DE1668938C - alpha (4 Chlorphenoxy)-beta phenylpropionsaure und deren Salze mit physiologisch vertraglichen Basen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese ent haltende Arzneimittel Ausscheidung aus 1543181 - Google Patents
alpha (4 Chlorphenoxy)-beta phenylpropionsaure und deren Salze mit physiologisch vertraglichen Basen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese ent haltende Arzneimittel Ausscheidung aus 1543181Info
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Description
X —CH — COOR
CH1 1S
umsetzt, worin R einen Kohlenwasserstofföl und X ein Halogenatom bedeutet und das so
gebildete Ester-Zwischenprodukt zu der freien Säure hydrolysiert und gegebenenfalls in an sich
bekannter Weise die Säureaddilionssalze davon
bildet.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1
neben üblichen inerten Träger- und Zusatzstoffen.
Gegenstand der Erfindung ist die «-(4-Chlorphenoxy)-,;-phenylpropionsäure
und deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, die wertvolle hypocholcstcrinämische
Wirkung zeigen und die daher wertvoll bei der Behandlung von Artcriosklerose sind, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung und
Arzneimittel, die diese neuen Verbindungen enthalten.
Klinische Untersuchungen zeigen, daß Cholesterin offenbar eine Hauptrolle bei der Bildung von arteriosklerotischen
Stellen durch Beschleunigung der Ablagerung von Blutlipidcn Un den Artcrienwandungcn
spielt. Durch die ri-(4-Chlorphenoxy)-/i-phcnylpropionsäure
wird eine Verbindung bereitgestellt, welche die Konzentration von Cholesterin und anderen Lipidcn
in Blutserum wirksam herabsetzt und so den Zustand verbessern, aber gewöhnlich die Ablagerung
von Blutlipid begleitet.
Die n - (4 - Chlorphenoxy) - /; - phenylpropionsäure
und deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen werden erfindungsgemäß hergestellt, indem
man in an sich bekannter Weise ein Alkalisalz von 4-Chlorphenol mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel
X -CH COOR
CH2
CH2
X ein Halogenatom bedeutet und das so gebildete
Ester-Zwischenprodukt zu der freien Säure hydrolysiert
und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die Säureaddilionssalze davon bildet.
Eingeschlossen in die Erfindung sind auch mc Säureaddilionssalze der „-(4-Chlorphcnoxy)-/;-phi>nylpropionsäure
mit physiologisch vertraglicher, Basen. Geeignete Basen sind beispielsweise Alkaii-
und Erdalkalihydroxide. -carbonate. Ammoniak, primäre
sekundäre und tertiäre Amine, wie Monoalkylamine. Dialkylamine. Trialkylaminc und sticksiodhaltige
heterocyclische Amine, wie Piperidin. Die mit diesen Basen gebildeten Säureadditionssalze sind
die funktionell Äquivalente der freien Säure.
Als Alkalisalz von 4-Chlorphenol kommt beispielsweise das Natriumsalz in Frage. Jn der Formel
X — CH - COOR
CH,
umsetzt, worin R einen Kohlenwasserstoffrest und stellt X ein Halogenatom, beispielsweise Chlor oder
Brom, dar und R einen Kohienwasserstoffrcst, beispielsweise einen niederen Alkylrest, wie Methyl.
Äthyl oder einen Arylrest, wie Phenyl. Die Um-
T13 setzung wird vorzugsweise unter Erhitzen, beispielsweise
durch Erhitzen auf einem Dampfbad für eine Dauer von 2 bis 20 Stunden durchgeführt. Die Hydrolyse
des Ester-Zwischenproduktes zur freien Säure kann sauer oder alkalisch erfolgen; geeignete Säuren
sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäiire und geeignete
Basen, beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat.
Zum Nachweis der überlegenen Eigenschaften der n- (4 - Chlorphenoxy) -,; - phenylpropionsäure wurde
der folgende Vergleichsversuch durchgeführt:
Vergleichsversuch
Weiße männliche Holtzmann-Albinoralten wurden jeweils in Gruppen zu K). entsprechend ihrem Gewicht,
einer Diät (halb gereinigte Casein-Sucrose) unterworfen. Die Kontrollgruppe erhielt nur diese
<jo Diät. Die Versuchsverbindungen wurden der Diät
beigefügt, indem die gewünschten Mengen mittels eines Mörsers mit IO()-g-Porlionen des Caseins der
Diät vermischt wurden. Nach mehreren Tagen (wie aus der Tabelle ersichtlich ist) wurden 2 ml Blutproben
durch Herzpunktion unter einer leichten Anästhesie mit einem Barbitural gewonnen und in
Röhrchen gegeben, die 0.2 ml einer 0.4molaren Natriumcitrailösung
enthielten. Das durch Zentrifugieren erhaltene Plasma wurde auf den Gesamlcholesterin-
(K) gehalt nach der Methode von Λ bei I et al (Journal
or Biological Chemistry. Bd. 195, S. 357 | 1952])
analysier!. Die Resultate wurden gemessen in Milligramm Cholesterin pro K)OmI Plasma, also in mg%.
Um das Gewicht zu messen, wurden die Ratten zu Beginn und am linde des Experiments gewogen. Die
Ratten waren jeweils zu K) in Käfigen während des Experiments untergebracht und erhielten die Diät
ad libitum.
Zugeseme Verbindunu
i-|4-Chlorphenoxy)-/^-phenylpropionsa
u re
desgl.
desgl.
desgl.
"ο Cholesterin
Erniedrigung
Produkt* I
CPlB
36/29
40 25
32 10
32 10
Gewichtszunahme in Gramm Produkt*) CPlB
1 15
9/15 16/15
Produkl
Dosierung
"ii im Fuller
0,2
0,1
0.05
0.05
Versuchsdauer
3 Tage
3 Tage
3 Tage
3 Tage
Aktivität
aktiv
aktiv
aktiv
aktiv
•I para-Chlorphenoxyisobuitersäure; Beispiel.( der britischen Patentschrift 861)303.
Beispiel
'H4-Chlorphenoxy)-/;-pheny!propionsüure
'H4-Chlorphenoxy)-/;-pheny!propionsüure
Stufe Λ
•■-(4-Oilorphennxy)-/i-phenylpropionsiiurcüthylester
•■-(4-Oilorphennxy)-/i-phenylpropionsiiurcüthylester
S.O g (0.33 Mol) Natriummetall werden in 200 ml absolutem Methanol gelöst. 43 g (0.33 Mol) 4-Chlorphenol
und Sl g r»-Brom-/i-phenylpropionsäurcäthylester
werden dann zugegeben, und das Gemisch wird 20 Stunden uiücr Rückfluß erhitzt. Das überschüssige
Methanol wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit 5(X) ml Wasser behandelt und das erhaltene
Gemisch mit Äthyläther extrahiert. Die Lösung wird getrocknet und destilliert, wobei man 15.2 g (1*6.5%)
eines Öls erhält, das als -i-(4-Chlorphenoxy)-,;-phenylpropionsäureäthylesler
vom Kp. 163 bis 166 C 0.3mm identifiziert wird.
Stufe B
><-(4-Chlorphcnoxy)-/;-phenylpropionsäure
><-(4-Chlorphcnoxy)-/;-phenylpropionsäure
Der κ-(4-Chlorphcnoxy)-,.'-phenylpiopionsaureäthylester
von Stufe Λ wird mit 100 ml einer l()%igen lösung von Nalriumhydroxyd gemischt und auf
einem Dampfbad unter Rühren für 1 Stunde erhitzt. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt, mit kon/entriertcr
Schwefelsäure angesäuert und mit Äthyläther extrahiert. Der Äiherextrakt wird über Magnesiumsulfat
getrocknet, und derÄthylälher wird verdampft.
Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Benzol und Cyclohexan umkristallisiert, wobei man 12.3 g
(89%) n-(4-Chlorphenoxy)-,>'-phcnylpropionsäure
erhält, die in Form von weißen Plättchen vom Fp. = 110 bis 111 C ausfällt.
Analyse: C15HnClO.,.
Berechnet ... C 65.10. H 4.73. Cl 12.81%:
gefunden .... C 65.49. H 4,72. Cl 12,66%.
gefunden .... C 65.49. H 4,72. Cl 12,66%.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Produkte können in therapeutischen Dosen in üblichen Trägern,
beispielsweise durch orale Verabreichung in Form einer Tablette sowie durch intravenöse Injektion
verabreicht werden. Die Dosierung der «-(4-Chlorphenoxy)-/i-phenylpropionsäure
kann über einen weiten Bereich variiert werden, und für diesen Zweck können eingekerbte Tabletten, die 25, 50, 100, 150,
250 oder 500 mg Wirksubstanz enthalten, für den Arzt zur symptomatischen Einstellung der Dosierung
für den einzelnen Patienten zur Verfügung gestellt werden. Diese Dosierungen sind weit unter-
halb der toxischen oder letalen Dosis der Verbindungen.
Claims (2)
1. ti - (4 - Chlorphenoxy) - [i - phenylpropionsäure
und deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise ein Alka'isalz von 4-Chlorphenol mit einer Verbindung der !0
allgemeinen Formel
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| US429130A US3378582A (en) | 1964-03-20 | 1965-01-29 | (alpha-phenoxy)-and (alpha-phenylthio)-omegaphenyl-alkanoic acids |
| US42913065 | 1965-01-29 | ||
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Publications (2)
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| DE1668938A1 DE1668938A1 (de) | 1972-01-27 |
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