NO170928B - Fremgangsmaate for fremstilling av pyrimidintrionderivater - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for frem-

stilling av pyrimidintrion-derivater. Administrasjon av slike pyrimidintrion-derivater til aggressive geriatriske pasienter kan bidra til å forbedre deres mentale tilstand i retning av en mer sosial holdning.

Forbindelsen, 1-(3-butoksy-2-karbamoyloksypropyl)-5-etyl-5-fenyl-(1H,3H,5H)-pyrimidin-2,4,6-trion, kjent, og her-etter omtalt, som febarbamat er tidligere fremstillet og beskrevet for eksempel i Helvetica Chimica Acta, XLIV,

s. 105-113, (1960) og Britisk patent 1.581.834. Disse publikasjoner beskriver også beslektede forbindelser og deres fremstilling. Fremstillingen har vanligvis bestått i alkylering av fenobarbital (eller andre 5,5-disubstituerte pyrimidintrioner) ved å danne natriumsaltet av den passende malonyl-ureaforbindelse og omsette denne med et alkyleringsmiddel, for eksempel et 1-halogen-2-karbamoyloksy-3-n-butoksypropan, vanligvis klorforbindelsen. Dette fører bestandig til en blanding av uomsatt utgangsmateriale, N'-monosubstituert 5,5-disubstituert pyrimidintrion-derivat og N,N'-disubstituert 5,5-disubstituert pyrimidintrion-derivat. Slike derivater er beskrevet i Britisk patent 1.193.438. Forskjellige andre biprodukter oppnås også under omsetningen. Utbyttet av for eksempel febarbamat er i alminnelighet ca. 50 % eller mindre.

Vi har nå funnet frem til en variasjon av fremgangsmåten som fører til en betydelig økning i utbyttet av N-monosubstituert-5,5-disubstituert pyrimidintrion.

Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fører til forbindelser med formel I hvor R<1> og R<2>, som kan være like eller forskjellige, hver betyr en C 5 alkylgruppe, en C2- 5 alkenvl<?ruPPe/ en aralkylgruppe som i alkyldelen inneholder 1-4 karbonatomer, eller en karbocyklisk arylgruppe, og R 3 betyr en gruppe med formel -CH2CH(OCONH2)-CH2OX, hvor X er hydrogen eller en Calkyl-gruppe, ved omsetning av et monoalkalimetallsalt av

3

en forbindelse med formel (I), hvor R er et hydrogenatom, med en tilnærmet ekvimolar mengde av et alkyleringsmiddel R 3Hal, hvor R<3> er som ovenfor angitt og Hal betyr et halogenatom. Fremgangsmåten karakteriseres ved at omsetningen foretas i nærvær av minst 0,2 mol av en syre med formel (I), hvor R <3>er et hydrogenatom, pr. mol alkalimetallsalt. Den oppnådde forbindelse (I) kan deretter befris fra uønskede biprodukter og/eller uendret utgangsmateriale.

Gruppene R 1 og R 2 utgjør fortrinnsvis slike alkylgrupper som etyl, propyl eller isopentyl; slike alkenylgrupper som allyl; slike aralkylgrupper som benzyl; og slike arylgrupper som karbocykliske arylgrupper, så som fenyl. X er fortrinnsvis en C2_4 alkylgruppe, så som n-butyl.

Den anvendte syre bør helst foreligge i vannfri form og være valgt slik at den lett kan fjernes under påfølgende vasking av produktet. Det er også spesielt fordelaktig å benytte en svak syre for å unngå bireaksjoner. Syren er i alminnelighet det korresponderende N-usubstituerte malonyl- • urea-derivat, dvs. en forbindelse med formel (I), hvor R3 er et hydrogenatom.

Den N-usubstituerte barbitursyre selv synes ved bruk som syren, å virke som en buffer i reaksjonsmediet, hvorved den annen dissosiasjon av barbiturforbindelsen hindres og disub-stituering derved unngås.

Gruppen Hal i alkyleringsmidlet er fortrinnsvis et kloratom, men brom- og jodatomer kan være aktuelle.

Som alkalimetallsalt av forbindelse (I) når R<3> er hydrogen, er natriumsaltet å foretrekke.

Ved å inkludere syren i reaksjonsblandingen, har vi fast-slått at mengden av N-monosubstituert derivat økes betydelig. For febarbamafs vedkommende øker det fra 41 % uten syre, til 51 % ved bruk av 0,172 mol syre, 59 % ved bruk av 0,25 mol syre og til 62,5 % ved bruk av 0,5 mol syre. Dette utgjør en økning på mer enn 50 %. Utbytteøkningen skjer på bekostning av det disubstituerte derivat som avtar, for febarbamat/ difebarbamat<1>s vedkommende fra ca. 39 % uten syre til ca. 23,4 % med 0,5 mol syre. Det synes å ha liten hensikt å tilsette mer enn 1 mol syre pr mol monoalkalimetallsalt, og produktutbyttet synes å nå et maksimum ved 0,5-0,6 mol syre.

Andre blandingsforhold enn ekvimolare mengder av hoved-reagensene bør unngås da de fremmer bireaksjoner, og fordi omkostningene raskt tiltar dersom reagensoverskudd benyttes.

Reaksjonen utføres forøvrig på lignende måte som tidligere forslag. Reagensene bringes således i nær kontakt, enten ved oppløsning i et tørt organisk oppløsningsmiddel, for eksempel et hydrokarbon, amid, eter, sulfoksyd eller alkohol, eksempel-vis toluen, benzen, dimetylformamid, dioksan eller etanol eller blandinger derav med påfølgende varmebehandling, eller ved sammensmelting og oppvarming. Smeltereaksjonen foretas fortrinnsvis ved 100-110°C, mens reaksjonen i oppløsning fortrinnsvis utføres ved en temperatur like under oppløsnings-midlets kokepunkt. Monoalkalimetallsaltet av' forbindelse (I), hvor R 3 er hydrogen, tilsettes dråpevis eller i små porsjoner, til en blanding av syren og forbindelse R<3>Hal ved reaksjons-start for å unngå plutselige temperaturøkninger som følge av den eksoterme reaksjon.

Mengden av anvendt oppløsningsmiddel bør helst være akkurat tilstrekkelig til å løse opp og holde alle reagenser i flytende fase.

De dannede N-monosubstituerte forbindelsene kan adskilles og isoleres fra reaksjonsblandingen ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i det ovenfor nevnte britiske patentskrift. Dette kan illustreres ved separasjonen av febarbamat som utføres på følgende måte: Febarbamat er selv oppløselig i alkalihydroksyder, mens de tilsvarende disubstituerte derivater ikke er det. Den oppnådde produktblanding, enten den oppnås som en viskøs masse etter smelting, eller som en oppløsning, kan ekstraheres ved tilsetning av 5-10 vektprosent alkalisk oppløsning av for eksempel et alkalimetallhydroksyd eller saltet av et alkali-metall med en svak syre, for eksempel et karbonat, bikarbonat eller fosfat. Fortrinnsvis velges natriumkarbonat i en konsentrasjon på for eksempel 3-7,5 % som er tilstrekkelig svak til å hindre hydrolyse av produktets karbamatgruppe.

Det nødvendige ekstraksjonsantall for å isolere febarbamat fra reaksjonsproduktblandingen avhenger til en viss grad både av det anvendte alkalis natur og konsentrasjon. Generelt vil de første ekstraksjonene fjerne fenobarbitalet. Deretter oppnås en blanding av fenobarbital og febarbamat, hvorpå det normalt oppnås i det vesentlige ren febarbamat i de øvrige ekstraktene. Den disubstituerte forbindelse eller andre disubstituerte biprodukter, blir igjen som en uløselig deig. Bestanddelene i hvert enkelt ekstrakt kan fastslås ved tynn-skiktkromatografi (TLC).

Karbonatekstrakter som inneholder febarbamat, kan kombineres og utfelles ved surgjøring med for eksempel 10-15 % saltsyre. Den deigaktige utfelling kan vaskes flere ganger med vann inntil vaskevannet blir tilnærmet nøytralt.

Det resulterende faststoff kan deretter løses opp i et polart organisk oppløsningsmiddel, for eksempel etanol. Etter avkjøling av oppløsningen, oppnås en krystallmasse med smelte-punkt fra 98 til 107°C.

Vi har funnet ut at denne masse inneholder diastereoisomere former av febarbamat, og har klart å spalte de to diastereoisomerene. Spaltingen av disse kan følges ved hjelp av høytrykks væskekromatografi (HPLC), som leder til en separasjon og gir et visst forhold mellom de to diastereoisomere former, mens spalting kan oppnås ved fraksjonert krystallisasjon fra etanol. Blandingen kan deretter løses opp i varm 95 volumprosent etanol og settes til langsom avkjøling. Ved passende kombinasjon av oppløsningsmiddel, oppvarmings-

og avkjølingstrinn i passende tidsrom, kan a- og.3-former av febarbamat oppnås.

Febarbamat selv har formelen

hvor Ph, Et og <n>But står for henholdsvis fenyl-, etyl- og n-butylgrupper. Stjernene angir asymmetrisentra. De to formene som vi har isolert har følgende NMR-spektrum (5 verdier): 0,92 (t); 2,40 (q); 9,4 (s); 4,23 (q); 3,89 (q);

5,02 (m); 3,49 (d); 3,41 (m); 1,48 (m); 1,32 (m); 0,90 (t);

5,17 (s) og 7,35 (s) (a-form) og

0,92 (t); 2,40 (q); 9,5 (s); 4,28 (q); 3,83 (q); 5,09 (m) ;

3,48 (d); 3,41 (m); 1,48 (m); 1,32 (m) 0,89 (t); 5,12 (s) og 7,34 (s) (3-form) og smeltepunkter på henholdsvis 122,1° og 113,7°C. Til sammenligning er smeltepunktet for blandingen av begge diastereoisomere former 99-102°C. Disse diastereoisomerene antas å ha en diastereoisomerisk renhet på 99 og 98 %. Som en følge av deres renhet, er isomerene av spesiell terapeutisk verdi, idet de i det vesentlige er fri for uønskede forurensninger, a- og 3-formene av febarbamat og farmasøytiske preparater omfattende slike a- og 3-former, sammen med farmasøytisk akseptable bæremidler eller hjelpestoff, utgjør et ytterligere aspekt av oppfinnelsen.

Den generelle klasse av N-substituerte pyrimidintrioner som febarbamat tilhører, har gode thymoanaleptiske egenskaper uten hypnotiske eller sedative sider, og forbindelsen som sådan gjør det mulig å bryte den onde sirkel av stadig beruselse og tilflukt til alkohol for å unngå skjelving.

I tillegg til disse generelle egenskaper, har det vist seg at febarbamat er til meget stor hjelp i den generelle pleie av geriatriske pasienter. Disse pasientene har lett for å få anfall av opprømthet, opphisselse og aggressivitet, og blir ofte ytterst antisosiale. I en rekke kliniske under-søkelser har vi funnet at febarbamat har en betydelig for-bedrende virkning på geriatriske pasienters mentale velvære. Dette er ikke en følge av noen mild sedativ virkning. Febarbamat synes faktisk å ha bedre virkning enn de beste klinisk anvendte forbindelser for behandling av irritable geriatriske pasienter.

I motsetning til andre psykotropiske midler, påvirker

febarbamat ikke personligheten og nedsetter ikke pasientens årvåkenhet eller andre psykiske reaksjoner. Dette er en viktig side ved produktet siden eldre mennesker ofte psykisk er ganske svake. Vi har sett at febarbamat gir en fin og relativt langvarig psykisk stimulering, som gjør pasienten mer sosial,

mentalt våken og generelt mottagelig for inntrykk.

Utprøving på geriatriske pasienter har vist at virkningen av febarbamat er å foretrekke både fremfor det beroligende pipamperon (1- (p-fluorfenyl)-4-(4-piperidino-4-karbamoyl-piperidino)-1-butanon) eller den antikolinerge forbindelse biperiden (a-5-norbornen-2-yl-ot-fenyl-1 -piperidinpropanol) . Det-har generelt vist seg at ved en foretrukket behandling med tre enhetsdoser på 150 mg pr dag, forbedres en rekke dysforiske tilstander uten at sekundærvirkninger har kunnet påvises. Spesielt har pasientens stemningsleie blitt i den grad for-bedret at pasienter som tidligere ikke har vært samarbeids-villige, generelt er blitt meget mer medgjørlige. Symptomer på oppfarenhet, aggressivitet og opphisselse er blitt vesentlig dempet. Vurderingen av slike undersøkelser foretas nå eksternt.

En fremgangsmåte for behandling av eldre mennesker for

å motvirke irritabilitet og annen antisosial oppførsel, består i å gi febarbamat i en mengde som reduserer irritabilitet og antisosial oppførsel uten vesentlig svekkelse av bevisstheten og/eller nedstemthet.

Febarbamat kan gis som sådant eller som sammensatte preparater. Preparatene kan ha form av tabletter, overtrukne

tabletter, kapsler, pastiller, injeksjonsampuller eller opp-løsninger.

Bæremidlene eller hjelpestoffene i preparatene kan være de som konvensjonelt benyttes i slike preparatformer, som for eksempel stivelse, laktose, magnesiumstearat, talkum, gelatin, sterilt, pyrogenfritt vann, eller suspenderingsmidler, emulgeringsmidler, dispergeringsmidler, fortykningsmidler eller aromastoffer.

Enhetsdoser som tabletter, kapsler eller ampuller er å foretrekke og inneholder hver 50-500 mg febarbamat, fortrinnsvis 100-300 mg, for eksempel 150 mg. En total daglig dosering på 150 til 1500 mg, for eksempel 350 til 1200 mg, fortrinnsvis fordelt på tre ganger daglig tilførsel, er passende.

Det foretrekkes å gi forbindelsen oralt og preparater

for peroral administrasjon er derfor foretrukket.

En mer detaljert beskrivelse av oppfinnelsen er gitt i

de etterfølgende eksempler, hvor alle temperaturangivelser er

grader C. HPLC står for høytrykks væskekromatografi og er foretatt på en Partisil 5 kolonne med 25 cm lengde og 4 mm indre diameter og med pentan-.diety leter -.metanol (59:40:1)

med en hastighet på 2 ml/min. som mobil fase. Som detektor benyttes UV ved 254 nm med en følsomhet på a.u.f.s.

Eksempel 1: Fremstilling av febarbamat

5,5 -fenyletylmalonylurea (58 g) (0,25 mol) ble blandet med 1-klor-3-n-butoksypropan-2-ol-karbamat (209,5 g) (1 mol). Blandingen ble oppvarmet til 70° og ble dråpevis tilsatt natrium-5,5-fenyletylmalonylurea (254 g) (1 mol) i løpet av 2 timer under omrøring for å hindre plutselig temperatur-økning og at reaksjonstemperaturen overskred 100-110°. Blandingen ble holdt ved denne temperatur i 6 timer, hvorpå det ble oppnådd en gummiaktig masse som hardnet ved avkjøling.

Den smeltede masse ble tatt opp i en blanding av vann:toluen (1:1) (600 ml), hvorpå det vandige lag ble kassert. Toluenoppløsningen ble ekstrahert med 5 vektprosent natrium-karbonatoppløsning (3 x 100 ml). Natriumfenobarbital ble oppnådd med disse første tre karbonatekstraksjoner.

Toluenoppløsningen ble deretter vasket suksessivt med

nye 100 ml porsjoner 5 % natriumkarbonatoppløsning. De første fem ekstraksjoner resulterte i en blanding av natriumfenobarbital og natriumfebarbamat med avtagende utbytte av først-nevnte .

Etter 6 ekstraksjoner er i alminnelighet, bare difebarba-mat igjen i toluenoppløsningen, men ekstraksjonen fortsettes inntil HPLC-analyse av en liten prøve av oppløsningen ikke oppviser noen febarbamat-topp.

De siste febarbamat-hoIdige ekstrakter ble samlet og behandlet med 15 % saltsyre. Det ble oppnådd et deigaktig bunnfall som ble vasket med vann inntil vaskevannet hadde en pH på ca. 7. De siste spor av fuktighet kan fjernes ved vakuumdestillasjon, og mindre mengder av biprodukt kan fjernes ved omkrystallisasjon fra varm etanol ved 9 5°. Smeltepunktet for febarbamatproduktet var 98-104°. Utbyttet var 59 %.

For fremstilling av febarbamat ved omsetning i opp-løsning, benyttes nøyaktig samme mengder av reagensene oppløst i 60 vektprosent av blandingen i det ønskede oppløsnings-middel. Blandingen oppvarmes til like oppunder kokepunktet

for det anvendte oppløsningsmiddel. Utbyttet er praktisk talt identisk med det som oppnås ved den tilsvarende smelte-reaksjon.

Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, ble det fremstillet forbindelser med formel (I), hvor R1 og R 2representerer etyl-, allyl-, n-propyl- eller fenyl-grupper

og X er en etyl-, propyl- eller n-butyl-gruppe.

Eksempel 2

Fremstilling av barbamat

Barbital (46 g, 0,25 mol) blandes med l-klor-3-n-butoksy-propan-2-ol-karbamat (209 g, 1 mol). Blandingen oppvarmes til 70'C, og vannfritt natriumbarbital (206,2 g, 1 mol) tilsettes dråpevis over 2 timer med omrøring eller risting. Den samme fremgangsmåte foretas derefter som beskrevet i eksempel 1.

Eksempel 3

Fremstilling av pentobarbamat

Pentobarbital (56,6 g, 0,25 mol) blandes med l-klor-3-n-butoksypropan-2-ol-karbamat (2 09 g, 1 mol). Blandingen oppvarmes til 70°C, og vannfritt natriumpentobarbital (248,3 g, 1 mol) og tilsettes dråpevis over 2 timer med omrøring eller risting. Den samme fremgangsmåte foretas derefter som beskrevet i eksempel 1.

Eksempel 4

Fremstilling av isoamvl- febarbamat

Fénobarbital (58 g, 0,25 mol) blandes med l-klor-3-isoamylpropan-2-ol-karbamat (223 g, 1 mol). Blandingen oppvarmes til 70°C, og vannfritt natriumphenobarbital tilsettes dråpevis over 2 timer med omrøring eller risting. Den samme fremgangsmåte foretas derefter som beskrevet i eksempel 1.

Den følgende tabell viser % utbytte av henholdsvis barbamat, pentobarbamat og isoamyl-febarbamat med forskjellige mengder av syre i reaksjonsblandingen.

Tabell 2 viser maksimum økning av utbyttet som kan oppnås ved innføring av en passende mengde syre i reaksjonsblandingen.

Claims (7)

1. En fremgangsmåte for fremstilling av pyrimidintrioner med formel (I) hvor R<1> og R<2>, som kan være like eller forskjellige, hver betyr en Ci-5 alkylgruppe, en C2-5 alkenylgruppe, en aralkylgruppe som i alkyIdelen inneholder 1-4 kårbonatomer, eller en karbocyklisk arylgruppe, og R<3> betyr en gruppe med formel -CH2CH(OCONH2)-CH2OX, hvor X er hydrogen eller en Ci-salkylgruppe, ved omsetning av et monoalkalimetallsalt av en forbindelse med formel (I) , hvor R<3> er et hydrogenatom, med en tilnærmet ekvimolar mengde av et alkyleringsmiddel R<3>Hal, hvor R3 er som ovenfor angitt og Hal betyr et halogenatom, karakterisert ved at omsetningen foretas i nærvær av minst 0,2 mol av en syre med formel (I), hvor R<3> er et hydrogenatom, pr. mol alkalimetallsalt.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at den anvendte syre er vannfri og benyttes i mengder på 0,2-0,6 mol pr. mol alkalimetallsalt.

3. Fremgangsmåte som angitt i kravene 1-2, karakterisert ved at monoalkalimetallsaltet av forbindelse (I) , hvor R<3> er hydrogen, er natriumsaltet og at gruppen Hal x alkyleringsmidlet R 3 er et kloratom.

4. Fremgangsmåte som angitt i kravene 1-3, karakterisert ved at reaksjonen utføres i smelte ved en temperatur på 100-110"C.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det benyttes forbindelser 1 2 hvor R og R er valgt fra etyl, propyl, isopentyl, allyl, benzyl og fenyl.

6. En fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1-5, karakterisert ved at det benyttes forbindelser hvor X i gruppen R 3 representerer en butylgruppe.

7. En fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1-6, for fremstilling av forbindelsen 1(3-n-but-oksy-2-karbamoyloksypropyl)-5-etyl-5-fenyl-(1H,3H,5H)-pyrimidin-2,4,6-trion, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.