DE1593096C3 - 2-(4-Chlorphenoxy Crotonsäure, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die 2-(4-Chlorphenoxy ^crotonsäure enthalten - Google Patents

2-(4-Chlorphenoxy Crotonsäure, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die 2-(4-Chlorphenoxy ^crotonsäure enthalten

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Description

Klinische Untersuchungen zeigen, daß Cholesterin offensichtlich eine Hauptrolle bei der Bildung von atherosklerotischen Platten spielt, indem die Blutlipoidablagerung in den Arterienwänden beschleunigt wird. Aufgabe der Erfindung ist es, eine neue chemische Verbindung zur Verfugung zu stellen, die die Konzentration von Cholesterin und anderer Lipoide im Blutserum wirksam vermindert und so den gewöhnlich mit Blutlipoidablagerung verbundenen Zustand verbessert.
Gegenstand der Erfindung ist die 2-(4-Chlorphenoxy)-crotonsäure. Zum Vergleich der cholesterinsenkenden Wirkung der 2-(4-Chlorphenoxy)-crotonsäure mit der in gleicher Wirkungsrichtung bekannten 2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäure (CPIB) wurde folgender Versuch durchgeführt:
Weiße männliche Holtzman-Albinoratten mit einem Gewicht von 130 bis 140 g wurden etwa 1 Woche mit einer Laboratoriumsdiät gefüttert. Die Ratten, die dann ein Gewicht von 165 g hatten, wurden jeweils in Gruppen von 10 eingeteilt und mit einer Diät von halbgereinigter Casein-Succrose, die 0,2 Gewichtsprozent der zu testenden Verbindung enthielt, gefüttert. Die Kontrolltiere erhielten die Diät ohne jeden Zusatz. Die Versuchsverbindungen wurden der Diät beigefügt, indem man die gewünschten Mengen mittels eines Mörsers mit 100-g-Portionen des Caseins der Diät vermischte. Nach 9 Tagen wurden 2 ml Blutproben durch Herzpunktion unter einer leichten Anästhesie mit einem Barbiturat entnommen und in Röhrchen gegeben, die 0,2 ml einer 0,4molaren Natriumcitratlösung enthielten.
Das durch Zentrifugieren erhaltene Plasma wurde auf den Gesamtcholesteringehalt nach der Methode von A b e 11 et al. (Journal of Biological Chemistry, Bd. 195, S. 357,1952) analysiert. Die Resultate wurden gemessen in Milligramm Cholesterin pro 100 ml Plasma, also in Milligrammprozent.
Die Blutcholesterinsenkung, wie sie durch die Versuchsverbindung erzielt wird, wird verglichen mit dem Blutcholesterin der Kontrolltiere, wobei man eine Zahl erhält, welche in Prozent die Cholesterinsenkung, wie sie durch die Verbindung erzielt wird, ausdrückt.
Die Herstellung von 2-(4-Chlorphenoxy)-crotonsäure erfolgt, indem man 4-Chlorphenol mit 2-Bromcrotonsäuremethylester in Gegenwart einer Base in an sich bekannter Weise umsetzt und den so gebildeten 2-(4-Chlorphenoxy)-crotonsäuremethylester in an sich bekannter Weise hydrolysiert.
Als Base für die Umsetzung von 4-Chlorphenol mit 2-Bromcrotonsäuremethylester kommen allgemein chlorwasserstoff abspaltende Mittel in Frage, wie
ίο Chinolin, Pyridin, Lutidin, tertiäre Alkylamine, wasserfreies Lithiumchlorid oder wasserfreies Kaliumcarbonat. Die Veretherung wird vorteilhaft in der Wärme, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur vorgenommen. Als Lösungsmittel können beispielsweise Dimethylformamid oder Aceton verwendet werden.
Die Hydrolyse des 2-(4-ChIorphenoxy)-crotonsäuremethylesters wird in üblicher Weise vorgenommen. Ebenso wie die freie Säure sind auch die nichttoxischen pharmakologisch verträglichen Säureaddi-
ao tionssalze der 2-(4-Chlorphenoxy)-crotonsäure pharmakologisch wirksam. Geeignete Basen für die Salzbildung sind beispielsweise Alkali- und Erdalkalihydroxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate, Ammoniak sowie primäre, sekundäre und tertiäre Amine.
Arzneimittel, welche die erfindungsgemäße Verbindung als wirksamen Bestandteil enthalten, können in den verschiedenen Applikationsformen vorliegen, also in Form von Tabletten, Kapseln oder injizierbaren Lösungen. Dabei werden die bei pharmakologischen Zubereitungen üblichen Verdünnungsmittel und Trägerstoffe verwendet.
Das Ausgangsprodukt 2-Bromcrotonsäuremethylester wird erhalten, indem man eine Mischung aus 65 g (0,25 Mol) 2,3-DibrombuttersäuremethyIester und 32,2 g (0,25 Mol) Chinolin bei 25 mm Druck destilliert. Das Gesamtdestillat (41,6 g) wird dann bei 25 mm fraktioniert destilliert, wobei 37 g (Ausbeute 82%) 2-Bromcrotonsäuremethylester mit einem Kp. = 81 bis 82°C erhalten werden.
Beispiel
2-(4-Chlorphenoxy)-crotonsäure
% Cholesterin
Erniedrigung
Produkt I CPIB
38
31
37 g (0,206 Mol) 2-Bromcrotonsäuremethylester werden tropfenweise zu einer siedenden, gerührten Mischung von 27 g (0,206 Mol) 4-Chlorphenol und 33 g (0,24 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 290 ml Aceton gegeben. Die Mischung wird 10,5 Stunden am Rückfluß gehalten, wonach das Aceton unter vermindertem Druck verdampft wird. 100 ml Wasser werden zu dem Rückstand gegeben, und das unlösliche ölige Produkt wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, und der Äther wird verdampft. Das zurückbleibende öl wird bei einem Druck von 0,2 mm destilliert. Man erhält 26,0 g.
(77% Ausbeute) 2-(4-ChIorphenoxy)-crotonsäuremethylester mit dem Kp. = 88 bis 91" C.
37 g (0,164 Mol) 2-(4-ChIorphenoxy)-crotonsäuremethylester werden zu einer Lösung von 13,3 g (0,238 MoI) Kaliumhydroxid in 155 ml Wasser und 67 ml Methanol gegeben. Die Mischung wird unter Rühren 10 Minuten auf 80 bis 90° C erhitzt. Die homogene Mischung wird dann auf 20°C gekühlt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der sich abscheidende farblose Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt, an der Luft bei 65° C getrocknet und zweimal aus Hexan kristallisiert, wobei 22 g 2-(4-Chlorphenoxy)-crotonsäure mit einem F. = 128,5 bis 129,5°C erhalten werden.
3 4
Analyse für C10H8ClO3: Trocken gefüllte Kapseln, die 20 mg aktiven Bestand-
Berechnet ... C56,49, H4.27, 016,68%; teil pro Kapsel enthalten
gefunden ... C 56,57, H 4,14, Cl 16,54%. 2-(4-Chlorphenoxy)-crotonsäure ... 20 mg
5 Laktose 174 mg
Eine typische Dosierungsform ist nachfolgend Magnesiumstearat 6 mg
angegeben: Kapsel, Größe Nr. 1 200 mg

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 2-(4-Chlorphenoxy)-crotonsäure.
2. Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Chlorphenoxy)-crotonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Chlorphenol mit 2-Bromcrotonsäuremethylester in Gegenwart einer Base in an sich bekannter Weise umsetzt und den so gebildeten 2-(4-Chlorphenoxy)-crotonsäuremethyIester in an sich bekannter Weise hydrolysiert.
3. Arzneimittel, enthaltend die Verbindung nach Anspruch 1.
DE1593096A 1965-10-20 1966-10-14 2-(4-Chlorphenoxy Crotonsäure, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die 2-(4-Chlorphenoxy ^crotonsäure enthalten Expired DE1593096C3 (de)

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DE1593096A1 DE1593096A1 (de) 1970-07-16
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