydronaphthycengerüst die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und 4. w-Aminoalkansäuren und os, w-Diaminoalkansäuren mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und ihren pharmazeutisch verwendbaren Salzen, deren Kation M, wie es oben definiert ist, ist, wobei jede dieser Alkylgruppen maximal 5 Kohlenstoffatome aufweist, bedeutet.
Beispiele für sekundäre gesättigte heterocyclische Amine mit einem Stickstoffatom sind Piperidin, Pyrrolidin und Morpholin.
Wenn der Aminteil derjenige einer w-Aminoalkansäure oder einer oc, w-Diaminoalkansäure ist, so kann dieser ersichtlicherweise ebenfalls in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes hievon vorliegen. Das Kation dieses Säureteils ist M, wie es oben definiert ist.
Beispiele für durch M dargestellte pharmazeutisch verwendbare Kationen sind die kationischen Formen von Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Aluminium, Ammonium und substituiertem Ammo-
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Erfindungsgemäss werden die Derivate der obigen allgemeinen Formel I hergestellt, indem das Te- tracyclin, das Amin und Glyoxylsäure in praktisch stöchiometrischen Mengen in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt werden und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in das gewünschte pharmazeu- tisch verwendbare Salz, dessen Kation M, wie es oben definiert wurde, ist, übergeführt wird.
Ist die Aminreaktionskomponente ein Diamin mit zwei primären und/oder sekundären Aminfunk- tionen, so können offensichtlich beide Aminfunktionen mit einem Glyoxylsäure- und einem Tetra- cyclinmolekül gemäss ihrer jeweiligen Reaktivität reagieren. So erhält man bei Verwendung von Piperazin das entsprechende Dicarboxymethyltetracyclinderivat, während bei Verwendung einer ci, w- - Diaminoalkansäure (beispielsweise Lysin) das Monocarboxymethyltetracyclin durch die w-Aminofunktion erhalten wird.
Funktionelle Äquivalente der obigen Reaktionskomponenten können ersichtlicherweise für das erfindungsgemässe Verfahren verwendet werden, So sind beispielsweise funktionelle Äquivalente der Glyoxylsäure (Säureform) die Metallsalze oder Salze mit einem tertiären Amin und die mit niedrigen Alkanolen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen gebildeten Hemiacetale, und funktionelle Äquivalente von Tetracyclin und dem Amin sind beispielsweise deren Säureadditionssalze.
Die Reaktionskomponenten können in wasserfreier oder hydratisierter Form verwendet werden, da ein wenig Wasser für die Reaktion nicht nachteilig zu sein scheint.
Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, d. h. einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen nicht in unerwünschter Weise mit den Ausgangsmaterialien reagiert, durchgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel sind diejenigen, in denen die Endprodukte ziemlich unlöslich sind, wie beispielsweise Ketone, z. B. Aceton oder Methyläthylketon, doch sind andere mögliche inerte Lösungsmittel beispielsweise Alkanole, z. B. Methanol, Äther, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, u. a.
Um jedoch das Auftreten unerwünschter Nebenreaktionen zu vermeiden, wenn Lösungsmittel wie Ketone und Äther verwendet werden, werden die Reaktionskomponenten dann in der Folge Tetracyclin, Amin und Glyoxylsäure eingeführt. In ähnlicher Weise wird vorzugsweise ein lösliches alkalischmachendes Mittel, wie beispielsweise ein Alkaliderivat oder ein tertiäres Amin, z. B. Triäthylamin, zu dem Medium in einer Menge von etwa zumindest 1/2 Äquivalent zugegeben. Diese Zugabe kann entweder zu Beginn oder im Verlaufe oder selbst am Ende der Reaktionszeit vorgenommen werden, vorzugsweise
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von etwa 50C bevorzugt.
Wird die Reaktion in einem Lösungsmittel vorgenommen, in welchem das Endprodukt praktisch unlöslich ist, beispielsweise in Aceton, so wird das Reaktionsprodukt entweder durch Filtrieren oder Zentrifugieren oder jede beliebige andere vergleichbare Arbeitsweise gewonnen.
Wird die Reaktion in einem Lösungsmittel vorgenommen, in welchem das Endprodukt ziemlich löslich ist, so kann das Reaktionsprodukt durch Zugabe eines zweiten mischbaren Lösungsmittels, im allgemeinen eines weniger polaren oder unpolaren mischbaren Lösungsmittels, in dem das Produkt merklich weniger löslich ist, ausgefällt werden. So ist beispielsweise Äthyläther ein Fällungsmittel, wenn
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Methanol als Reaktionslösungsmittel verwendet wird. Wird ein Lösungsmittel wie Dioxan verwendet, so ist die Gefriertrocknung eine andere mögliche Arbeitsweise zur Isolierung des Produktes. Andere mögliche Lösungsmittel/Fällungssysteme sind für einen Fachmann leicht ermittelbar.
Die Tetracyclinantibiotica-Ausgangsmaterialien bilden bekanntlich Komplexe mit Metallkationen, wie beispielsweise den kationischen Formen von Calcium, Magnesium u. dgl. Die gleichen Eigenschaften treffen für die oben genannten neuen Verbindungen zu, und die Herstellung der entsprechenden Komplexe gehört zum Bereich der Erfindung.
Die oben genannten verschiedenen Derivate, d. h. die Salze und Komplexe, werden vorzugsweise aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien nach an sich bekannten Arbeitsweisen hergestellt. Es ist daher ersichtlich, dass die Bildung des Komplexes derjenigen des Salzes des gleichen Kations vorausgeht.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen sind antibiotische Verbindungen, die verbesserte therapeutische Eigenschaften im Vergleich zu den Stammantibiotica und bekannten Derivaten dieser Stammantibiotica aufweisen, jedoch das gleiche antibiotische Spektrum wie die Stammverbindungen haben. Insbesondere zeichnen sich die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, für welche M ein Wasserstoffatom oder ein nichttoxisches Kation aus der Klasse der kationischen Form von
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eine Lösung von 3,14 g (36 mMol) Morpholin in 14 ml Methanol wird tropfenweise unter Rühren zugegeben.
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tur 1 h nach beendeter Zugabe der Tetracyclinreaktionskomponente unter Rühren gehalten.
Nach dieser Reaktionszeit wird die Ausfällung des Reaktionsproduktes durch Eingiessen der Lösung in 2 l Äther/Hexan (9/1) bewirkt. Der gelbliche Niederschlag wird abfiltriert und 48 h unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur getrocknet. Man erhält so Morpholino-carboxymethyl-tetracyclin (Morpholinsalz).
Der pH-Wert einer wässerigen 2% eigen Lösung dieses Produktes beträgt 7, 15. Bei Prüfung der antibiotischen Wirksamkeit gegen Bacillus cereus var. mycoides ATCC 9634 zeigt sich, dass das Produkt eine antibiotische Wirksamkeit aufweist, die 93, 5% des darin vorhandenen Tetracyclins äquivalent ist.
Nach 48stündigem Trocknen bei 250C unter vermindertem Druck wird das Produkt analysiert, wobei folgende Ergebnisse erhalten werden :
Analyse : C H42N4O (2, 32 HO)
Ber. : C = 53, 60%, H=6,56%, N=7,83%, O=32,01%;
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:Beispiel 3 : 390 mg (4,1mMol) Glyoxylsäure-monohydrat werden in 40 ml Methanol gelöst, und eine Lösung von 365 mg (4,1 mMol) Morpholin in 10 ml Methanol wird tropfenweise unter Rühren zugegeben.
Das Medium wird auf 50C abgekühlt und 15 min unter Rühren gehalten, bevor 1, 780 g (4 mMol) wasserfreie Tetracyclinbase zugegeben werden. Das Reaktionsmedium wird dann unter Rühren 5 h lang bei 50C gehalten.
Nach dieser Reaktionszeit wird die Ausfällung des Reaktionsproduktes durch Eingiessen der Lösung in 200 ml Äthyläther vorgenommen. Die gelbliche Ausfällung wird abfiltriert und 48 h unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur getrocknet. Man erhält so Morpholino-carboxymethyl-tetracyclin.
Der pH-Wert einer wässerigen 2%igen Lösung dieses Produktes beträgt 5, 9. Bei Prüfung der antibiotischen Wirksamkeit gegen Bacillus cereus var. mycoides ATCC 9634 (Diffusionsmethode) zeigt sich, dass das Produkt eine antibiotische Wirksamkeit aufweist, die 93, 5% des darin vorhandenen Tetracyclins äquivalent ist.
Nach 24stündigem Trocknen bei 550C unter vermindertem Druck wird das Produkt analysiert, wobei folgende Ergebnisse erhalten werden :
Analyse : C28H33N3O11(0,8 H2O)
Ber. : C=55,87%, H=5,79%, N=6,98%, O=31,36%;
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(36 mMol) wasserfreier Tetracyclinbase in 360 ml Butanol zugegeben wird. Das Reaktionsmedium wird unter Rühren 6 h nach beendeter Zugabe der Tetracyclinreaktionskomponente bei 50C gehalten.
Nach dieser Reaktionszeit wird die Ausfällung des Reaktionsproduktes durch Eingiessen der Suspension in 4 1 Äther/Hexan (9/1) vorgenommen. Die gelbliche Ausfällung wird abfiltriert und 48 h unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur getrocknet. Man erhält so Piperazino-di- (carboxymethyl- - tetracyclin). Der pH-Wert einer wässerigen 2% eigen Lösung dieses Produktes beträgt 4,9. Bei Prüfung der antibiotischen Wirksamkeit gegen Bacillus cereus var. mycoides ATCC 9634 (Diffusionsmethode) zeigt sich, dass das Produkt eine antibiotische Wirksamkeit aufweist, die 880/0 der darin vorhandenen Tetracyclinbase äquivalent ist.
Nach 48stündigem Trocknen bei 650C unter vermindertem Druck wird das Produkt analysiert, wobei folgende Ergebnisse erhalten werden :
Analyse : C52H58N6O29 (0,03 H2O)
Ber. : C=57,43%, H=5,38%, N=7,73%, O=29,46%; gef.:C=57,91%,H=5,04%,N=7,98%,O=29,07%(Differenzermittiung).
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Beispiel 5 : 4,88 g (51 mMol) Glyoxylsäure-monohydrat werden in 500 ml Methanol gelöst.
6, 78 g (52 mMol) Piperidin-4-carbonsäure werden zugegeben und das Gemisch wird 15 min gerührt.
Dann werden unter Rühren 22,9 g (51 mMol) wasserfreie Tetracyclinbase zugegeben und das Medium wird 6 h bei 0 C unter Rühren gehalten. Durch Zugabe von 1,5 l Äther erhält man eine gelbliche Ausi fällung, die abfiltriert und getrocknet wird. Man erhält so 4-Carboxy-piperidino-carboxymethyl-tetra- cyclin. Der PH-Wert einer wässerigen 2% gen Lösung dieses Produktes beträgt 3. Bei Prüfung der anti- biotischen Wirksamkeit gegen Bacillus cereus var. mycoides ATCC 9634 (Diffusionsmethode) zeigt sich, dass das Produkt eine antibiotische Wirksamkeit aufweist, die 92, 50/0 des darin enthaltenen Tetracyclins äquivalent ist.
Nach 24stündigem Trocknen bei 25 C unter vermindertem Druck wird das Produkt analysiert, wo- bei folgende Ergebnisse erhalten werden :
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C,gef.: C=54,65%, H=5,87%, N = 6, 62%, 0 = 32, 86% (Differenzermittlung).
Beispiel 6 : 1, 422 g (20 mMol) Pyrrolidin werden in 250 ml Methanol gelöst, und die Lösung wird auf 0 C abgekühlt. Dann wird unter Rühren eine Lösung von 1, 9 g (20 mMol) Glyoxylsäure-monohydrat in 50 ml Methanol bei der gleichen Temperatur zugegeben ; das Gemisch wird 30 min bei 00e unter Rühren gehalten,
9,05 g (20 mMol) wasserfreie Tetracyclinbase werden langsam unter Rühren zugegeben, und das Gemisch wird 24 h bei 0 C unter ständigem Rühren reagieren gelassen. Durch Zugabe von 1, 5 l wasserfreiem Äther erhält man eine gelbliche Ausfällung, die abfiltriert und 48 h unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur getrocknet wird. Man erhält so Pyrrolidino-carboxymethyl-tetracyclin,
Der pH-Wert einer wässerigen 2% eigen Lösung dieses Produktes beträgt 6, 36.
Bei Prüfung der antibiotischen Wirksamkeit gegen Bacillus cereus var. mycoides ATCC 9634 (Diffusionsmethode) zeigt sich, dass das Produkt eine antibiotische Wirksamkeit aufweist, die 74, 6% des darin vorhandenen Tetracyclins äquivalent ist.
Nach 48stündigem Trocknen bei 250C unter vermindertem Druck wird das Produkt analysiert, wobei folgende Ergebnisse erhalten werden :
Analyse : C22H33N3O10 (2, 87 HZO)
Ber. : C = 53, 96%, H = 6, 27%, N = H, 74%, 0 = 33, 03% ; gef. : C = 53, 54%, H = 6, 32%, N = 6, 991o, 0 = 33, 150/0 (Differenzermittlung)
Beispiel 7 : 9, 05 g (20 mMol) wasserfreie Tetracyclinbase werden in 100 ml Aceton gelöst.
Dann wird unter Rühren eine Lösung von 2,6 g (20 mMol) N-(2-Hydroxyäthyl)piperazin in 20 ml Aceton zugegeben. Zu der Suspension setzt man dann eine Lösung von 1, 9 g (20 mMol) Glyoxylsäure-monohydrat in 20 ml Aceton und eine Losung von 3, 03 g (30 mMol) Triäthylamin in 10 ml Aceton zu.
Das Reaktionsmedium wird vor Licht geschützt und unter Rühren bei Zimmertemperatur 20 h gehalten. Nach dieser Reaktionszeit wird der gelbliche Niederschlag abfiltriert und 48 h bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält so N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino-carboxymethyl-tetracyclin (Triäthylaminsalz).
Der pH-Wert einer wässerigen 2% eigen Losung dieses Produktes beträgt 7, 3, Bei Prüfung der antibiotischen Wirksamkeit gegen Bacillus cereus var. mycoides ATCC 9634 (Diffusionsmethode) zeigt sich, dass das Produkt eine antibiotische Wirksamkeit aufweist, die 96, 5% des darin vorhandenen Tetracyclins äquivalent ist.
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Dieses Produkt ist gelblich gefärbt und der pH-Wert einer wässerigen 2% eigen Lösung beträgt 5,9.
Bei Prüfung der antibiotischen Wirksamkeit gegen Bacillus cereus var. mycoides ATCC 9634 (Diffusionsmethode) zeigt sich, dass das Produkt eine antibiotische Wirksamkeit aufweist, die 94% des darin
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CAnalyse : CsoHssNPll (0, 91 HP) Ber. : C=55,71%, H=7,20%, N=8,66%, O=29,43%;
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C=55, 57%, H=6, 48ulo, N=8, 521o, 0=29, 43% (Differenzermittlung)eine Lösung von 2, 60 g (20 mMol) N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin in 50 ml Methanol wird langsam un- ter Rühren zugegeben.
Das Rühren wird 15 min aufrechterhalten und das Medium auf 5 C abgekühlt. Dann werden 10,2 g (20 mMol) Tetracyclinbase-trihydrat zugesetzt, und das Reaktionsmedium wird 20 h bei 50C unter Rüh- ren gehalten,
Nach dieser Reaktionszeit wird die Lösung auf 50 ml eingeengt, und 0,25 l Aceton werden zur Aus- fällung eines gelblichen Produktes zugegeben, das abfiltriert und getrocknet wird. Man erhält so
N- (2-Hydroxyäthyl)-piperazino-carboxymethyl-tetracyclin.
Bei Prüfung der antibiotischen Wirksamkeit gegen Bacillus cereus var. mycoides ATCC 9634 (Diffu- sionsmethode) zeigt sich, dass das Produkt eine antibiotische Wirksamkeit aufweist, die 97% des darin vorhandenen Tetracyclins äquivalent ist.
Beispiel 10 : 0, 90 g (2 mMol) wasserfreie Tetracyclinbase werden in 30 ml n-Butanol bei etwa 400C gelöst.
Dann setzt man unter Rühren eine Lösung von 0,26 g (2 mMol) N- (2-Hydroxyäthyl)-piperazin in
10 ml Butanol und 0, 191 g (2 mMol) Glyoxylsäure-monohydrat zu.
Nach einigenMinuten tritt eine Ausfällung auf, und die Suspension wird 6 h unter Rühren bei Zim- mertemperatur gehalten.
Nach dieser Reaktionszeit wird die Ausfällung durch Zugabe von 120 ml Äther vervollständigt. Die gelbliche Ausfällung wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält so N- (2-Hydroxyäthyl)-piperazino- - carboxymethyl-tetracyclin.
Der pH-Wert einer wässerigen 2% gen Lösung dieses Produktes beträgt 6, 2. Bei Prüfung der antibio- tischen Wirksamkeit gegen Bacillus cereus var. mycoides ATCC 9634 (Diffusionsmethode) zeigt sich, dass das Produkt eine antibiotische Wirksamkeit aufweist, die 95% des darin vorhandenen Tetracyclins äquivalent ist.
Beispiel 11 : 2, 238 g (5 mMol) getrocknetes neutrales Tetracyclin werden in 25 ml Dioxan gelöst. Dann gibt man unter Rühren 0,651 g (5 mMol) N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin, gelöst in 10 ml
Dioxan, 0,476 g (5 mMol) Glyoxylsäure-monohydrat, gelöst in 5 ml Dioxan, und 0,506 g (5 mMol) Triäthylamin zu.
Das Reaktionsmedium wird 10 h unter Rühren bei Zimmertemperatur gehalten, und die Suspension wird dann lyophilisiert. Man erhält so N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino-carboxymethyl-tetracyclin (Tri- äthylaminsalz) mit den gleichen Eigenschaften wie denjenigen des gemäss Beispiel 7 erhaltenen Produktes.
Beispiel 12 : 4,52 g (10 mMol) wasserfreie Tetracyclinbase werden in 100 ml Methanol gelöst.
Dann werden nacheinander und unter Rühren 1, 3 g (10 mMol) N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin, gelöst in 50 ml Methanol, und eine Suspension von 1, 06 g (10 mMol) Natriumglyoxylat in 50 ml Methanol zugegeben.
Das Reaktionsmedium wird 24 h unter Rühren bei Zimmertemperatur gehalten. Nach dieser Reaktionszeit wird das Medium unter vermindertem Druck auf 1/3 seines Anfangsvolumens eingeengt. Die erhaltene Suspension wird in 400 ml Aceton zur Erzielung der Ausfällung von N-(2-Hydroxyäthyl)-pi- perazino-carboxymethyl-tetracyclin (Natriumsalz) gegossen.
Der pH-Wert einer wässerigen 2% eigen Lösung dieses Produktes beträgt 8, 2. Bei Prüfung der antibiotischen Wirksamkeit gegen Bacillus cereus var. mycoides ATCC 9634 (Diffusionsmethode) zeigt sich, dass das Produkt eine antibiotische Wirksamkeit aufweist, die 93% des darin vorhandenen Tetracyclins entspricht.
Nach 48stündigem Trocknen bei 650C unter vermindertem Druck wird das Produkt analysiert, wobei folgende Ergebnisse erhalten werden :
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CBeispiel 13 : Nach der im Beispiel 7 angegebenen Verfahrensweise erhält man durch Ersatz der wasserfreien Tetracyclinbase (9,05 g ; 20 mMol) durch die äquivalente Menge der in Tabelle 1 angege-
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benen Tetracyclinantibiotika die entsprechenden N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino-carboxymethyl-deri- vate (bzw. deren Triäthylaminsalze).
In der Tabelle 1 ist in Spalte 2 der pli-Wert einer Zeigen wässerigen Lösung des entsprechenden Derivats angegeben, während in Spalte 3 die antibiotische Wirksamkeit des Derivats, ausgedrückt in 0/0 jener des eingesetzten Ausgangstetracyclins, angeführt ist, wobei die Prüfung der antibiotischen Wirksamkeit gegen Bacillus cereus var. mycoides ATCC 9634 nach der Diffusionsmethode erfolgte. In der Tabelle 1 sind ferner die Ergebnisse der Elementaranalyse angegeben, die mit einem 24 h bei 550C unter vermindertem Druck getrockneten Produkt ausgeführt worden sind.
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Tabelle 1
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<tb>
<tb> Tetra- <SEP> pH-Wert <SEP> Aktivität <SEP> Analyse:
<tb> cyclin- <SEP> %
<tb> typ <SEP> Formel <SEP> (H2O) <SEP> (Tri- <SEP> Berechnet: <SEP> (%) <SEP> Gefunden:(%)
<tb> äthyl- <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> O <SEP> Cl <SEP> Br <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> O <SEP> (x) <SEP> Cl <SEP> Br
<tb> amin)
<tb> 1 <SEP> 7.
<SEP> 3 <SEP> 87 <SEP> C30H37N4O11Cl1 <SEP> 0,49 <SEP> 0,51 <SEP> 54,72 <SEP> 5,34 <SEP> 8,71 <SEP> 25,34 <SEP> 4,89 <SEP> - <SEP> 54,61 <SEP> 6,42 <SEP> 8,85 <SEP> 25,65 <SEP> 4,67 <SEP> -
<tb> 2 <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 80 <SEP> C30H37N4O11Br1 <SEP> 0,32 <SEP> 0,56 <SEP> 51,90 <SEP> 6,01 <SEP> 8,27 <SEP> 23,47 <SEP> - <SEP> 10, <SEP> 35 <SEP> 52, <SEP> 27 <SEP> 6,21 <SEP> 8,12 <SEP> 23, <SEP> 66-9, <SEP> 74 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 7, <SEP> 6 <SEP> 72 <SEP> C30H38N4O12 <SEP> 0,62 <SEP> 0,58 <SEP> 56,12 <SEP> 8,95 <SEP> 6,74 <SEP> 28,19 <SEP> - <SEP> - <SEP> 56,39 <SEP> 8,79 <SEP> 6,58 <SEP> 28,24 <SEP> -
<tb> 4 <SEP> 7, <SEP> 3 <SEP> 68 <SEP> C28H33N3O11 <SEP> 0,32 <SEP> 0,60 <SEP> 57,98 <SEP> 6,57 <SEP> 7,72 <SEP> 27,73 <SEP> - <SEP> - <SEP> 58,26 <SEP> 6,74 <SEP> 7,56 <SEP> 27,44 <SEP> -
<tb> 5 <SEP> 6, <SEP> 9 <SEP> 57 <SEP> c <SEP> 28 <SEP> H3zN3011C1, <SEP> 0,24 <SEP> 0,
54 <SEP> 55,10 <SEP> 6,01 <SEP> 7,28 <SEP> 26,41 <SEP> 5,20 <SEP> - <SEP> 54,89 <SEP> 6,18 <SEP> 7, <SEP> 37 <SEP> 26,15 <SEP> 5, <SEP> 41 <SEP> -
<tb> 6 <SEP> 7, <SEP> 2 <SEP> 60 <SEP> C28H33N3O12 <SEP> 0, <SEP> 27 <SEP> 0, <SEP> 58 <SEP> 56, <SEP> 67 <SEP> 6, <SEP> 38 <SEP> 7, <SEP> 52 <SEP> 29, <SEP> 43--56, <SEP> 43 <SEP> 6,27 <SEP> 7, <SEP> 63 <SEP> 29, <SEP> 67- <SEP>
<tb> 7 <SEP> 7, <SEP> 9 <SEP> 45 <SEP> C29H36N4O11 <SEP> 0,41 <SEP> 0,65 <SEP> 57,29 <SEP> 6,80 <SEP> 9,44 <SEP> 26,47 <SEP> - <SEP> - <SEP> 57,35 <SEP> 6,87 <SEP> 9,40 <SEP> 26,38 <SEP> -
<tb> 8 <SEP> 7, <SEP> 15 <SEP> 65 <SEP> C29H35N4O11Cl1 <SEP> 0, <SEP> 28 <SEP> 0,47 <SEP> 54,31 <SEP> 6,10 <SEP> 8,90 <SEP> 25,65 <SEP> 5,04 <SEP> - <SEP> 54,68 <SEP> 6,22 <SEP> 9,03 <SEP> 25, <SEP> 31 <SEP> 4, <SEP> 76 <SEP> -
<tb>
(A) = Differenzermittlung (1)7-Chlortetracyclin, (2) 7-Bromtetracyclin, (3) 5-Oxytetracylcin,
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4-Desdimethylamino-7-chlortetracyclin,(6) 4-Desdimethylamino-5-oxytetracyclin, (7) 6-Demethyltetracyclin, (8) 6-Demethyl-7-chlortetracyclin.
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Beispiel 14 : 4, 52 g (10 mMol) wasserfreie Tetracyclinbase werden in 160 ml Methanol gelöst, und die Lösung wird auf 00C abgekühlt. Dann gibt man eine Lösung von 1, 827 g (10 mMol) 1-Lysin- - monohydrochlorid und 0,952 g (10 mMol) Glyoxylsäuremonohydrat in 5 ml Wasser zu.
Das Reaktionsmedium wird 6 h unter Rühren bei 00C gehalten. Nach dieser Reaktionszeit wird die Lösung auf 80 ml unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Zugabe von 300 ml Äther erhält man eine gelbliche Ausfällung, die abfiltriert und bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck getrocknet wird. Man erhält so N-Lysino-carboxymethyl-tetracyclin-monohydrochlorid, Bei Prüfung der antibiotischen Wirksamkeit gegen Bacillus cereus var. mycoides ATCC 9634 (Diffusionsmethode) zeigt sich, dass das Produkt eine antibiotische Wirksamkeit aufweist, die 911o des darin vorhandenen Tetracyclins äquivalent ist.
Nach 48stündigem Trocknen bei 750C unter vermindertem Druck wird das Produkt analysiert, wobei folgende Ergebnisse erhalten werden :
Analyse : C30H39N4O12Cl
Ber. : C = 52, 75%, H = 5,75%, N = 8,20%, O = 28,11%, Cl = 5,19%;
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52, 69%,Cl = 4, 97%.
Beispiel 15 : Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 14, ersetzt aber das 1-Lysin- -monohydrochlorid (1, 827 g ; 10 mmol) durch eine äquivalente Menge der in Tabelle 2 angegebenen Aminosäuren. Dabei erhält man die entsprechenden Tetracyclinderivate.
In Tabelle 2 ist in Spalte 2 der pH-Wert einer 2% igen wässerigen Lösung des erhaltenen Derivats und in Spalte 3 dessen antibiotische Aktivität, ausgedrückt in % jener des darin enthaltenen Tetracyclins, geprüft gegen Bacillus cereus var. mycoides ATCC 9634 nach der Diffusionsmethode, angegeben. Ferner finden sich in Tabelle 2 die Werte der Elementaranalyse, die mit einem 48 h bei 750C unter vermindertem Druck getrockneten Produkt erhalten worden sind.
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Tabelle 2
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<tb>
<tb> Aminosäure <SEP> PH-Wert <SEP> Aktivität <SEP> Analyse
<tb> -- <SEP> % <SEP> Formel <SEP> Berechnet <SEP> : <SEP> (%) <SEP> Gefundent <SEP> (%)
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> O <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> O <SEP> (x)
<tb> Glycin <SEP> 4,5 <SEP> 73 <SEP> C25H23N3O12 <SEP> 54,26 <SEP> 5,08 <SEP> 7,30 <SEP> 33,36 <SEP> 54,33 <SEP> 5,15 <SEP> 7,28 <SEP> 33,24
<tb> y-Amino <SEP> butter- <SEP>
<tb> säure <SEP> 4, <SEP> 1 <SEP> 59 <SEP> C23H33N3O12 <SEP> 55,72 <SEP> 5,51 <SEP> 6,96 <SEP> 31,81 <SEP> 56,01 <SEP> 5,72 <SEP> 7,08 <SEP> 31,19
<tb>
(x) = Differenzermittlung
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Be is p iel 16 : 36, 7 g N- (2-Hydroxyäthyl) -piperazino-carboxymethyl-tetracyclin (Triäthylamin- salz) und 10 g Magnesiumgluconat werden in 250 ml Wasser gelöst.
Der pH-Wert wird mit n-Natrium- hydroxyd auf 7,4 eingestellt und der erhaltene Komplex wird durch Gefriertrocknen der Lösung isoliert.
Beispiel 17 : 110 g wie in Beispiel 7 beschrieben hergestellten N - (2-Hydroxyäthyl) -piperazino- )-carboxymethyl-tetracyclin (Triäfhylaminsalz) und 60 g steriles Magnesiumgluconat werden in 1,5 l
Wasser gelöst und der erhaltene Komplex wird durch Gefriertrocknen der Lösung isoliert.
Beispiel 18 : 156g N (2-Hydroxäthyl)-piperazino-carboxymethyl-tetracyclin(Triäthylamin- salz), hergestellt wie in Beispiel 7 beschrieben, werden in 600 ml Wasser gelöst. 80 g Magnesiumgluco- nat werden zugegeben und der PH-Wert des Mediums wird während der Auflösung dieses Produktes mit ) n-Natriumhydroxyd auf 6,2 eingestellt und bei diesem Wert gehalten.
Die erhaltene Lösung wird filtriert und das Filtrat wird unter kräftigem Rühren in 6 I Aceton gegos-
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