DE1693189B1

DE1693189B1 - O.N-Dibenzylhydroxylamine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1693189B1
Application number: DE19621693189
Authority: DE
Inventors: Ludwig Bernard John; Berger Frank Milan
Original assignee: Carter Products Inc
Current assignee: Carter Products Inc
Priority date: 1961-01-23
Filing date: 1962-01-20
Publication date: 1972-12-07
Also published as: DK118189B; AT248415B; FI40633B; LU41137A1; FR2693M; ES273978A1; CH431553A

Description

CH₉ONHCOOR

mit einem Benzylhalogenid der allgemeinen Formel

Hal—CH-

kondensiert oder einen O.N-Dibenzylcarbhydroxamsäureester der allgemeinen Formel

CH₂ONCH₂ COOR

alkalisch verseift oder ein O.N-Dibenzylhydroxylamin der allgemeinen Formel

X —^~~V- CH₂ONHCH₂

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RCOHaI oder ROOCHaI

55

in der Y für ein Wasserstoffatom, für den Rest —COR oder den Rest —COOR in dem R für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest steht, X ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Chlor bedeutet und Z einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Chlor bedeutet, und deren pharmakologisch nicht giftigen Salze, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise 2 Mol eines Benzylhalogenids der allgemeinen Formel

Hai—CH

HaI-CH₂

in der Hai ein Halogenatom bedeutet, mit 1 Mol eines Carbhydroxamsäureesters der Formel

HONHCOOR

umsetzt, oder einen O-Benzylcarbhydroxamsäureester der allgemeinen Formel

in der Hai ein Halogenatom bedeutet, mit 1 Mol eines Carbhydroxamsäureesters der Formel HONHCOOR umsetzt, oder einen O-Benzylcarbhydroxamsäureester der allgemeinen Formel

CH₇ONHCOOR

mit einem Benzylhalogenid der allgemeinen Formel

40 Hal—CH₂-/~\—Z

50 CH₂ONCH₂
COOR

alkalisch verseift oder ein O.N-Dibenzylhydroxylamin der allgemeinen Formel

CH₇ONHCH,

kondensiert, wobei X, Y, Z, Hai und R jeweils die

angegebene Bedeutung haben, und die Verfah- mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

rensprodukte gegebenenfalls in nicht giftige Säure-

additionssalze überführt. RCOHaI oder ROOCHaI

kondensiert, wobei X, Y, Z, Hai und R jeweils die

ORIGWAL INSPECTED

angegebene Bedeutung haben, und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls in nicht giftige Säureadditionssalze überführt.

Brauchbare Salze sind z. B. Hydrohalogenide (vorzugsweise das Hydrochlorid) oder Salze leicht ver- träglicher anorganischer Säuren, wie Schwefel- oder Phosphorsäure und Salze der gewöhnlich- verwendeten organischen Säuren, wie Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure und Weinsäure.

Die erfindungsgemäß hergestellten aktiven Bestandteile sind nicht giftig, wenn sie in solchen Mengen verwendet werden, wie sie zur Bewirkung einer bedeutenden Senkung des Blutcholesterins erforderlich sind. Im allgemeinen beträgt die tägliche Menge für eine Durchschnittsperson (mit einem Gewicht von z. B. etwa 68 kg) zwischen 50 und 3000 mg, vorzugsweise zwischen 200 und 1000 mg.

Zur Herstellung der O.N-Dibenzylcarbhydroxamsäureäthylester setzt man Carbhydroxamsäureäthylester in Gegenwart von Alkali in alkoholischer Lösung mit dem entsprechenden Benzylhalogenid (z. B. p-Chlorbenzylchlorid) um.

Im allgemeinen erhält man bei Verwendung der Reaktionsteilnehmer in einem Molverhältnis von Benzylhalogenid zu Carbhydroxamsäureäthylester von 2:1 im wesentlichen den O.N-Dibenzylcarbhydroxamsäureäthylester.

Die neuen O.N-Dibenzylcarbhydroxamsäureester können erfindungsgemäß aber auch dadurch erhalten werden, daß man ein geeignetes O.N-Dibenzylhydroxylamin mit einem Alkyl- oder Arylchlorformiat unter Verwendung eines entsprechenden, inerten, organischen Lösungsmittels umsetzt.

Die neuen O.N-Dibenzylcarbhydroxamsäureester können aber erfindungsgemäß auch so hergestellt werden, daß man den entsprechenden O-Benzylcarbhydroxamsäureester mit einem Benzylhalogenid in alkoholischer Lösung in Gegenwart von Alkali umsetzt.

Die O.N-Dibenzylhydroxylamine kann man erfindungsgemäß durch alkalische Hydrolyse des entsprechenden O.N-Dibenzylcarbhydroxamsäureesters erhalten.

Zur Herstellung der neuen O.N-Dibenzyl-N-acylhydroxylamine wird das gewählte O.N-Dibenzylhydroxylamin in einem wäßrigen oder nicht wäßrigen Lösungsmittel mit dem entsprechenden Acylhalogenid umgesetzt. Zur Förderung der Umsetzung kann ein Überschuß des Amins oder einer anderen geeigneten Base (z. B. Pyridin, Natriumhydroxyd, Trialkylamin) als Säureakzeptor verwendet werden.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäß hergestellten O.N-Dibenzylhydroxylamine nach innerer Verabreichung eine Senkung des Cholesteringehaltes im Blut, z. B. der Menge Cholesterin im Blut warmblutiger Tiere, bewirken, denen die wirksamen Bestandteile der Erfindung verabreicht werden.

Cuthbertson und Mitarbeiter, 1959, wenden im Brit. J. Nutrition, Bd. 13, S. 227, ein In-vivo-Verfahren an, um die den Cholesteringehalt senkende Wirkung von Arzneimitteln zu bestimmen. Nach den Angaben dieser Veröffentlichung wurden Grundfuttermittel (A), bei dem es sich im wesentlichen um ein normales, dem auf dem Markt erhältlichen vergleichbares Futtermittel für Nagetiere handelte, und ein fettfreies Spezialfuttermittel (B) hergestellt. Das Futter (B) enthielt 2% Cholesterin, 0,5% Cholsäure, 22% nach einem besonderen Verfahren hergestelltes, hydriertes Erdnußöl, 45,5% Maisstärke, 25% rohes Kasein, 1 % Cholinchlorid, ferner Salz und Vitamingemische. Der Schmelzpunkt des hydrierten Erdnußöls betrug 33,3°C, und sein Schmelzbereich lag zwischen 32,2 und 33,9°C. Die zu prüfenden Arzneimittel wurden dem Futter B in festgesetzten, abgestuften Konzentrationen von 0,125 bis 2%, bezogen auf das Futter, zugesetzt. Männliche, eben entwöhnte Charles-River-Albino-Ratten mit einem Gewicht von annähernd 50 g wurden in Einzelkäfige gesetzt, die mit besonders konstruierten Selbstfütterungsvorrichtungen versehen waren, die eine genaue Bestimmung der täglichen Futteraufnahme ermöglichten. Gruppen von jeweils sechs Tieren, die ein Einzelkäfigen gehalten wurden, erhielten die Arzneimittel in jeder entsprechenden Konzentration. Eine weitere Gruppe von sechs Tieren, die das Grundfutter (A) erhielten, dienten als negative Kontrolle, während eine auf das fettreiche Futter (B) gesetzte Gruppe von ebenfalls sechs Tieren als positive Kontrolle diente. Die Ratten wurden 14 Tage hintereinander auf das jeweilige Spezialfutter gesetzt, wonach man Blutproben von 1 bis 3 cm³ durch intrakardiale Punktion entnahm. Diese Blutproben wurden auf ihren Cholesteringehalt untersucht. Der Cholesterinspiegel der als negative Kontrolle gehaltenen Tiere (Futter A) lag innerhalb des normalen Bereichs, d. h. unter 100 mg je 100 cm³ Serum, während die positive Kontrollgruppe (Futter B) einen merklich erhöhten Spiegel von 800 mg je 100 cm³ aufwies.

Werden die Verfahrensprodukte dem Futter B nach dem von Cuthbertson und Mitarbeitern beschriebenen Verfahren beigemischt, so entfalten sie eine den Cholesteringehalt senkende Wirkung. Werden diese wirksamen Bestandteile dem Futter B in Konzentrationen von etwa 0,5% beigegeben, so beträgt die prozentuale Herabsetzung des Cholesterinspiegels im Blut im allgemeinen etwa 25% oder mehr gegenüber der positiven Kontrolle (Futter »B«), ohne wirksame Bestandteile. Zeigt die positive, auf das Futter B gesetzte Kontrollgruppe einen Blutcholesterinspiegel von etwa 800 mg je 100 cm³, dann bewirkten die Verfahrensprodukte nach ihrer Beimischung in das Futter B unter Verwendung einer Konzentration von etwa 0,5% im allgemeinen eine Senkung des Blutcholesterinspiegels der positiven Gruppe auf etwa 600 mg oder weniger je 100 cm³.

Bei wirksamen Arzneimitteln ist gewöhnlich festzustellen, daß eine direkte Abhängigkeit zwischen der Konzentration des im Futter enthaltenen Mittels und der prozentualen Herabsetzung des Blutcholesterinspiegels gegenüber der positiven Kontrollgruppe (Futter B ohne Arzneimittelzusatz) besteht.

Zwar gilt die vorstehend beschriebene In-vivo-Methode nach Cuthbertson und Mitarbeitern als das vorzugsweise anzuwendende Verfahren zur Bestimmung der Wirksamkeit eines Mittels auf den zu senkenden Cholesteringehalt, doch erwies sich auch die In-vivo-Methode nach dem von N. P. L. B u c h e r in »Journal of the American Chemical Society«, Bd. 75, S. 498 (1953) beschriebenen Verfahren als für diesen Zweck anwendbar. Bei diesem In-vitro-Verfahren werden Methoden der Radiochemie angewendet, und es wird das Vermögen einer Verbindung, die Umwandlung des Acetats oder anderer Cholesterin-Vorstufen in Cholesterin zu hemmen, unter Verwendung eines Leberhomogenats als Enzymquelle gemessen. Verbindungen, die unter diesen Bedingungen eine

Hemmung der Cholesterinbildung bewirken, würden wahrscheinlich auch eine Senkung des Serumcholesteringehaltes im Tier herbeiführen.

2 g Leber aus frisch getöteten Sprague-Dawley-Ratten wurden bei einer Temperatur von 0° C in einem Medium homogenisiert, das 8,5 mg Nicotinamid, 3,5 mg Magnesiumchlorid, 3,2 mg Gluthathion und 3,0 mg Tetranatriumsalz derÄthylendiamintetraessigsäure in 2,5 cm³ 0,1 molarem Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7,4 enthielt. Das Homogenat wird bei einer Temperatur von 0⁰C zentrifugiert, und 2 cm³ der überstehenden, von hepatischen Zellen freien Flüssigkeit wurden mit 1 mg Adenosintriphosphat, 1 mg Diphosphorpyridinnukleotid, 0,5 mg der zu prüfenden Verbindung und mit 1 cm³ Natriumacetat-l-C¹⁴-Lösung mit einem Gehalt von 0,2 mg Acetat mit einer Radioaktivität von etwa 2 Mikrocurie zusammengebracht. Kontrollproben wurden auf die gleiche Weise, jedoch ohne Zusatz der entsprechenden Verbindung hergestellt. Alle Verbindungen wurden dreifach untersucht.

Die Biosynthese des Cholesterins wird dadurch bewirkt, daß man obiges Gemisch 3 Stunden bei 37° C unter einem Sauerstoff-Kohlendioxyd-Gemisch (95:5) in einem Schüttler inkubiert. Nach 3 Stunden wird das Gemisch in eine Glasampulle eingefüllt, in der es zusammen mit 0,5 mg als Träger verwendetem Cholesterin unter Verwendung von 6 cm³ einer 15%igen alkoholischen Kaliumhydroxydlösung 17 Stunden bei 80° verseift wird. Nach Entfernung des Alkohols wird das Cholesterin durch viermaliges Extrahieren mit Petroläther isoliert. Die Extrakte werden vereint, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Dann wird der Rückstand in 1 cm³ heißem 80%igem Äthanol gelöst und mit einem Überschuß von 1 %igem Digitonin, ebenfalls in 80%igem Äthanol behandelt und 5 Minuten auf 100⁰C erhitzt. Das Gemisch wird dann 12 bis 18 Stunden bei 5° C abgestellt, wonach man das Cholesterindigitonid auf einem Papierfilter sammelt und mit 85%igem Äthanol, dann mit einem Aceton-Äther-Gemisch (1:2) und schließlich mit wasserfreiem Äther wäscht. Nach dem Trocknen wird der Niederschlag in einen Geigerzähler gebracht, und die Entladungen je Minute je Milligramm Cholesterin werden registriert. Durch einen Vergleich mit der Kontrollprobe erhält man den Hemmungsindex. Eine Prüfung der Verfahrensprodukte nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren zeigt, daß gewöhnlich eine bedeutende Hemmung der Biosynthese von Cholesterin erzielt wird.
In der Tabelle A sind Zusammensetzungen aufgeführt, die in dem In-vivo-Test nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren von Cuthbertson und Mitarbeitern eine ausgezeichnete Wirksamkeit als Mittel zur Senkung des Blutcholesteringehaltes bewiesen. In jedem Falle wurde als Träger das Futter B verwendet, dem man das Verfahrensprodukt in einer Konzentration von 0,5% zusetzte. Die erzielbare Wirksamkeit wurde nun dadurch gemessen, daß man die prozentuale Senkung des Blutcholesterins bestimmte, die nach Beimischung des Verfahrensproduktes in das Futter B und entsprechender Futteraufnahme gegenüber dem Futter B, dem das Verfahrensprodukt nicht zugesetzt wurde, eintrat.

Tabelle A

Verbindung aus	Tabelle B	Verbindung	Reduktion	LD₅₀ (ip)
Beispiel			%
3	1	O.N-Di-(m-methylbenzyl)-hydroxylamin	80	2400 ± 305
	2	O-Benzyl-N-(o-methylbenzyl)-hydroxylamin	74	1625 ± 137
		O.N-Di-(o-methylbenzyl)-hydroxylaminhydro-	86	860 ± 95,5
		chlorid
4		O.N-Di-p-chlorbenzylcarbhydroxamsäureäthylester	80	1950 ± 209
5		O.N-Di-m-methylbenzylcarbhydroxamsäureäthyl-	73	4350 ± 1410
		ester
7		O.N-Di-o-methylbenzylcarbhydroxamsäureäthyl-	61	>2100
		ester
8		O-Benzyl-N-methylbenzyl-carbhydroxamsäure-	79	1850 ± 465
	3	äthylester
		O-Benzyl-N-o-methylbenzyl-carbhydroxamsäure-	59	930 ± 131,7
	6	äthylester
	7	O.N-Di-o-äthylbenzylcarbhydroxamsäureäthylester	82	>2100
		O.N-Di-p-isopropylbenzylcarbhydroxamsäure-	62	2100 ± 280
	10	äthylester
	14	O-Benzyl-N-o-methylbenzyl-N-acetylhydroxylamin	38	960 ± 122
	O.N-Di-(p-chlorbenzyl)-hydroxylamin	14¹)

') Konzentration in der Nahrung: 0,25%.

Die übrigen unter die allgemeine Formel fallenden Verbindungen zeigen eine vergleichbare Wirkung bei der Senkung des Cholesteringehaltes im Blut.

Im Gegensatz zu den Verfahrensprodukten lieferten Verbindungen, deren Fähigkeit zur Senkung des Cholesteringehaltes bisher bekannt war, in dem In-vivo-Test nach Cuthbert'son und Mitarbeitern die folgenden Ergebnisse:

I 693 189

Einfluß bekannter Anticholesterinverbindungen auf die Serum-Cholesterinwerte von eben entwöhnten Ratten, denen 2 Wochen lang eine die Verbindungen enthaltende hypercholesterinämische Nahrung

verabreicht wurde

Anticholesterinverbindung	Konzentration in der Nahrung	Zahl der Ratten	Serumcholesterin mg%	Reduktion
Keine		24	748 ± 40
l-[p-(fJ-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]- l-(p-toluyl)-2-(p-chlorphenyl)-äthanol /j'-Sitosterol	0,25) 1,0 1,0) 0,0025	6 6 6 6	193 ± 60) 295 ± 27) 250 ± 14) 270 ± 46)	74 61 67 64
Benzmalecene***)
Thyroxin

*) Beträchtliche Abweichung von den Kontrollen (P 0,01).
**) Bei diesen Konzentrationen an Anticholesterin-Verbindung in der Nahrung war deutliche Hemmung der Körpergewichtszunahme

(40%) festzustellen.
***) N-d-Methyl^S-di-p-chlorphenylpropylJ-maleaminsäure.

Bei der Auswertung der Verfahrensprodukte wurde der aktive O.N-Dibenzylhydroxylamin-Bestandteil in einer Konzentration von 0,5%, bezogen auf die Nahrung, verwendet, während bei der Auswertung von

1 -[p-(/?-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-I -(p-toluyl)-

2 - (p - chlorphenyl) - äthanol und Thyroxin einerseits auf Grund der schlechten Verträglichkeit dieser Verbindungen bei höheren Konzentrationen geringere Konzentrationen und bei der Auswertung von /3-Sitosterol und Benzmalecene andererseits auf Grund ihrer sehr geringen Wirksamkeit in geringen Dosen höhere Konzentrationen als 0,5% angewandt wurden.

Die Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Beispiel 1

Herstellung von
O.N-Di-(p-methylbenzyl)-hydroxylamin

Eine Lösung aus 14,6 g (des nach Beispiel 6 hergestellten) O.N-Di-p-methylbenzylcarbhydroxamsäu-' reäthylester und 6,8 mg Natriumhydroxid in 300 cm³ 95%igem Äthanol und 100 cm³ Wasser wurde IV2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann engte man das Reaktionsgemisch unter Vakuum ein und schüttelte es anschließend in Wasser. Das O.N-Di-(p-methylbenzyl)-hydroxylamin wurde in Form eines wasserunlöslichen Stoffes abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und dann aus Methanol unter Erzielung einer Ausbeute von 8,3 g umkristallisiert. F = 58 bis 6O⁰C.

O.N - Di - (p - methylbenzyl) - hydroxylamin wird dadurch in das Hydrochloridsalz übergeführt, daß man eine Ätherlösung dieses Hydroxylamine mit einem Überschuß an konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Hydrochlorid fallt in Form eines schwach wasserlöslichen, kristallinen Feststoffes aus und wird durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt. Sein Schmelzpunkt beträgt 188 bis 19O⁰C.

Beispiel 2

Herstellung von O.N-Di-(p-isopropylbenzyl)-hydroxylaminhydrogensulfat

Eine Lösung von 63 g (des nach Beispiel 4 hergestellten) O.N - Di - ρ - isopropylbenzylcarbhydroxamsäureäthylester und 20 g Natriumhydroxid in 400 cm³ 50%igem wäßrigem Äthanol wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man destillierte das Gemisch bei Normaldruck, bis die Kopftemperatur 100⁰C betrug. Der Rückstand wurde mit Äther extrahiert und der Extrakt so lange mit Wasser gewaschen, bis er neutral war und dann über Natriumsulfat getrocknet. Die erhaltene Lösung gab man langsam zu einer kalten Lösung aus 17 g Schwefelsäure in 200 cm³ wasserfreiem Äther. Die gewünschte Verbindung fiel in Form farbloser Kristalle in einer Ausbeute von 39 g aus. Schmelzpunkt 151 bis 152° C.

Beispiel 3

Herstellung von
O.N-Di-(m-methylbenzyl)-hydroxylamin

Eine Lösung aus 13,0 g (des nach Beispiel 5 hergestellten) O.N - Di - m - methylbenzylcarbhydroxamsäureäthylester und 4,8 g Natriumhydroxid in 150 cm³ 65%igem wäßrigem Äthanol wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Dann entfernte man das Äthanol durch Vakuumdestillation und verdünnte den Rückstand mit 100 cm³ Wasser. Der ölige Niederschlag wurde mit Äther extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann entfernte man den Äther und destillierte den Rückstand unter Vakuum. Der bei 118 bis 120⁰C/ 0,07 mm siedende Anteil bestand aus dem gewünschten Produkt. Die Ausbeute betrug 7,8 g.

Beispiel 4

Herstellung von
O.N-Di-p-chlorbenzylcarbhydroxamsäureäthylester

52,5 g Carbhydroxamsäureäthylester (N-Hydroxyurethan) in 500 cm³ 95%igem Äthanol wurden unter Rühren bei 25° C mit einer Lösung aus 56 g Kaliumhydroxid in 100 cm³ 95%igem Äthanol versetzt.

Dann gab man auf einmal 121 g p-Chlorbenzylchlorid zu und hielt die Temperatur durch äußere Kühlung auf etwa 30⁰C. Man rührte das Gemisch über Nacht und filtrierte das Kaliumchlorid ab. Das FiI-trat wurde unter Vakuum eingeengt und in 400 cm³ Äther gelöst. Die Ätherlösung extrahierte man gründlich mit kaltem 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid. Die erhaltene Ätherlösung wurde getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand unter ver-

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mindertem Druck destilliert. Auf diese Weise erhielt man 45 g (entsprechend 25% Theorie) O.N-Di-p-chlorbenzylcarbhydroxamsäureäthylester. Kp. 168 bis i71°C/0,07mm.

Beispiel 5

Herstellung von O.N-Di-m-methylbenzylcarbhydroxamsäureäthylester

Auf die in dem Beispiel 4 beschriebene Weise wurden 38 g Carbhydroxamsäureäthylester in 150 cm³ 95%igem Äthanol, 36 g Kaliumhydroxid in 200 cm³ 95%igem Äthanol und 100 g a-Brom-m-xylol miteinander umgesetzt. Der Ätherextrakt wurde getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck fraktioniert. Der als Nebenprodukt entstehende O-m-Methylbenzylcarbhydroxamsäureäthylester wurde bei 100 bis 103⁰C/ 0,05 mm abdestilliert. Nach einer weiteren Destillation des Rückstandes erhielt man 38,5 g (34%) O.N-Dim - methylbenzylcarbhydroxamsäureäthylester mit einem Siedepunkt von 144 bis 146°C/0,05 mm Hg.

B eispiel 6

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 4 wurden Carbhydroxamsäureäthylester und p-Methylbenzylchlorid zu O.N-Di-p-methylbenzylcarbhydroxamsäureäthylester umgesetzt. Das gereinigte Produkt erhielt man in Form einer farblosen Flüssigkeit, die bei 137° C und einem Druck von 0,1 mm Hg destillierte.

Beispiel 7

Herstellung von O.N-Di-o-methylbenzylcarbhydroxamsäureäthylester

Eine Lösung von 28,4 g Carbhydroxamsäureäthylester in 150 cm³ Äthanol vermischte man bei Raumtemperatur mit einer Lösung aus 35,7 g Kaliumhydroxid in 250 cm³ Äthanol. Das Gemisch versetzte man stufenweise unter Rühren mit 100 g a-Bromo-xylol, wobei die Temperatur durch äußere Kühlung auf 25 bis 30⁰C gehalten wurde. Anschließend erhitzte man das Gemisch unter Rückfluß und destillierte das Äthanol so lange ab, bis die Gefäßtemperatur 85° C erreichte. Der Rückstand wurde mit Äther verdünnt und die anorganischen Salze abfiltriert. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert und der Rückstand unter Vakuum fraktioniert. Der bei 143°C/0,04 mm siedende Anteil bestand aus der gewünschten Verbindung, die in einer Ausbeute von 59,4 g erhalten wurde.

Beispiel 8

Herstellung von O-Benzyl-N-m-methylbenzylcarbhydroxamsäureäthylester

Eine Natriumäthylatlösung, die unter Verwendung von 2,3 g metallischem Natrium und 200 cm³ wasserfreiemÄthanol hergestellt worden war, wurde zunächst mit 19,5 g O-Benzylcarbhydroxamsäureäthylester und anschließend im Verlaufe von 15 Minuten unter Kühlen und Rühren mit 18,5 g a-Brom-m-xylol versetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und das Äthanol so lange abdestilliert, bis die Gefaßtemperatur 85⁰C erreichte. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Den Äther entfernte man durch Destillation. Nach Fraktionieren des Rückstandes unter Vakuum erhielt man 18,3 g der Verbindung, deren Siedepunkt bei einem Druck von 0,02 mm bei 136° C lag.

Beispiel 9

Herstellung von
O.N-Di-p-chlorbenzyl-N-benzoylhydroxylamin

Ein Gemisch aus 25,4 g O.N-Di-p-chlorbenzylhydroxylaminhydrochlorid, 200 cm³ Wasser, 14 cm³ 50 %igem Natriumhydroxid, 250 cm³ Äther und 12,3 g Benzoylchlorid wurde 2 Stunden heftig gerührt. Dann wurde die Ätherschicht abgetrennt und mit verdünntem Natriumhydroxid, Wasser, verdünnter Salzsäure und wiederum mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Anschließend wurde der Äther über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand erstarrte nach Abkühlen. Eine Umkristallisation aus Äthanol ergab 22,5 g der gewünschten Verbindung.

Die physikalischen Konstanten und analytischen Werte weiterer, entsprechend hergestellter Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle B aufgeführt.

Tabelle B /~~V- CH₂ON-CH₂-^

Nr.	X	H	Y	H	Z	Formel	Fp. oder Kp./mm	y.25 Hp
1	0-CH3	H	o-Methyl	C₁₅H₁₇NO	113/0,1	1,5618
2	H	COOC₂H₅	o-Methyl	C₁₆H₂₀ClNO⁺	161 bis 163	—
3	0-CH3	COOCH₃	o-Methyl	C₁₈H₂₁NO₃	> 124/0,1	1,5375
4	0-CH3	COOC₆H₅	o-Methyl	C₁₈H₂₁NO₃	> 140/0,2	1,5483
5	0-C₂H₅	COOC₂H₅	o-Methyl	C₂₃H₂₃NO₃	51 bis 53	—
6	p-CH(CH₃)₂	COOC₂H₅	o-Äthyl	C₂₁H₂₇NO₃	> 150/0,002	1,5305
7	p-Cl	COCH₃	p-Isopropyl.	C₂₃H₃₁NO₃	> 140/0,2	1,5229
8	p-Cl	COOC₆H₅	p-Chlor	C₁₆H₁₅Cl₂NO₃	> 120/0,001	1,5633
9	p-Chlor	C₂₁H₁₇Cl₂NO₃	84 bis 87	—

Fortsetzung

Nr.	X	H	γ	Z	Formel	Fp. oder Kp./mm	—
10	0-CH₃	COCH₃	o-Methyl	C₁₇H₁₉NO₂	66 bis 68	1,5471
11	0-CH₃	COCH(CH₃)₂	o-Methyl	C₂₀H₂₅NO₂	147/0,03	—
12	p-Cl	COC₀H₅	o-Methyl	C₂₃H₂₃NO₂	93 bis 95	—
13	p-Cl	COCH₃	p-Cl	C₁₆H₁₅Cl₂NO₂	41 bis 44	—
14	H	p-Cl	C₁₄H₁₃Cl₂NO	81

Claims

Patentansprüche:

1. O.N - Dibenzylhydroxylamine der allgemeinen Formel

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, die eine Senkung des Cholesteringehaltes im Blut bewirken, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die Erfindung betrifft O.N-Dibenzylhydroxylamine der allgemeinen Formel

—Ο—Ν—CH₂-Y

/"V-CH₂- 0-N-CH₂

in der Y für ein Wasserstoffatom, für den Rest -COR oder den Rest -COOR in dem R für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest steht, X ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Chlor bedeutet und Z einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Chlor bedeutet, und deren pharmakologisch nicht giftigen Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der O.N-Dibenzylhydroxylamine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2 Mol eines Benzylhalogenids der allgemeinen Formel

• V