DE857502C

DE857502C - Verfahren zur Herstellung von Dialkylaminoalkylaethern

Info

Publication number: DE857502C
Application number: DES19809A
Authority: DE
Inventors: John W Cusic
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1943-10-07
Filing date: 1950-09-29
Publication date: 1952-12-01
Also published as: GB646048A

Description

Erteilt auf Grund des Ersten Überleitungsgesetzes vom S.Juli 1940

(WiGBl. S. 175)

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 1. DEZEMBER 1952

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

Jfe 857 502
KLASSE 12 q GRUPPE 32oi

S 19809 IV c 112 q

John W. Cusic, Skokie, 111. (V. St. A.)

ist als Erfinder genannt worden

G. D. Searle & Co., Skokie, 111. (V. St. A.)

Verfahren zur Herstellung von Dialkylaminoalkyläthern

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 29. September 1950 an

Patentanmeldung bekanntgemacht am 3. April 1952

Patenterteilung bekanntgemacht am 2. Oktober 1952

Die Priorität der Anmeldung in den V. St. v. Amerika vom 7. Okiober 1943 ist in Anspruch genommen

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein j In dieser stellt X 2 Wasserstoffatome dar, in Verfahren zur Herstellung tertiärer Aminoalkyl- welchem Fall das polycyclisdhe Radikal die Benzäther gewisser polycyclischer Verbindungen, bei hydrylgruppe selbst ist, oder X kann ι Sauerstoffdenen sich die Ätherbindung in dem polycyclischen i oder ι Schwefelatom oder eine Methylengruppe System an ι Kohlenstoffatom befindet, dessen Eigen- ! bedeuten, oder es kann auch keine Gruppe vorliegen, schäften aliphatischer Natur sind. Insbesondere I der das X entsprechen würde, in welchem Fall die

bezieht sie sich auf Dialkylaminoalkyläther des Benzhydrols und gewisse polycyclisch^, dem Benz-

Bindtog zwei Ringe unmittelbar verbindet und die obige Formel die der Fluorenylgruppe wird*. Die 25

hydrol nahestehende Ringsysteme, die durch die ! Aminoäther, die sich von diesen Ringsystemen abfolgende Formel wiedergegeben werden: ^: leiten, können durch folgende Formel dargestellt

! werden:

/ \/^X\,^/x : A-O-C_nH_2nNRRi,

in denen A eine der folgenden Gruppen bedeutet, die durch die obige Formel definiert sind: Benzhydryl, 9-Xantihyl, 9-Thioxantihyl, 9, io-Diihydro-9-anthryl CH— I und 9-Fluorenyl, in welcher η eine ganze Zahl, und

zwar entweder 2 oder 3 bedeutet und in welcher R und R¹ jeweils eine nicht substituierte Al'kylgruppe bedeuten, die nidht mehr als 4 Kohlenstoffatome enthalten. Diese Radikale haben alle eine gemeinsame Struktur insofern, als sie eine aliphatische C H-Gnippe zwischen zwei aromatischen Ringen aufweisen, wobei die Gruppe die basische Äthergruppe trägt. Es wurde gefunden, daß die so formulierten Verbindungen sehr kräftige antispasmische Eigenschaften haben, die Spasmen sowohl muskulären als auch nervösen Ursprungs zu lösen imstande sind.

Gemäß vorliegender Erfindung werden die genannten Aminoätlher in der Weise hergestellt, daß man in Gegenwart von Natriumhydroxyd einen polycyclischen Alkohol mit einer geeigneten Halogenverbinidung· eines tertiären Alkylaminoalkyls reagieren läßt.

Es sind bereits mehrere Alkylaminoalkyläther aromatischer Verbindungen bekannt, in denen sich die Äthergruppe unmittelbar an einem ein- oder mehrwertigen cyclischen Radikal befindet, das entweder nicht substituiert ist oder auch weitere Substituenten haben kann, und von denen bekannt ist, daß sie als antiseptische Mittel bei Herzanfällen u. digl. verwendbar sind. Es sind auch bereits Aminoalkoholester von Carbonsäuren bekannt, die sich von den obengenannten Ringsystemen dadurch ableiten, daß sie eine CO₂H-Gruppe an demjenigen C-Atom tragen, an dem bei den obengenannten Ringsystemen die Äthergruppe eingeführt wurde.

Es ist jedoch, soweit es beurteilt werden kann, vorher nicht bekannt gewesen, daß Äther, insl >esondere araliphatisch« Äther, wie sie hier l>eschrieben sind, eine ausreichende antispasmische Wirksamkeit aufweisen, um sie in der medizinischen Praxis mit Erfolg anzuwenden.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können durch Umsetzung des Natriumsalzes des entsprechenden polycyclisoben Alkohols mit einem geeigneten tertiären Alkylaminoalkylhalogenid hergestellt werden. Bei der praktischen Ausführung wurde gefunden, daß es zweckmäßig ist, diese Reaktion in der Weise auszuführen, daß man den Alkohol, ein Salz des Alkylaminoalkylhalogenids und trockenes, gepulvertes Xatriumhydroxyd miteinander erhitzt. Im folgenden wird ein Beispiel angeführt, wie diese Darstellungsmethode ausgeführt worden ist.

B c i s ρ i c

. Es wurden 36,8 g Benzhydrol, 34,6 g ß-Diäthylaminoäthylchloridhydrochlorid und 32 ggepulvertes Natriumhydroxyd gut miteinander gemischt und auf einem Dampfbad 8 oder 10 Stunden lang erhitzt. Das geschmolzene Produkt wurde dann in Wasser gegossen, angesäuert und mit Äther extrahiert. Die wäßrige Säurelösung wurde dann mit Natriumhydroxyd' stark alkalisch gemacht und der gewünschte Aminoalkyläther mit Äther extrahiert und getrocknet. Der so erhaltene Aminoether stellt ein öl dar, das bei 7 mm Druck bei 174 bis 176⁰ siedet.

Wenn man andere Aminoalkylhalogeiiide, z. B. Dimethylamino- oder Dibutylaminoäthyl- oder -propylchloride, an Stelle des oben angeführten verwendet, kann man entsprechende andere AminoäiJherderivate des gleichen polycyclischen Systems erhalten. In entsprechender Weise können die 9-Oxyderivate der anderen polycyclischen Verbindungen, die in dieser Erfindung in Erwägung gezogen werden, an Stelle des Benzhydrols des obigen Beispiels treten, wobei die entsprechenden Aminoalkyläther erhalten werden. Diese Äther sind wasserunlösliche öle, die bei vermindertem Druck destilliert werden können. Sie bilden mit Säuren Salze, von denen die meisten in Wasser ausreichend löslich sind. Viele dieser Salze sind gut definierte kristallinische Feststoffe, doch werden häufig auch nicht kristallisierbare Öle erhalten. Mit Rücksicht auf ihre Wasserlöslichkeit benutzt man üblicherweise die Salze der Äther. Die Ansprüche sind so zu verstehen, daß die Äther sowohl in Form der freien Base als auch als Salze einer nicht toxischen Säure vorliegen können.

Im folgenden werden Beispiele einiger Verbindüngen dieser Serie, die hergestellt wurden, angeführt. Ihre Konstitution ist durch Elementaranalysen bestätigt worden.

Äther

Siedepunkt	Druck	Schmelzpunkt
der freien	in mm	des Chlorwasser
Base		stoffsalzes
174-176°	7	141 bis 143°
ι80-ι90°	8	Öl
202-204°	6	öl
I72-I74⁰	6	öl
204-206°	6	öl
188-190°	2	öl
165-167°	7	167-168°
184-186°	6	176-178°
194-200°	6	I72-I74⁰

Benzhydryldiäthylaminoäthylather

9-Fluorenyldiäthylaminoäthyläther

9-Fluorenyldiäthylaminopropyläther

Benzhydryldiäthylaminopropyläther

9-Fluorenyldibutylaminoäthyläther

Benzhydryldibutylaminoäthyläther

Benzhydryldimethylaminoäthyläther

9-Xanthyldiäthylaminoäthyläther

9, io-Dihydro-9-anthryldiäthylaminoäthyläther

Diese Verbindungen sind als therapeutische Mittel verwendbar, insbesondere als antispasmische Mittel. Ihre Wirsamkeit wurde bei induzierten Spasmen am Darm und Uterus von Kaninchen erprobt. Typische Spasmen wurden hierbei experimentell durch Histamin und durch Acetylcholin hervorgerufen, und man fand, daß die Verbindungen vorliegender Erfindung als Gegenmittel für jede dieser

Arten überaus wirksam waren. Da Histamin dafür bekannt ist, daß es Muskelspasmen hervorruft, und Acetyldholin dafür bekannt ist, daß es Nervenspasmen hervorruft, so sieht man, daß diese Verbindiungen bei beiden Arten, die man üblicherweise antrifft, wirksam sind.

Ein besonderes Beispiel der spezifischen Wirksamkeit dieser Verbindungen als antispasmische Mittel stellt der Benz'hydryldiäthylaminoäthyläther

ίο dar, der die l>evorzugte AusfüJirurngsform der Erfindung ist, der mindestens so wirksam ist wie der Diäthylaminoäthylester der Fluoren-9-carbonsäure, der seinerseits vorteilhaft mit so gut bekannten und häufig gebrauchten Mitteln wie Pavaverin und Atropin in Vergleich treten kann. Dieser Äther ist annähernd gleich wirksam gegen Muskelspasmen und gegen X'ervenspasmen und ist nahezu frei von dien unerwünschten Nebenerscheinungen, die sich l>ei Atropin zeigen. Die anderen Äther gemäß der Erfindung weichen untereinander, wie zu erwarten war, in bezug auf die Wirksamkeit gegenüber der jeweiligen Spasmenart ab und sind im allgemeinen nicht so wirksam wie die oben bevorzugte Verbindung, obgleich sie nichtsdestoweniger seüir wirksame Verbindungen sind, wenn man sie mit vielen der im Handel befindlichen synthetischen Präparate vergleicht, wie sie im Lande angeboten und verbraucht werden.

Die Verbindungen der Erfindung weichen bezüglicli ihrer toxischen Wirkung untereinander etwas ab, aber in jedem Fall beträgt die therapeutische Dosis nur einen kleinen Bruchteil der toxischen Dosis, so daß sie mit Sicherheit l>ei Menschen oder Tieren in wirksamen Dosen angewandt werden können, ohne daß unerwünschte Nebenerscheinungen eintreten.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Dialkylaminoalkyläthern der allgemeinen Formel

A-O-C_nH_2nNRRi,

in der A Benzhydryl, 9-Xanthyl, 9-Thioxanthyl, 9, io-Dihydro-9-anthryl oder 9-Fluorenyl, η die ganzen Zahlen 2 oder 3 und R und R¹ eine nicht substituierte Alkylgruppe, die nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome enthält, darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man einen polycyclischen Alkohol der allgemeinen Formel A—OH mit einem tertiären Alkylaminoalkylhalogenid der allgemeinen Formel

HIg · C_nH_2n · NRRi

in Gegenwart eines Hydroxyds eines Alkalimetalls umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den polycyclischen Alkohol und das tertiäre Alkylaminoalkylhalogenid in Gegenwart von getrocknetem, gepulvertem Natriumhydroxyd erhitzt.

3. Verfahren nach Ansprudh 1 und 2, dadurch gelkennzeichnet, daß man als tertiäres Alkylaminoalkylhalogenid Dimethylamino-, Diäthylamino- oder Dibutylaminoärhyl- oder -propylchlorid verwendet.

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