DD222018A5 - Verfahren zur herstellung von pyrimidintrionderivaten - Google Patents

Abstract

Ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimidintrionderivaten der Formel:wird beschrieben. In Formel I bedeuten R1 und R2, die gleich oder verschieden sein koennen, jeweils aliphatische, araliphatische oder Arylgruppen, und R3 bedeutet eine Gruppe der Formel: -CH2CHCH2OX OCONH2worin X fuer Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht. Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt durch Umsetzung von annaeherungsweise aequimolaren Mengen eines Monoalkalimetallsalzes einer Verbindung der Formel I, worin R3 fuer Wasserstoff steht, mit einem Alkylierungsmittel der Formel R3Hal, worin R3 die obige Bedeutung hat und Hal ein Halogenatom bedeutet. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart von mindestens 0,2 Mol einer Saeure der Formel I, worin R3 fuer Wasserstoff steht, pro Mol Alkalimetallsalz. Durch dieses Verfahren wird die Ausbeute um bis zu 50 % erhoeht. Das Verfahren ist besonders anwendbar fuer die Herstellung von Febarbamat (1-(3-n-Butoxy-2-carbamoyloxypropyl)-5-ethyl-5-phenyl-(1H,3H,5H)-pyrimidin-2,4,6-trion). Es wird auch ein Verfahren zur Behandlung von Geriatriepatienten unter Verwendung von Febarbamat beschrieben, das besondere Vorteile bei der Verringerung von Reizbarkeit und antisozialem Verhalten hat.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimidintrionderivaten. Sie bezieht sich ferner auf ein Verfahren zur Verbesserung des mentalen Zustandes von aggressiven Geriatriepatienten, um dazu beizutragen, sie sozialer zu machen, durch Verabreichung derartiger Pyrimidintrionderivate.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die Verbindung i-O-Butoxy^-carbamoyloxypropyD-B-ethyl-B-phenyl-dH.SH.BHl-pyrimidin^Ae-trion, die als Febarbamat bekannt ist und im folgenden so bezeichnet wird, wurde bereits früher hergestellt und beschrieben — siehe zum Beispiel Helvetica Chimica Acta, XUV, S. 105-113, (1960) und die GB-PS Nr. 1581834. Diese Publikationen beschreiben auch verwandte Verbindungen und deren Herstellung. Das Herstellungsverfahren umfaßte Im allgemeinen die Alkylierung von Phenobarbital (oder anderen 5,5-disubstituierten Pyrimidintrionen) durch Bildung des Natriumsalzes des entsprechenden Malonylharnstoffes und Umsetzung desselben mit einem Alkylierungsmittel, zum Beispiel einem i-Halogen^-carbamoyloxy-S-n-butoxypropan, im allgemeinen der Chlorverbindung. Ein solches Verfahren ergibt immer ein Gemisch von unverändertem Ausgangsmaterial, dem N'-monosubstituierten 5,5-disubstituierten Pyrimidintrionderivat und dem N,N'-disubstituierten 5,5-disubstituierten Pyrimidintrionderivat. Derartige Derivate sind in der GB-PS Nr. 1193438 beschrieben. Verschiedene andere Nebenprodukte der Reaktion werden ebenfalls erhalten. Die Ausbeute an zum Beispiel Febarbamat beträgt im allgemeinen etwa 50% oder weniger. \

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung von Pyrimidintrjonderivaten, insbesondere von Febarbamat, mit dem höhere Ausbeuten der gewünschten Verbindung erzielt werden.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, geeignete Reaktionspartner für die Herstellung der gewünschten Verbindung aufzufinden.

Es wurde nun eine Abänderung des Verfahrens entwickelt, die eine signifikante Zunahme der Ausbeute an N-monosubstituiertem 5,5-disubstituiertem Pyrimidintrion ergibt.

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Die Erfindung bezieht sich einerseits auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

worin R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, jeweils aliphatische, araliphatische oder Arylgruppen bedeuten und R³ eine Gruppe der Formel: ,

-CH₂CHCH₂Ox OCONH₂

bedeutet, worin X für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht; das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man annäherungsweise äquimolare Mengen eines Monoalkalimetallsalzes einer Verbindung der Formel I, worin R³ für Wasserstoff steht, in Gegenwart von mindestens 0,2 Mol einer Säure der Formel I, worin R³ für Wasserstoff steht, pro Mol Alkalimetallsalz mit einem Alkylierungsmittel der Formel R³HaI, worin R³ die obige Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom bedeutet, umsetzt. Die gebildete Verbindung der Formel I kann dann von unerwünschten Nebenprodukten und/ oder unverändertem Ausgangsmaterial abgetrennt werden.

Die Symbole R¹ und R² bedeuten vorzugsweise beispielsweise Alkylgruppen, die zum Beispiel 1 bis 5 Kohlenstoff atome enthalten, wie Ethyl, Propyl oder Isopentyl; Alkenylgruppen, die zum Beispiel 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, wie Allyl; Aralkylgruppen, deren Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wie Benzyl; und Arylgruppen, insbesondere carbocyclische Arylgruppen, wie eine Phenylgruppe. X ist vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie n-Butyl. Die verwendete Säure liegt am zweckmäßigsten in wasserfreier Form vor und wird vorzugsweise so gewählt, daß sie während des anschließenden Wachsens des Produktes leicht entfernt werden kann. Es wird auch besonders bevorzugt, eine schwache Säure zu verwenden, um jegliche Nebenreaktionen zu vermeiden. Die Säure ist im allgemeinen das entsprechende N-unsubstituierte Malonylharnstoffderivat, das heißt eine Verbindung der Formel I, worin R³ für Wasserstoff steht. Die Verwendung des N-unsubstituierten Barbitursäurederivates selbst als Säure erfolgt, da dieses als Puffer in dem Reaktionsmedium zu wirken scheint, wodurch die zweite Dissoziation des Barbituratderivates behindert und somit Disubstitution vermieden wird.

Das Symbol Hai in dem Alkylierungsmittel ist zweckmäßig ein Chloratom, obwohl gelegentlich auch Brom- und lodatome verwendet werden könnten. ' «

Das Alkalimetallsalz der Verbindung der Formel I, worin R³ _xfür Wasserstoff steht, ist am zweckmäßigsten das Natriumsalz. - Es wurde gefunden, daß durch den Zusatz der Säure zu dem Reaktionsgemisch die Menge an gebildetem N-monosubstituiertem Derivat signifikant,zunim|rnt. Im Falle von Febarbamat steigt sie von 41 %, wenn keine Säure verwendet wird, auf 51 %, wenn 0,172 Mol Säure verwendet werden, auf 59%, wenn 0,25 Mol Säure verwendet werden, und auf 62,5%, wenn 0,5 Mol Säure verwendet werden. Dies ist eine Zunahme um mehr als 50%. Die Zunahme der Ausbeute tritt auf Kosten der Bildung des disubstituierten Derivates ein, die im Falle von Febarbamat/Öif'ebarbamat von ca. 39%, wenn keine Säure verwendet wird, auf ca. 23,4%, wenn 0,5 Mol Säure verwendet werden, abnimmt. Es scheint wenig Nutzen zu haben, mehr als 1 Mol Säure pro Mol Monoalkalimetallsalz zuzusetzen, und die Ausbeute an Produkt scheint bei 0,5 bis 0,6 Mol Säure ein Maximum zu erreichen. Die Verwendung von irgendwelchen anderen als äquimolaren Mengen der Hauptreaktionsteilnehmer wird zweckmäßig vermieden. Dies ist der Fall, weil Nebenreaktionen begünstigt werden könnten und weil die Kosten schnell steigen, wenn überschüssige Reaktionsteilnehmer verwendet werden.

Die Reaktion wird im übrigen in ähnlicher Weise wie gemäß früheren Vorschlägen ausgeführt. Somit können die Reaktionsteilnehmer entweder durch Auflösen in einem trockenen organischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem Kohlenwasserstoff, Amid, Ether, Sulfoxid oder Alkohol, wie Toluol, Benzol, Dimethylformamid, Dioxan oder Ethanol oder Gemischen davon, und Erhitzen oder durch Zusammenschmelzen und Erhitzen in innige Berührung gebracht werden. Vorzugsweise wird die Schmelzreaktion bei 100 bis 110°C ausgeführt. Die Reaktion in Lösung wird vorzugsweise unmittelbar unterhalb des Siedepunktes des Lösungsmittels ausgeführt. Das Monopolkalimetallsalz der Verbindung der Formet I, worin R³ für Wasserstoff steht, wird zweckmäßig zu Beginn der Reaktion tropfenweise oder in kleinen Portionen zu dem Gemisch aus der Säure und der Verbindung der Formel R³HaI zugesetzt, um plötzliche Temperaturerhöhungen zu vermeiden, da die Reaktion exotherm ist. ^v

Die vorhandene Menge des Lösungsmittels genügt zweckmäßig gerade, um alle Reaktionsteilnehmer zu lösen und in der flüssigen Phase zu halten.

Die gebildeten N-monosubstituierten Verbindungen können aus dem Reaktionsgemisch mittels einer ähnlichen Methode abgetrennt und isoliert werden, wie sie früher in den oben genannten GB-PS vorgeschlagen wurde. Dies kann durch die Abtrennung der Verbindung Febarbamat erläutert werden, die folgendermaßen ausgeführt werden kann:

Abtrennung ~

Febarbamat selbst ist in Alkali löslich, das verwandte disubstituierte Derivat hingegen nicht. Das erhaltene Reaktionsproduktgemisch, sei es nun als eine viskose Masse nach der Schmelze oder als Lösung erhalten worden, kann durch Zugabe von 5 bis 10Gew.-% einer alkalischen Lösung, wie beispielsweise einer Lösung eines Alkalimetallhydroxides oder des Salzes einer Alkalimetals mit einer schwachen Säure, zum Beispiel eines Carbonates, Bicarbonates oder Phosphates, extrahiert werden. Das Reagens der Wahl ist Natriumcarbonat bei einer Konzentration von beispielsweise 3 bis 7,5%, da dieses genügend schwach alkalisch ist, um eine Hydrolyse der Carbamatgruppe des Produktes zu vermeiden.

Die Anzahl von Extraktionen, die erforderlich sind, um das Febarbamat aus dem Reaktionsproduktgemisch zu isolieren, hängt in einem gewissen Ausmaß sowohl von der Art des verwendeten Alkalis als auch von seiner Konzentration ab. Im allgemeinen

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entfernen die ersten wenigen Extraktionen Phenobarbital selbst. Danach wird ein Gemisch von Phenobarbital und Febarbamat erhalten. Es ist dann normal, daß man in den restlichen Extrakten im wesentlichen reines Febarbamat erhält, wobei die disubstituierie Verbindung oder andere disubstituierten Nebenprodukte als unlösliche Paste zurückbleiben. Die Bestandteile jeder Extraktion können durch Dünnschichtchromatographie überwacht werden.

Die das Febarbamat enthaltenden Carbonatextrakte können vereinigt und durch Ansäuern ausgefällt werden, beispielsweise durch Verwendung von 10- bis 15%iger Salzsäure. Der pastige Niederschlag kann mehrere Male mit Wasser gewaschen werden, bis die Waschflüssigkeiten annäherungsweise neutral sind.

Die resultierende Festsubstanz kann dann in einem polaren organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Ethanol, gelöst werden. Eine solche Lösung ergibt beim Abkühlen eine Masse von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 98 bis 107⁰C. Es wurde gefunden, daß diese Masse diastereomere Formen von Febarbamat enthält. Es ist gelungen, zwei Diastereomere zu trennen. Die Aufspaltung dieser Verbindungen kann unter Anwendung der Hochleistungsflüssigkeitschromatographie verfolgt werden, wobei man eine Trennung erzielt und ein Verhältnis der beiden diastereomeren Formen erhält, aber die Aufspaltung kann durch fraktionierte Kristallisation aus Ethanol erzielt werden. Das Gemisch kann in warmem, 95vol.-%igem Ethanol gelöst und stehen gelassen werden, wobei es langsam abkühlt. Durch geeignete Kombination von Lösungsmittel und Erwärmungs- und Abkühlungsstufen während geeigneter Zeiträume können die α- und /3-Formen von Febarbamat erhalten werden. Febarbamat selbst entspricht der Formel:

.CH₂~CH-CH₂-O-ⁿBut

(II)

Ph Et

Ph

worin Ph, Et und "But für Phenyl-, Ethyl- bzw. n-Butylgruppen stehen. Die Sterndien geben die Asymmetriezentren an. Die beiden Formen, die isoliert wurden, haben die folgenden aiagnetischen Kernresonanzspektren (S-Werte): 0,92(t), 2,40(q), 9,4(s), 4,23(q), 3,89(q), 5,02(m), 3,49(d), 3,41(m), 1,48(m), 1,32(m), 0,90(t), 5,17(s) und 7,35(s) (α-Form) bzw. 0,92(t), 2,40(q), 9,5(s), 4,28(a), 3,83(q), 5,09(m), 3,48(d), 3,41(m), 1,48(m), 1,32(m), 0,89(t), 5,12(s) und 7,34(s) (ß-Form) und Schmelzpunkte von ca. 122,1 bzw. 113,7⁰C. Im Gegensatz dazu hat das Gemisch der beiden diastereomeren Formen einen Schmelzpunkt von 99 bis 102°C. Es wird angenommen, daß diese Diastereomeren zu annäherungsweise 99% bzw. 98% · · · diastereomer rein sind. Wegen ihrer Reinheit haben diese Isomeren besonderen therapeutischen Wert, da sie im wesentlichen frei von unerwünschten Verunreinigungen sind, und die Erfindung bezieht sich auch auf die a- und /3-Formen von Febarbamat sowie auf pharmazeutische Präparate, die derartige α- und /3-Formen in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Excipiens enthalten.

Die allgemeine Klasse von N-substituierten Pyrimidintrionen, zu der Febarbamat gehört, hat gute thymoanaleptische Eigenschaften ohne hypnotische oder sedative Eigenschaften, und die Verbindung ermöglicht es, den Teufelskreis von unaufhörlicher Trunkenheit und Zuflucht zu Alkohol, um Tremor zu vermeiden, zu unterbrechen. '

Es wurde weiter gefunden, daß Febarbamat nicht nur diese allgemein beschriebenen Eigenschaften hat, sondern auch außerordentlich hilfreich bei der allgemeinen Versorgung von Geriatriepatienten ist. Derartige Patienten neigen zu Anfällen von Erregung, Unruhe und Aggressivität und werden häufig extrem antisozial. In einer Reihe von klinischen Tests wurde gefunden, daß die Verabreichung von Febarbamat eine signifikante Verbesserungswirkung auf das mentale Wohlbefinden von Geriatriepatienten hat. Dies ist nicht die Folge irgendeiner milden sedativen Wirkung. Tatsächlich scheint die Wirkung von Febarbamat besser zu sein als diejenige der besten Verbindungen, die zur Zeit für die Behandlung von reizbaren Geriatriepatienten klinisch angewandt werden.

Im Gegensatz zu anderen psychotropen Mitteln beeinflußt Febarbamat die Persönlichkeit nicht ungünstig und setzt die Aufmerksamkeit oder andere psychische Reaktionen der Patienten nicht herab. Dies ist eine wichtige gute Eigenschaft des Produktes, da ältere Leute häufig psychisch ziemlich schwach sind. Es wurde gefunden, daß Febarbamat eine gelinde und lang anhaltende psychische Stimulation hervorruft, die es ermöglicht, daß der Patient sozialer, mental reger und allgemein aufnahmefähiger ist. ' >'

Mit Geriatriepatienten wurden Tests ausgeführt, die zeigen, daß die Wirkung von Febarbamat sowohl gegenüber dem Tranquilizer Pipamperon [1-(p-Fluorphenyl)-4-(4-piperidino-4-carbamoylöpiperidino)-1-butanon] als auch gegenüber der anticholinergischen Verbindung Biperiden (a-5-Norbornen-2-yl-a-phenyl-1-piperidinpropanol) zu bevorzugen ist. Im allgemeinen wurde gefunden, daß zahlreiche dysphorische Zustände bei einer bevorzugten Dosierung von drei Einheiten von je 150mg pro Tag beträchtlich verbessert wurden, ohne daß irgendwelche sekundäre Wirkungen nachgewiesen werden konnten. Die emotionale Labilität der Patienten wurde insbesondere in dem Grade verringert, daß diejenigen, die vorher nicht kooperativ waren, im allgemeinen viel zugänglicher geworden sind. Die Symptome der Erregbarkeit, der Aggressivität und der Unruhe wurden beträchtlich gebessert. Die Bewertung derartiger Tests wird extern ausgeführt.

Daher bezieht sich die Erfindung auch auf ein Verfahren zum Behandeln alter Menschen zur Bekämpfung von Reizbarkeit und anderem antisozialem Verhalten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man den alten Leuten eine Menge Febarbamat verabreicht, die die Reizbarkeit und das antisoziale Verhalten verringert, ohne das Bewußtsein wesentlich zu beeinträchtigen und/oder zur Sedierung zu führen. ·

Das Febarbamat kann entweder für sich oder in Präparaten verabreicht werden.¹ Die Präparate können in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Kapseln, Pastillen, Ampullen für die injektion oder Lösungen vorliegen.

Die Träger oder Excipientien in derartigen Präparaten können beispielsweise diejenigen sein, die für derartige Präparateformen herkömmlich sind; dazu gehören Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talkum, Gelatine, steriles pyrogenfreies Wasser oder Suspendiermittel, Emulgatoren, Dispergiermittel, Verdickungsmittel oder geschmacksgebende Mittel.

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Dosierungseinheitsformen, wie Tabletten, Kapseln und Ampullen, werden bevorzugt, und jede Einheit enthält 50 bis 500mg Febarbamat, vorzugsweise 100 bis 300 mg, zum Beispiel 150 mg. Eine tägliche Gesamtdosis von 150 bis 1500 mg, beispielsweise 350 bis 1200mg, ist geeignet, wobei das Arzneimittel zweckmäßig dreimal täglich verabreicht wird. Es wird bevorzugt, die Verbindung oral zu verabreichen, und Präparate für die orale Verabreichung werden bevorzugt.

Ausführungsbeispiel

Die Erfindung wird nun spezieller in den folgenden Beispielen beschrieben, die nicht als Beschränkung ausgelegt werden sollen. In den Beispielen sind alle Temperaturen in °C angegeben, und h.p. I.e. bezieht sich auf Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, die auf einer Partisil 5-Säule mit 25cm Länge und 4mm Innendurchmesser ausgeführt wird, wobei die bewegliche Phase aus Pentan:Diethylether:Methanol (59:40:1) besteht, und zwar mit einer Geschwindigkeit von 2 ml/Minute. DerUltraviolettnachweis erfolgt bei 254nm bei einer Empfindlichkeit von 0,1 Amplitudeneinheiten mit normaler Substanzmenge.

Beispiel 1 Herstellung von Febarbamat

58g (0,25 Mol) 5,5-Phenylethylmalonylharnstoff werden mit 209,5g (1 Mol) i-Chlor-S-n-butoxypropan^-ol-carbamat gemischt. Das Gemisch wird auf 70⁰C erwärmt, und im Verlauf von 2 Stunden werden unter Rühren oder Bewegen 254g (1 Mol) Natrium-' 5,5-phenylethylmalonylhamstoff zugetropft, so daß.keine plötzliche Temperaturerhöhung eintritt, und man läßt die Reaktionstemperatur 100 bis 110°C nicht übersteigen.

Das Gemisch wird 6 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Es wird eine gummiartige Masse erhalten, die beim Abkühlen erhärtet.

Die geschmolzene Masse wird dann in EiOO ml eines Gemisches von Wasser und Toluol (1:1) aufgenommen, und die wäßrige Schicht wird verworfen. Die Toluollösung wird mit dreimal 100ml 5gew.-%iger Natriumcarbonatlösung extrahiert. Mit diesen ersten drei Carbonatextraktionen wird Natriumphenobarbital erhalten.

Die Toluollösung wirddarin nacheinander mit weiteren 100 ml-Portionen von 5gew.-%iger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die ersten fünf Extraktionen ergeben ein Gemisch von Natriumphenobarbital und Natriumfebarbarmat, wobei die Ausbeute an dem ersteren abnimmt.

Im allgemeinen bleibt man sechs Extraktionen nur Difebarbamat in der Toluollösung zurück, aber die Extraktion wird fortgesetzt, bis die h.p.I.c.-Analyse einer kleinen Probe der Lösung kein Febarbamatsignal zeigt. Die letzteren, Febarbamat enthaltenden Extrakte werden vereinigt und mit 15%iger Salzsäure behandelt. Es wird ein pastiger Niederschlag erhalten, der mit Wasser gewaschen werden kann, bis die Waschflüssigkeiten ca. pH = 7 haben. Die letzten Spuren Feuchtigkeit können durch Vakuumdestillation entfernt werden, und geringe Mengen Nebenprodukte können durch Umkristallisation aus warmen Ethanol bei 95⁰C entfernt werden. Der Schmelzpunkt des Febarbamatproduktes betrug 98 bis 104⁰C. Die Ausbeute betrug 59%.

Um Febarbamat durch Umsetzung in Lösung herzustellen, werden genau die gleichen Mengen der Reaktionsteilnehmer verwendet und in 60Gew.r%, bezogen auf das Gemisch, des gewünschten Lösungsmittels gelöst. Das Gemisch wird bis , unmittelbar unterhalb des Siedepunktes des verwendeten Lösungsmittels erhitzt. Die erhaltene Ausbeute ist praktisch identisch mit derjenigen, die bei der äquivalenten Schmelzreaktion erhalten wurde.

Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wurden Verbindungen der Formel I hergestellt, worin R¹ und R² Ethyl, Allyl, n-Propyl oder Phenyl bedeuten und X Ethyl, Propyl oder η-Butyl darstellt.

Claims (8)

1. -1- 261 877

   Erfmdungsansprüche:
   1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:

   o - .

   (I)

   worin R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, aliphatische, araliphatische oder Arylgruppen bedeuten und R³ eine Gruppe der Formel:

   -CH₂CHCH₂OX

   OCONH₂ .

   bedeutet, worin X für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, gekennzeichnet dadurch, daß man annäherungsweise äquimolare Mengen eines Monoalkalimetallsalzes einer Verbindung der Formel I, worin R³ für Wasserstoff steht, in Gegenwart von mindestens 0,2 Mol einer Säure der Formel I, worin R³ für Wasserstoff steht, pro Mol des Alkalimetallsalzes mit einem Alkylierungsmittel der Formel R³HaI, worin R³ die obige Bedeutung hat und Hai für ein Halogenatom steht, umsetzt.
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine wasserfreie Säure der Formel I in einer Menge von 0,2 bis 0,6 Mol pro Alkalimetallsalz verwendet.
3. 3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man als Alkalimetallsalz der Verbindung der Forme! I, worin R³ für Wasserstoff steht, das Natriumsalz verwendet und daß Hai für ein Chloratom steht.
4. 4. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man die Reaktion in der Schmelze bei einer Temperatur von 100 bis 110°C ausführt.
5. 5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß R¹ und R², die gleich oder verschieden sind, jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen eine Aralkylgruppe, deren Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder eine carbocyclische Arylgruppe bedeuten.
6. 6. Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß R¹ und R², die gleich oder verschieden sind, jeweils Ethyl-, Propyl-, Isopentyl-, Allyl-, Benzyl- oder Phenylgruppen bedeuten.
7. 7. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß X eine Butylgruppe bedeutet.
8. 8. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß i-ß-n-Butoxy^-carbamoyloxypropyO-S-ethyl-öphenyl-(1 H, 3H, 5H)-pyrimidin-2,4,6-trion hergestellt wird. .