DE1645916C

DE1645916C - Pyridm 2,5 dicarbonsaure dl (beta pyndylcarbinolester)

Info

Publication number: DE1645916C
Authority: DE
Inventors: Bo Dr phil Molndal Claeson Karl Goran Göteborg Thuresson af Ekenstam, (Schweden)
Original assignee: Bofors AB
Current assignee: Saab Bofors AB
Publication date: 1971-12-16

Description

Die Erfindung betrifft den Pyridin-2,5-dicarbonsäure-di-(//-pyridylcarbinolester), der auf Grund seiner vasodilatatorischen Wirkung, verbunden mit einer guten Wasserlöslichkeit, von großer medizinischer Bedeutung ist.

Dieser Ester zeichnet sich durch seine Fähigkeit aus, bei der Hydrolyse /i-Pyridylcarbinol und Pyridin-2,5-dicarbonsäure zu bilden, die bei der Decarboxylierung der in 2-Stellung befindlichen Carboxylgruppe Nicotinsäure ergibt.

Der Ester zeichnet sich durch seinen milden, aber lang anhaltenden gefäßerweiternden Effekt aus, was besonders für diejenigen Patienten von Wert ist, bei denen starke Nebenwirkungen von anderen gefäßerweiternden Mitteln auftreten.

Der Ester wird nach an sich bekannten Verfahren hergestellt; am zweckmäßigsten jedoch durch Umsetzung von Isocinchomeronsäuredichlorid mit /f-Pyridylcarbinol.

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Beispiel

In einem 1000 ml fassenden Reaktionsgefäß werden unter Rühren 98 g /i-Pyridylcarbinol mit 86 g Triethylamin und 300 g Benzol gemischt, worauf 90 g in 100 g Benzol gelöstes Isocinchomeronsäuredichlorid unter Umrühren und Kühlen eingeträufelt werden.

Das Rühren wird weitere 24 Stunden bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Die hierbei sich bildende Fällung wird -zum Entfernen des Triäthylaminhydrochlorids abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die verbleibende Kristallmasse wird in 700 g kochendem Äthylalkohol gelöst, mit aktiver Kohle behandelt und filtriert. Bei langsamem Abkühlen kristallisieren 95 g (67%) Pyridin-2,5-di-carbonsäure-di-(/<-pyridylcarbinolester) aus. Der Schmelzpunkt liegt bei 142 bis 143'C.

Die Versuchsergebnisse
Tubelle zusammengefaßt:

sind in der folgenden

Untersuchte Suhs-.itn/

Versuch I
NA ....
A

Versuch II

NA

/i-Pyridylcarbinol
B ..«

Kontroll versuch...

Zahl der Tiere,

die eine
Erregbarkeilsreuktiun zeigen

12/12
9/12

8/10

10/10

8/10

0/10

Intensität der

Erregbarkeits-

reaktion'i

10,7
6,7

8,1
9,9
8,4

·) Die Intensität der Erregbarkeitsreakiion wird als dit Summe tier Intensität der Erregbarkeit für jedes einzelne Tier gemäß der obigen Skala ausgedruckt.

Bei einem Vergleich mit der Standardsubstanz NA zeigt die Substanz B die gleiche Erregbarkeitswirkung; die Substanz A ergibt dagegen eine niedrigere Erregbarkeitsfrequenz und Erregbarkeitsintensität. Es soll noch betont werden, daß vom klinischen Standpunkt aus Nicotinsäurederivate erwünscht sind, die weniger heftige akute Wirkungen, wie z. B. Erregbarkeitsreaktion, zeigen als Nicotinsäure selbst.

Akute Toxizität

Die Substanzen wurden in Form von Suspensionen angebundenen Mäusen verabreicht. Maximal wurde 1 ml verabreicht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:

Versuch^bericht

40

NA,

Tcslsubstan/

peroral (Maus)

7,5 g/kg
4,2 g/kg
8 gAg
3,5

Um den pharmazeutischen Fortschritt der erfin- 45 /'-Pyr'dyicarbinol

dungsgemäßen Verbindung (im folgenden als A be- Λ

zeichnet) zu zeigen, wurden die folgenden Vergleichs- ß

versuche durchgeführt.

Als Vergleichssubstanzen dienten Nicotinsäure (im Die Substanz B zeigt eine größere Toxizität als

folgenden als NA bezeichnet), //-Pyridylcarbinol und 50 Nicotinsäure, während die Substanz A viel weniger

Nicotinsäure-//-pico!ylester (im folgenden als B be- toxisch ist. Höhere !Dosierungen als 8 g/kg der Sub-

zeichnet). stanz wurden nicht untersucht.

L-rregbarkeitswirkung bei Meerschweinchen

Einfluß auf den freien Fettsäuregehalt im Plasma von angebundenen Ratten

Die Erregbarkeitswirkung ist ein MbD IUr die vaeodilaiatorische Wirkung einer Substanz, und die Erregbarkeit wird mindestens bei der HyperlipUmie *e al» Nebenwirkung angesehen. Die Erregbarkeil»* reaktionen wurden mich peroraler Verabreichung von 10 mg/kg der zu untenuchenden Substanzen an Meertcbweiaehen festgestellt. Die Intensität der Errcgbarkeluretklion wurde in eine Vier-Stufen· *5 Skala mil den Werten 0,¹At > und 2 eingezeichnet, /e hoher dft Z1I1I, on to großer lit die Intemittti der Die Testsubstanzen wurden peroral an angebundene Ratten verabreicht. Nach verschiedenen Zeiten wurden Plasmaproben gezogen und der freie Fett* Säuregehalt (FFA) durch Mikrotitration nach Dole bestimmt. Die Standardeubstanz zeigt sowohl im der Ratte ab auch bei der klinischen Erprobung am Menschen einen beträchtlichen, aber kurzen Abfall des freien FctisUuregehalies im Blutplasma; der Abfall wird Jedoch anschließend durch höhere Werte, dem sogenannten R Itokstoß, abgelöst. Ea ist erwünscht, dafl diese letztere Rückstoflphaee so klein wie mo>

i 645916

Hch gehalten wird. Mit der Posierung von 16 mg/kg wurden die in der folgenden Tabelle aufgerührten Werte erhalten. Hie Werte nach 30 Minuten stellen die Phase mit herabgesetztem freiem Fettsäuregehall dar, während die Werte nach 90 Minuten die Rückitoßphiise darstellen.

Tcsisuhsiunz

NA

/i-Pyridylcarbinol..

A

B

Pro/entuule Veränderung von FFA im Vergleich /um Kontrollversuch

mich .10 Minuten

-74

-89 -55 -68

mich W Minuten

+

+ + +

to [Die Substanz A zeigt eine kleinere Rtickstoßwirkung als die Substanz B₁ die Standardsubstanz NA und /(-Pyridylcarbinol.

Aus den obigen Versuchen wird deutlich, daß die Substanz A im Vergleich zu der Vergleichssubsianz B große Vorteile aufweist, und zwar eine geringere Erregbarkeit zeigt, viel weniger toxisch ist und einen viel größeren Einfluß auf den freien Fettsäuregehalt im Blutplasma hat.

Claims

Patentanspruch:

Pyridin - 2,5 - dicarbonsäure - di - (ß - pyridylcarbinolester) der Formel

15 [A-CH₂O-CO₁A