DE1645916B1

DE1645916B1 - Pyridin-2,5-dicarbonsaeure-di-(ss-pyridylcarbinolester)

Info

Publication number: DE1645916B1
Application number: DE19661645916
Authority: DE
Inventors: Bo Dr Phil Thuresson Ekenstam; Claeson Karl Goeran
Original assignee: Bofors AB
Current assignee: Saab Bofors AB
Priority date: 1965-06-28
Filing date: 1966-06-15
Publication date: 1971-05-19
Also published as: GB1077850A; NO116851B; CH470390A; BE683174A; FI46958B; NL6608903A; ES328896A1; IL25938A; AT260931B; FR5763M; FI46958C; US3403160A; SE336334B; BR6680618D0; DK116942B

Description

Die Erfindung betrifft den Pyridin-2,5-dicarbonsäure-di-(/i-pyridylcarbinolester), der auf Grund seiner vasodilatatorischen Wirkung, verbunden mit einer guten Wasserlöslichkeit, von großer medizinischer Bedeutung ist.

Dieser Ester zeichnet sich durch seine Fähigkeit aus, bei der Hydrolyse /3-Pyridylcarbinol und Pyridin-2,5-dicarbonsäure zu bilden, die bei der Decarboxylierung der in 2-Stellung befindlichen Carboxylgruppe Nicotinsäure ergibt.

Der Ester zeichnet sich durch seinen milden, aber lang anhaltenden gefäßerweiternden Effekt aus, was besonders für diejenigen Patienten von Wert ist, bei denen starke Nebenwirkungen von anderen gefäßerweiternden Mitteln auftreten.

Der Ester wird nach an sich bekannten Verfahren hergestellt; am zweckmäßigsten jedoch durch Umsetzung von Isocinchomeronsäuredichlorid mit /J-Pyridylcarbinol.

Beispiel

In einem 1000 ml fassenden Reaktionsgefäß werden unter Rühren 98 g /8-Pyridylcarbinol mit 86 g Triäthylamin und 300 g Benzol gemischt, worauf 90 g in 100 g Benzol gelöstes Isocinchomeronsäuredichlorid unter Umrühren und Kühlen eingeträufelt werden.

Das Rühren wird weitere 24 Stunden bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Die hierbei sich bildende Fällung wird zum Entfernen des Triäthylaminhydrochlorids abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die verbleibende Kristallmasse wird in 700 g kochendem Äthylalkohol gelöst, mit aktiver Kohle behandelt und filtriert. Bei langsamem Abkühlen kristallisieren 95 g (67%) Pyridin-2,5-di-carbonsäure-di-(|8-pyridylcarbinolester) aus. Der Schmelzpunkt liegt bei 142 bis 143° C.

Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:

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Versuchsbericht

5 Untersuchte Substanz	Zahl der Tiere, die eine Erregbarkeits reaktion zeigen	Intensität der Erregbarkeits reaktion*)
10 Versuch I NA A Versuch II 15 NA /i-Pyridylcarbinol . B Kontrollversuch... ■	12/12 9/12 8/10 10/10 8/10 0/10	10,7 6,7 8,1 9,9 8,4 0

*) Die Intensität der Erregbarkeitsreaktion wird als die Summe der Intensität der Erregbarkeit für jedes einzelne Tier gemäß der obigen Skala ausgedrückt.

Bei einem Vergleich mit der Standardsubstanz NA zeigt die Substanz B die gleiche Erregbarkeitswirkung; die Substanz A ergibt dagegen eine niedrigere Erregbarkeitsfrequenz und Erregbarkeitsintensität. Es soll noch betont werden, daß vom klinischen Standpunkt aus Nicotinsäurederivate erwünscht sind, die weniger heftige akute Wirkungen, wie z. B. Erregbarkeitsreaktion, zeigen als Nicotinsäure selbst.

Akute Toxizität

Die Substanzen wurden in Form von Suspensionen angebundenen Mäusen verabreicht. Maximal wurde 1 ml verabreicht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:

Testsubstanz	LD₅₀ peroral (Maus)
NA	7,5 g/kg 4,2 g/kg 8 g/kg 3,5 g/kg
/J-Pyridylcarbinol
B

Um den pharmazeutischen Fortschritt der erfindungsgemäßen Verbindung (im folgenden als A bezeichnet) zu zeigen, wurden die folgenden Vergleichsversuche durchgeführt.

Als Vergleichssubstanzen dienten Nicotinsäure (im Die Substanz B zeigt eine größere Toxizität als

folgenden als NA bezeichnet), ß-Pyridylcarbinol und 50 Nicotinsäure, während die Substanz A viel weniger Nicotinsäure-jS-picolylester (im folgenden als B be- toxisch ist. Höhere Dosierungen als 8 g/kg der Subzeichnet). stanz wurden nicht untersucht.

Erregbarkeitswirkung bei Meerschweinchen

Einfluß auf den freien Fettsäuregehalt im Plasma von angebundenen Ratten

Die Erregbarkeitswirkung ist ein Maß für die vasodilatatorische Wirkung einer Substanz, und die Erregbarkeit wird mindestens bei der Hyperlipämie als Nebenwirkung angesehen. Die Erregbarkeitsreaktionen wurden nach peroraler Verabreichung von 10 mg/kg der zu untersuchenden Substanzen an Meerschweinchen festgestellt. Die Intensität der Erregbarkeitsreaktion wurde in eine Vier-Stufen-Skala mit den Werten 0, ¹I₂, 1 und 2 eingezeichnet. Je höher die Zahl, um so größer ist die Intensität der Erregbarkeit.

Die Testsubstanzen wurden peroral an angebundene Ratten verabreicht. Nach verschiedenen Zeiten wurden Plasmaproben gezogen und der freie Fettsäuregehalt (FFA) durch Mikrotitration nach Dole bestimmt. Die Standardsubstanz zeigt sowohl an der Ratte als auch bei der klinischen Erprobung am Menschen einen beträchtlichen, aber kurzen Abfall des freien Fettsäuregehaltes im Blutplasma; der Abfall wird jedoch anschließend durch höhere Werte, dem sogenannten Rückstoß, abgelöst. Es ist erwünscht, daß diese letztere Rückstoßphase so klein wie mög-

lieh gehalten wird. Mit der Dosierung von 16 mg/kg wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Werte erhalten. Die Werte nach 30 Minuten stellen die Phase mit herabgesetztem freiem Fettsäuregehalt dar, während die Werte nach 90 Minuten die Rückstoßphase darstellen.

Testsubstanz

NA

/?-Pyridyl-

carbinol

A

B

Prozentuale Veränderung von FFA im Vergleich zum Kontrollversuch

nach 30 Minuten

-74

-89

-55
-68

nach 90 Minuten

+47

+78 + 38 +78

Die Substanz A zeigt eine kleinere Rückstoßwirkung als die Substanz B, die Standardsubstanz NA und /3-Pyridylcarbinol.

Aus den obigen Versuchen wird deutlich, daß die Substanz A im Vergleich zu der Vergleichssubstanz B große Vorteile aufweist, und zwar eine geringere Erregbarkeit zeigt, viel weniger toxisch ist und einen viel größeren Einfluß auf den freien Fettsäuregehalt im Blutplasma hat.

Claims

Patentanspruch :

Pyridin - 2,5 - dicarbonsäure - di - {ß - pyridylcarbinolester) der Formel

CH, O-CO

CO-OCH₃