DE1620675C

DE1620675C - S-Benzoyloxymethylthiamine und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1620675C
Authority: DE
Inventors: Raffaello Mailand; Tenconi Franco Monza Mailand; Fusco (Italien)
Original assignee: Warner-Lambert Pharmaceutical Co., Morris Plains, N.J. (V.StA.)
Publication date: 1972-07-20

Description

S-Benzoyloxymethylthiamine
Formel

der allgemeinen

CH₃-

NH,

CH₂

Als Vergleichsubstanz wurde das aus der französischen Patentschrift 295 M bekannte S-Benzoylthiamin-monophosphat verwendet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle I angegeben, worin die prozentualen Mengen der in Thiamin umgewandelten, geprüften Verbindungen zusammengefaßt sind.

CH,

CH₇CH₇OH

N-C = C
CHO S-

CH₇-O-CO

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, und deren Salze mit organischen oder anorganischen Säuren besitzen eine wertvolle Vitamin-B_rWirkung. Sie werden im Organismus leicht absorbiert und bewirken eine höhere Anhäufung von Vitamin B₁ im Blut und in den Geweben. Ferner sind die erfindungsgemäßen Verbindungen geruchlos, wodurch sie als Beifuttermittel oder als Zusätze für Nahrungsmittel besonders geeignet sind.

Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Benzoyloxymethylthiaminverbindungen, sich in Gegenwart von Tiergeweben in Thiamin umzuwandeln, wurde durch Inkubieren bei 37° C 1 Stunde bei einem pH-Wert von 7,4 mit Homogenaten von verschiedenen Geweben von Ratten und nachfolgende Bestimmung des Thiamins in solchen Homogenaten untersucht.

	Tabelle I	Herz	Leber	Niere	Darm
Verbindung	Gehirn
S-Benzoyl-
thiaminmono-		22	30	80	43
phosphat	16
15 S-Benzoyloxy-
methyl-		100	100	100	100
thiamin	86
S-o-Toloyloxy-
methyl-		86	96	100	100
²⁰ thiamin	27

Um die Vitamin-Bj-Wirkung der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen im Vergleich mit dem Thiamin beim Menschen zu versuchen, wurden gesundc Männer gewählt, denen eine einzelne Dosis der Substanz unter Prüfung per ns verabreicht wurde. Wir jedem Versuch wurde aus entnommenen Blutproben der. basale Blutspiegel von Thiamin bestimmt und weitere Blutproben wurden 2, 4, 8 und 24 Stunden nach der Verabreichung entnommen. In der Tabelle II sind die Mittelwerte des Thiamine (in μg/100cm³) und die prozentualen Veränderungen, bezogen auf die Anfangswerte, angegeben.

Tabelle II

Verbindung

:*g J'^e
100 cm³

!gj
100 cm³ Stunden nach der Verabreichung
4

Kg je
100 cm³

igj,
100 cm³

24

!gj
100 cm³

Thiaminchlorhydrat 200 5,84*) 100 6,0
S-Benzoyloxymethyl-

thiamin 100 5,84*) 100 15,37

*) Mittelwert von 20 Bestimmungen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man ein Salz des Thiamins in Thiolform mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

6,6
13,71

113

234

6,1
11,53

104
197

5,9

7,73

100
132

X-CH₇-O-CO

⁵°

worin X ein Halogenatom darstellt, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ihre Salze überführt.

Im allgemeinen wird die Umsetzung in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als bevorzugtes Lösungsmittel verwendet man einen Alkohol, insbesondere Äthanol, aber auch Benzol, Toluol, Hexan, Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Mischungen davon können in Betracht gezogen werden. Die Umsetzungstemperatur schwankt zwischen 0 und 8O⁰C, im allgemeinen ist die Reaktion nach 3 bis 30 Stunden bei Raumtemperatur beendet.

Die Isolierung erfolgt durch Abfiltriercn oder Eindampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren. Die überführung in Salze geschieht durch Behandlung mit einer wäßrigen oder alkoholischen Lösung der gewählten organischen oder Mineralsäure.

Beispiel 1

Einer Lösung von 3,04 g des Natriumsalzes des Thiamins in Thiolform in 30 cm³ wasserfreiem Äthanol gibt man unter Rühren 1,7 g Benzoesäurechlormethylester bei Raumtemperatur hinzu. Man rührt 3 Stunden, nachdem man 30 cm³ wasserfreien Äther hinzugefügt hat. Der erhaltene Niederschlag, der aus dem Endprodukt und Natriumchlorid besteht, wird abfiltriert, in Wasser suspendiert und nochmals abfiltriert. Natriumchlorid wird durch wiederholtes Auswaschen mit Wasser aus dem Filterkuchen ganz entfernt, und das S-Benzoyloxymethyl-thiamin wird im Vakuum getrocknet, dann mit wasserfreiem Äther gewaschen und anschließend aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 2,9 g; F. 194 bis 195°C.

1 g des erhaltenen Produktes wird mit alkoholischem Chlorwasserstoff behandelt und einige Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. So erhält man das S-Benzoyloxymethyl-thiaminchlorhydrat; F. 178 bis 180° C.

Beispiel 2

Wird das Kaliumsalz des Thiamins in Thiolform mit o-Toluolsäurechlormethylester nach Beispiel 1 umgesetzt, erhält man das S-o-Toluyloxymethyl-thiamin; F. 164 bis 165°C. Dieses Produkt wird mit alkoholischem Chlorwasserstoff behandelt, worauf man das S-o-Toluyloxymethyl-thiaminchlorhydrat erhält; F. 179°C.

Claims

Patentansprüche: 1. S-Benzoyloxymethylthiamine der allgemeinen Formel

CH,

NH,

CH,

CH₂-N-C =

CHO

= C

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, und deren Salze mit organischen oder anorganischen Säuren.
2. S-Benzoyloxymethyl-thiamin.
3. S-Benzoyloxymethyl-thiaminchlorhydrat.
4. S-o-Toloyloxymethyl-thiamin.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz des Thiamins in Thiolform mit einer CH,CH,0H

S-CH₂-O-CO

Verbindung der allgemeinen Formel
X CH₂ O CO

worin X ein Halogenatom darstellt, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ihre Salze überführt.