NO170928B - Fremgangsmaate for fremstilling av pyrimidintrionderivater - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av pyrimidintrionderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO170928B NO170928B NO841438A NO841438A NO170928B NO 170928 B NO170928 B NO 170928B NO 841438 A NO841438 A NO 841438A NO 841438 A NO841438 A NO 841438A NO 170928 B NO170928 B NO 170928B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- stated
- compound
- formula
- febarbamate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims 1
- SOFSSZFBVOGIKD-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4,5-trione Chemical class O=C1NC(=O)C(=O)C=N1 SOFSSZFBVOGIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960005182 febarbamate Drugs 0.000 description 30
- QHZQILHUJDRDAI-UHFFFAOYSA-N febarbamate Chemical compound O=C1N(CC(COCCCC)OC(N)=O)C(=O)NC(=O)C1(CC)C1=CC=CC=C1 QHZQILHUJDRDAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical group O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- SWCWLEIRBZMJAF-UHFFFAOYSA-N (3-butoxy-1-chloro-2-hydroxypropyl)carbamic acid Chemical compound CCCCOCC(C(NC(=O)O)Cl)O SWCWLEIRBZMJAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M phenobarbital sodium Chemical compound [Na+].C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC([O-])=NC1=O WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 5,5-diethylbarbituric acid Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002820 Antisocial behaviour Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 208000024823 antisocial personality disease Diseases 0.000 description 2
- MCOQHIWZJUDQIC-UHFFFAOYSA-N barban Chemical compound ClCC#CCOC(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 MCOQHIWZJUDQIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- GJJRIOLBUILIGK-UHFFFAOYSA-N difebarbamate Chemical compound O=C1N(CC(COCCCC)OC(N)=O)C(=O)N(CC(COCCCC)OC(N)=O)C(=O)C1(CC)C1=CC=CC=C1 GJJRIOLBUILIGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000694 difebarbamate Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- AXKPFOAXAHJUAG-UHFFFAOYSA-N pipamperone Chemical compound C1CC(C(=O)N)(N2CCCCC2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 AXKPFOAXAHJUAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQAMSKBUGFVQFY-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)sulfanyl]ethyl]-5-phenyl-3h-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N=1C=2SC=C(C=3C=CC=CC=3)C=2C(=O)NC=1C(C)SC1=NC(C)=CS1 XQAMSKBUGFVQFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-UHFFFAOYSA-N alphachloralose Chemical compound O1C(C(Cl)(Cl)Cl)OC2C(O)C(C(O)CO)OC21 OJYGBLRPYBAHRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002319 barbital Drugs 0.000 description 1
- 150000007656 barbituric acids Chemical class 0.000 description 1
- YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N biperiden Chemical compound C1C(C=C2)CC2C1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003003 biperiden Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001544 dysphoric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960002776 pipamperone Drugs 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- RGHFKWPGWBFQLN-UHFFFAOYSA-M sodium;5,5-diethylpyrimidin-3-ide-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].CCC1(CC)C([O-])=NC(=O)NC1=O RGHFKWPGWBFQLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
- C07D239/62—Barbituric acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for frem-
stilling av pyrimidintrion-derivater. Administrasjon av slike pyrimidintrion-derivater til aggressive geriatriske pasienter kan bidra til å forbedre deres mentale tilstand i retning av en mer sosial holdning.
Forbindelsen, 1-(3-butoksy-2-karbamoyloksypropyl)-5-etyl-5-fenyl-(1H,3H,5H)-pyrimidin-2,4,6-trion, kjent, og her-etter omtalt, som febarbamat er tidligere fremstillet og beskrevet for eksempel i Helvetica Chimica Acta, XLIV,
s. 105-113, (1960) og Britisk patent 1.581.834. Disse publikasjoner beskriver også beslektede forbindelser og deres fremstilling. Fremstillingen har vanligvis bestått i alkylering av fenobarbital (eller andre 5,5-disubstituerte pyrimidintrioner) ved å danne natriumsaltet av den passende malonyl-ureaforbindelse og omsette denne med et alkyleringsmiddel, for eksempel et 1-halogen-2-karbamoyloksy-3-n-butoksypropan, vanligvis klorforbindelsen. Dette fører bestandig til en blanding av uomsatt utgangsmateriale, N'-monosubstituert 5,5-disubstituert pyrimidintrion-derivat og N,N'-disubstituert 5,5-disubstituert pyrimidintrion-derivat. Slike derivater er beskrevet i Britisk patent 1.193.438. Forskjellige andre biprodukter oppnås også under omsetningen. Utbyttet av for eksempel febarbamat er i alminnelighet ca. 50 % eller mindre.
Vi har nå funnet frem til en variasjon av fremgangsmåten som fører til en betydelig økning i utbyttet av N-monosubstituert-5,5-disubstituert pyrimidintrion.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fører til forbindelser med formel I hvor R<1> og R<2>, som kan være like eller forskjellige, hver betyr en C 5 alkylgruppe, en C2- 5 alkenvl<?ruPPe/ en aralkylgruppe som i alkyldelen inneholder 1-4 karbonatomer, eller en karbocyklisk arylgruppe, og R 3 betyr en gruppe med formel -CH2CH(OCONH2)-CH2OX, hvor X er hydrogen eller en Calkyl-gruppe, ved omsetning av et monoalkalimetallsalt av
3
en forbindelse med formel (I), hvor R er et hydrogenatom, med en tilnærmet ekvimolar mengde av et alkyleringsmiddel R 3Hal, hvor R<3> er som ovenfor angitt og Hal betyr et halogenatom. Fremgangsmåten karakteriseres ved at omsetningen foretas i nærvær av minst 0,2 mol av en syre med formel (I), hvor R <3>er et hydrogenatom, pr. mol alkalimetallsalt. Den oppnådde forbindelse (I) kan deretter befris fra uønskede biprodukter og/eller uendret utgangsmateriale.
Gruppene R 1 og R 2 utgjør fortrinnsvis slike alkylgrupper som etyl, propyl eller isopentyl; slike alkenylgrupper som allyl; slike aralkylgrupper som benzyl; og slike arylgrupper som karbocykliske arylgrupper, så som fenyl. X er fortrinnsvis en C2_4 alkylgruppe, så som n-butyl.
Den anvendte syre bør helst foreligge i vannfri form og være valgt slik at den lett kan fjernes under påfølgende vasking av produktet. Det er også spesielt fordelaktig å benytte en svak syre for å unngå bireaksjoner. Syren er i alminnelighet det korresponderende N-usubstituerte malonyl- • urea-derivat, dvs. en forbindelse med formel (I), hvor R3 er et hydrogenatom.
Den N-usubstituerte barbitursyre selv synes ved bruk som syren, å virke som en buffer i reaksjonsmediet, hvorved den annen dissosiasjon av barbiturforbindelsen hindres og disub-stituering derved unngås.
Gruppen Hal i alkyleringsmidlet er fortrinnsvis et kloratom, men brom- og jodatomer kan være aktuelle.
Som alkalimetallsalt av forbindelse (I) når R<3> er hydrogen, er natriumsaltet å foretrekke.
Ved å inkludere syren i reaksjonsblandingen, har vi fast-slått at mengden av N-monosubstituert derivat økes betydelig. For febarbamafs vedkommende øker det fra 41 % uten syre, til 51 % ved bruk av 0,172 mol syre, 59 % ved bruk av 0,25 mol syre og til 62,5 % ved bruk av 0,5 mol syre. Dette utgjør en økning på mer enn 50 %. Utbytteøkningen skjer på bekostning av det disubstituerte derivat som avtar, for febarbamat/ difebarbamat<1>s vedkommende fra ca. 39 % uten syre til ca. 23,4 % med 0,5 mol syre. Det synes å ha liten hensikt å tilsette mer enn 1 mol syre pr mol monoalkalimetallsalt, og produktutbyttet synes å nå et maksimum ved 0,5-0,6 mol syre.
Andre blandingsforhold enn ekvimolare mengder av hoved-reagensene bør unngås da de fremmer bireaksjoner, og fordi omkostningene raskt tiltar dersom reagensoverskudd benyttes.
Reaksjonen utføres forøvrig på lignende måte som tidligere forslag. Reagensene bringes således i nær kontakt, enten ved oppløsning i et tørt organisk oppløsningsmiddel, for eksempel et hydrokarbon, amid, eter, sulfoksyd eller alkohol, eksempel-vis toluen, benzen, dimetylformamid, dioksan eller etanol eller blandinger derav med påfølgende varmebehandling, eller ved sammensmelting og oppvarming. Smeltereaksjonen foretas fortrinnsvis ved 100-110°C, mens reaksjonen i oppløsning fortrinnsvis utføres ved en temperatur like under oppløsnings-midlets kokepunkt. Monoalkalimetallsaltet av' forbindelse (I), hvor R 3 er hydrogen, tilsettes dråpevis eller i små porsjoner, til en blanding av syren og forbindelse R<3>Hal ved reaksjons-start for å unngå plutselige temperaturøkninger som følge av den eksoterme reaksjon.
Mengden av anvendt oppløsningsmiddel bør helst være akkurat tilstrekkelig til å løse opp og holde alle reagenser i flytende fase.
De dannede N-monosubstituerte forbindelsene kan adskilles og isoleres fra reaksjonsblandingen ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i det ovenfor nevnte britiske patentskrift. Dette kan illustreres ved separasjonen av febarbamat som utføres på følgende måte: Febarbamat er selv oppløselig i alkalihydroksyder, mens de tilsvarende disubstituerte derivater ikke er det. Den oppnådde produktblanding, enten den oppnås som en viskøs masse etter smelting, eller som en oppløsning, kan ekstraheres ved tilsetning av 5-10 vektprosent alkalisk oppløsning av for eksempel et alkalimetallhydroksyd eller saltet av et alkali-metall med en svak syre, for eksempel et karbonat, bikarbonat eller fosfat. Fortrinnsvis velges natriumkarbonat i en konsentrasjon på for eksempel 3-7,5 % som er tilstrekkelig svak til å hindre hydrolyse av produktets karbamatgruppe.
Det nødvendige ekstraksjonsantall for å isolere febarbamat fra reaksjonsproduktblandingen avhenger til en viss grad både av det anvendte alkalis natur og konsentrasjon. Generelt vil de første ekstraksjonene fjerne fenobarbitalet. Deretter oppnås en blanding av fenobarbital og febarbamat, hvorpå det normalt oppnås i det vesentlige ren febarbamat i de øvrige ekstraktene. Den disubstituerte forbindelse eller andre disubstituerte biprodukter, blir igjen som en uløselig deig. Bestanddelene i hvert enkelt ekstrakt kan fastslås ved tynn-skiktkromatografi (TLC).
Karbonatekstrakter som inneholder febarbamat, kan kombineres og utfelles ved surgjøring med for eksempel 10-15 % saltsyre. Den deigaktige utfelling kan vaskes flere ganger med vann inntil vaskevannet blir tilnærmet nøytralt.
Det resulterende faststoff kan deretter løses opp i et polart organisk oppløsningsmiddel, for eksempel etanol. Etter avkjøling av oppløsningen, oppnås en krystallmasse med smelte-punkt fra 98 til 107°C.
Vi har funnet ut at denne masse inneholder diastereoisomere former av febarbamat, og har klart å spalte de to diastereoisomerene. Spaltingen av disse kan følges ved hjelp av høytrykks væskekromatografi (HPLC), som leder til en separasjon og gir et visst forhold mellom de to diastereoisomere former, mens spalting kan oppnås ved fraksjonert krystallisasjon fra etanol. Blandingen kan deretter løses opp i varm 95 volumprosent etanol og settes til langsom avkjøling. Ved passende kombinasjon av oppløsningsmiddel, oppvarmings-
og avkjølingstrinn i passende tidsrom, kan a- og.3-former av febarbamat oppnås.
Febarbamat selv har formelen
hvor Ph, Et og <n>But står for henholdsvis fenyl-, etyl- og n-butylgrupper. Stjernene angir asymmetrisentra. De to formene som vi har isolert har følgende NMR-spektrum (5 verdier): 0,92 (t); 2,40 (q); 9,4 (s); 4,23 (q); 3,89 (q);
5,02 (m); 3,49 (d); 3,41 (m); 1,48 (m); 1,32 (m); 0,90 (t);
5,17 (s) og 7,35 (s) (a-form) og
0,92 (t); 2,40 (q); 9,5 (s); 4,28 (q); 3,83 (q); 5,09 (m) ;
3,48 (d); 3,41 (m); 1,48 (m); 1,32 (m) 0,89 (t); 5,12 (s) og 7,34 (s) (3-form) og smeltepunkter på henholdsvis 122,1° og 113,7°C. Til sammenligning er smeltepunktet for blandingen av begge diastereoisomere former 99-102°C. Disse diastereoisomerene antas å ha en diastereoisomerisk renhet på 99 og 98 %. Som en følge av deres renhet, er isomerene av spesiell terapeutisk verdi, idet de i det vesentlige er fri for uønskede forurensninger, a- og 3-formene av febarbamat og farmasøytiske preparater omfattende slike a- og 3-former, sammen med farmasøytisk akseptable bæremidler eller hjelpestoff, utgjør et ytterligere aspekt av oppfinnelsen.
Den generelle klasse av N-substituerte pyrimidintrioner som febarbamat tilhører, har gode thymoanaleptiske egenskaper uten hypnotiske eller sedative sider, og forbindelsen som sådan gjør det mulig å bryte den onde sirkel av stadig beruselse og tilflukt til alkohol for å unngå skjelving.
I tillegg til disse generelle egenskaper, har det vist seg at febarbamat er til meget stor hjelp i den generelle pleie av geriatriske pasienter. Disse pasientene har lett for å få anfall av opprømthet, opphisselse og aggressivitet, og blir ofte ytterst antisosiale. I en rekke kliniske under-søkelser har vi funnet at febarbamat har en betydelig for-bedrende virkning på geriatriske pasienters mentale velvære. Dette er ikke en følge av noen mild sedativ virkning. Febarbamat synes faktisk å ha bedre virkning enn de beste klinisk anvendte forbindelser for behandling av irritable geriatriske pasienter.
I motsetning til andre psykotropiske midler, påvirker
febarbamat ikke personligheten og nedsetter ikke pasientens årvåkenhet eller andre psykiske reaksjoner. Dette er en viktig side ved produktet siden eldre mennesker ofte psykisk er ganske svake. Vi har sett at febarbamat gir en fin og relativt langvarig psykisk stimulering, som gjør pasienten mer sosial,
mentalt våken og generelt mottagelig for inntrykk.
Utprøving på geriatriske pasienter har vist at virkningen av febarbamat er å foretrekke både fremfor det beroligende pipamperon (1- (p-fluorfenyl)-4-(4-piperidino-4-karbamoyl-piperidino)-1-butanon) eller den antikolinerge forbindelse biperiden (a-5-norbornen-2-yl-ot-fenyl-1 -piperidinpropanol) . Det-har generelt vist seg at ved en foretrukket behandling med tre enhetsdoser på 150 mg pr dag, forbedres en rekke dysforiske tilstander uten at sekundærvirkninger har kunnet påvises. Spesielt har pasientens stemningsleie blitt i den grad for-bedret at pasienter som tidligere ikke har vært samarbeids-villige, generelt er blitt meget mer medgjørlige. Symptomer på oppfarenhet, aggressivitet og opphisselse er blitt vesentlig dempet. Vurderingen av slike undersøkelser foretas nå eksternt.
En fremgangsmåte for behandling av eldre mennesker for
å motvirke irritabilitet og annen antisosial oppførsel, består i å gi febarbamat i en mengde som reduserer irritabilitet og antisosial oppførsel uten vesentlig svekkelse av bevisstheten og/eller nedstemthet.
Febarbamat kan gis som sådant eller som sammensatte preparater. Preparatene kan ha form av tabletter, overtrukne
tabletter, kapsler, pastiller, injeksjonsampuller eller opp-løsninger.
Bæremidlene eller hjelpestoffene i preparatene kan være de som konvensjonelt benyttes i slike preparatformer, som for eksempel stivelse, laktose, magnesiumstearat, talkum, gelatin, sterilt, pyrogenfritt vann, eller suspenderingsmidler, emulgeringsmidler, dispergeringsmidler, fortykningsmidler eller aromastoffer.
Enhetsdoser som tabletter, kapsler eller ampuller er å foretrekke og inneholder hver 50-500 mg febarbamat, fortrinnsvis 100-300 mg, for eksempel 150 mg. En total daglig dosering på 150 til 1500 mg, for eksempel 350 til 1200 mg, fortrinnsvis fordelt på tre ganger daglig tilførsel, er passende.
Det foretrekkes å gi forbindelsen oralt og preparater
for peroral administrasjon er derfor foretrukket.
En mer detaljert beskrivelse av oppfinnelsen er gitt i
de etterfølgende eksempler, hvor alle temperaturangivelser er
grader C. HPLC står for høytrykks væskekromatografi og er foretatt på en Partisil 5 kolonne med 25 cm lengde og 4 mm indre diameter og med pentan-.diety leter -.metanol (59:40:1)
med en hastighet på 2 ml/min. som mobil fase. Som detektor benyttes UV ved 254 nm med en følsomhet på a.u.f.s.
Eksempel 1: Fremstilling av febarbamat
5,5 -fenyletylmalonylurea (58 g) (0,25 mol) ble blandet med 1-klor-3-n-butoksypropan-2-ol-karbamat (209,5 g) (1 mol). Blandingen ble oppvarmet til 70° og ble dråpevis tilsatt natrium-5,5-fenyletylmalonylurea (254 g) (1 mol) i løpet av 2 timer under omrøring for å hindre plutselig temperatur-økning og at reaksjonstemperaturen overskred 100-110°. Blandingen ble holdt ved denne temperatur i 6 timer, hvorpå det ble oppnådd en gummiaktig masse som hardnet ved avkjøling.
Den smeltede masse ble tatt opp i en blanding av vann:toluen (1:1) (600 ml), hvorpå det vandige lag ble kassert. Toluenoppløsningen ble ekstrahert med 5 vektprosent natrium-karbonatoppløsning (3 x 100 ml). Natriumfenobarbital ble oppnådd med disse første tre karbonatekstraksjoner.
Toluenoppløsningen ble deretter vasket suksessivt med
nye 100 ml porsjoner 5 % natriumkarbonatoppløsning. De første fem ekstraksjoner resulterte i en blanding av natriumfenobarbital og natriumfebarbamat med avtagende utbytte av først-nevnte .
Etter 6 ekstraksjoner er i alminnelighet, bare difebarba-mat igjen i toluenoppløsningen, men ekstraksjonen fortsettes inntil HPLC-analyse av en liten prøve av oppløsningen ikke oppviser noen febarbamat-topp.
De siste febarbamat-hoIdige ekstrakter ble samlet og behandlet med 15 % saltsyre. Det ble oppnådd et deigaktig bunnfall som ble vasket med vann inntil vaskevannet hadde en pH på ca. 7. De siste spor av fuktighet kan fjernes ved vakuumdestillasjon, og mindre mengder av biprodukt kan fjernes ved omkrystallisasjon fra varm etanol ved 9 5°. Smeltepunktet for febarbamatproduktet var 98-104°. Utbyttet var 59 %.
For fremstilling av febarbamat ved omsetning i opp-løsning, benyttes nøyaktig samme mengder av reagensene oppløst i 60 vektprosent av blandingen i det ønskede oppløsnings-middel. Blandingen oppvarmes til like oppunder kokepunktet
for det anvendte oppløsningsmiddel. Utbyttet er praktisk talt identisk med det som oppnås ved den tilsvarende smelte-reaksjon.
Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, ble det fremstillet forbindelser med formel (I), hvor R1 og R 2representerer etyl-, allyl-, n-propyl- eller fenyl-grupper
og X er en etyl-, propyl- eller n-butyl-gruppe.
Eksempel 2
Fremstilling av barbamat
Barbital (46 g, 0,25 mol) blandes med l-klor-3-n-butoksy-propan-2-ol-karbamat (209 g, 1 mol). Blandingen oppvarmes til 70'C, og vannfritt natriumbarbital (206,2 g, 1 mol) tilsettes dråpevis over 2 timer med omrøring eller risting. Den samme fremgangsmåte foretas derefter som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 3
Fremstilling av pentobarbamat
Pentobarbital (56,6 g, 0,25 mol) blandes med l-klor-3-n-butoksypropan-2-ol-karbamat (2 09 g, 1 mol). Blandingen oppvarmes til 70°C, og vannfritt natriumpentobarbital (248,3 g, 1 mol) og tilsettes dråpevis over 2 timer med omrøring eller risting. Den samme fremgangsmåte foretas derefter som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 4
Fremstilling av isoamvl- febarbamat
Fénobarbital (58 g, 0,25 mol) blandes med l-klor-3-isoamylpropan-2-ol-karbamat (223 g, 1 mol). Blandingen oppvarmes til 70°C, og vannfritt natriumphenobarbital tilsettes dråpevis over 2 timer med omrøring eller risting. Den samme fremgangsmåte foretas derefter som beskrevet i eksempel 1.
Den følgende tabell viser % utbytte av henholdsvis barbamat, pentobarbamat og isoamyl-febarbamat med forskjellige mengder av syre i reaksjonsblandingen.
Tabell 2 viser maksimum økning av utbyttet som kan oppnås ved innføring av en passende mengde syre i reaksjonsblandingen.
Claims (7)
1. En fremgangsmåte for fremstilling av pyrimidintrioner med formel (I)
hvor R<1> og R<2>, som kan være like eller forskjellige, hver betyr en Ci-5 alkylgruppe, en C2-5 alkenylgruppe, en aralkylgruppe som i alkyIdelen inneholder 1-4 kårbonatomer, eller en karbocyklisk arylgruppe, og R<3> betyr en gruppe med formel -CH2CH(OCONH2)-CH2OX, hvor X er hydrogen eller en Ci-salkylgruppe, ved omsetning av et monoalkalimetallsalt av en forbindelse med formel (I) , hvor R<3> er et hydrogenatom, med en tilnærmet ekvimolar mengde av et alkyleringsmiddel R<3>Hal, hvor R3 er som ovenfor angitt og Hal betyr et halogenatom, karakterisert ved at omsetningen foretas i nærvær av minst 0,2 mol av en syre med formel (I), hvor R<3> er et hydrogenatom, pr. mol alkalimetallsalt.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at den anvendte syre er vannfri og benyttes i mengder på 0,2-0,6 mol pr. mol alkalimetallsalt.
3. Fremgangsmåte som angitt i kravene 1-2, karakterisert ved at monoalkalimetallsaltet av forbindelse (I) , hvor R<3> er hydrogen, er natriumsaltet og at gruppen Hal x alkyleringsmidlet R 3 er et kloratom.
4. Fremgangsmåte som angitt i kravene 1-3, karakterisert ved at reaksjonen utføres i smelte ved en temperatur på 100-110"C.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det benyttes forbindelser 1 2
hvor R og R er valgt fra etyl, propyl, isopentyl, allyl, benzyl og fenyl.
6. En fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1-5, karakterisert ved at det benyttes forbindelser hvor X i gruppen R 3 representerer en butylgruppe.
7. En fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1-6, for fremstilling av forbindelsen 1(3-n-but-oksy-2-karbamoyloksypropyl)-5-etyl-5-fenyl-(1H,3H,5H)-pyrimidin-2,4,6-trion, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB838309813A GB8309813D0 (en) | 1983-04-12 | 1983-04-12 | Pyrimidinetrione derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO841438L NO841438L (no) | 1984-10-15 |
NO170928B true NO170928B (no) | 1992-09-21 |
NO170928C NO170928C (no) | 1992-12-30 |
Family
ID=10540932
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO841438A NO170928C (no) | 1983-04-12 | 1984-04-11 | Fremgangsmaate for fremstilling av pyrimidintrionderivater |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4611057A (no) |
EP (1) | EP0125046B1 (no) |
JP (1) | JPS59205370A (no) |
AR (1) | AR240317A1 (no) |
AT (1) | AT388917B (no) |
AU (1) | AU554056B2 (no) |
BE (1) | BE899385A (no) |
BG (1) | BG65031A (no) |
BR (1) | BR8401679A (no) |
CA (1) | CA1247619A (no) |
CH (1) | CH658653A5 (no) |
CS (1) | CS276389B6 (no) |
DD (1) | DD222018A5 (no) |
DE (1) | DE3464910D1 (no) |
DK (1) | DK158726C (no) |
EG (1) | EG17794A (no) |
ES (1) | ES531498A0 (no) |
FI (1) | FI84348C (no) |
FR (1) | FR2544312B1 (no) |
GB (1) | GB8309813D0 (no) |
GR (1) | GR79890B (no) |
HU (1) | HU192548B (no) |
IE (1) | IE57321B1 (no) |
IL (1) | IL71515A (no) |
IN (1) | IN161291B (no) |
IT (1) | IT1177658B (no) |
LU (1) | LU85296A1 (no) |
MA (1) | MA20092A1 (no) |
MX (1) | MX159632A (no) |
NO (1) | NO170928C (no) |
NZ (1) | NZ207802A (no) |
PH (1) | PH24131A (no) |
PL (1) | PL144481B1 (no) |
PT (1) | PT78400B (no) |
RO (1) | RO89141A (no) |
SU (1) | SU1380611A3 (no) |
UA (1) | UA7040A1 (no) |
YU (1) | YU45607B (no) |
ZA (1) | ZA842687B (no) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9002890D0 (en) * | 1990-02-08 | 1990-04-04 | Sapos Sa | Process for preparing pyrimidinetrione derivatives |
JPH0436236A (ja) * | 1990-05-30 | 1992-02-06 | Mitsui Pharmaceut Inc | 脳神経障害及び脳循環代謝障害の改善治療剤 |
RU2141322C1 (ru) * | 1997-08-12 | 1999-11-20 | Голощапов Николай Михайлович | Иммуномодулятор с антимикобактериальной активностью "изофон", способ его получения и применения |
WO1999061427A1 (fr) * | 1998-05-26 | 1999-12-02 | Rimma Iliinichna Ashkinazi | Derives n-substitues d'acide 5-oxyiminobarbiturique |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3075983A (en) * | 1963-01-29 | -oconh | ||
CA873891A (en) * | 1971-06-22 | Melkonian Diran | Barbituric acid derivatives | |
GB1193438A (en) * | 1966-10-26 | 1970-06-03 | Phillipe Gold-Aubert | Barbituric Acid Derivatives, preparation thereof and Pharmaceutical Compositions containing them |
GB1581834A (en) * | 1976-11-01 | 1980-12-31 | Sapos Sa | Complexes of barbituric acid derivatives |
FR2424262A1 (fr) * | 1978-04-24 | 1979-11-23 | Sapos Sa | Nouveaux complexes tetrameres de derives de la malonyl-uree a action psychotrope et procede de preparation |
-
1983
- 1983-04-12 GB GB838309813A patent/GB8309813D0/en active Pending
-
1984
- 1984-04-11 DE DE8484302489T patent/DE3464910D1/de not_active Expired
- 1984-04-11 NO NO841438A patent/NO170928C/no unknown
- 1984-04-11 EG EG238/84A patent/EG17794A/xx active
- 1984-04-11 IT IT48019/84A patent/IT1177658B/it active
- 1984-04-11 US US06/598,969 patent/US4611057A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-04-11 FR FR8405750A patent/FR2544312B1/fr not_active Expired
- 1984-04-11 AT AT0122084A patent/AT388917B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-11 AU AU26749/84A patent/AU554056B2/en not_active Ceased
- 1984-04-11 MA MA20313A patent/MA20092A1/fr unknown
- 1984-04-11 CS CS842762A patent/CS276389B6/cs unknown
- 1984-04-11 IE IE890/84A patent/IE57321B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-04-11 YU YU66484A patent/YU45607B/sh unknown
- 1984-04-11 CH CH1826/84A patent/CH658653A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-11 ES ES531498A patent/ES531498A0/es active Granted
- 1984-04-11 IN IN318/DEL/84A patent/IN161291B/en unknown
- 1984-04-11 ZA ZA842687A patent/ZA842687B/xx unknown
- 1984-04-11 SU SU843723552A patent/SU1380611A3/ru active
- 1984-04-11 FI FI841430A patent/FI84348C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-04-11 CA CA000451688A patent/CA1247619A/en not_active Expired
- 1984-04-11 MX MX8203A patent/MX159632A/es unknown
- 1984-04-11 EP EP84302489A patent/EP0125046B1/en not_active Expired
- 1984-04-11 BG BG65031A patent/BG65031A/xx unknown
- 1984-04-11 NZ NZ207802A patent/NZ207802A/en unknown
- 1984-04-11 RO RO84114230A patent/RO89141A/ro unknown
- 1984-04-11 LU LU85296A patent/LU85296A1/fr unknown
- 1984-04-11 GR GR74381A patent/GR79890B/el unknown
- 1984-04-11 AR AR296253A patent/AR240317A1/es active
- 1984-04-11 JP JP59071048A patent/JPS59205370A/ja active Granted
- 1984-04-11 UA UA3723552A patent/UA7040A1/uk unknown
- 1984-04-11 IL IL71515A patent/IL71515A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-04-11 PT PT78400A patent/PT78400B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-04-11 BE BE0/212734A patent/BE899385A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-04-11 PL PL1984247174A patent/PL144481B1/pl unknown
- 1984-04-11 BR BR8401679A patent/BR8401679A/pt unknown
- 1984-04-11 HU HU841424A patent/HU192548B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-04-11 DD DD84261877A patent/DD222018A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-11 DK DK186784A patent/DK158726C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-04-12 PH PH30536A patent/PH24131A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1290756C (en) | Quinazolinone derivative and processes for preparing the same | |
JP2002504916A (ja) | 抗転移及び抗腫瘍活性を有するバルビツール酸誘導体 | |
US6469168B1 (en) | Piperazinylalkylthiopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and a process for the preparation of the active substance | |
DK165744B (da) | Thienopyrimidinderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater | |
JPH09110830A (ja) | N−メチル−n−[(1s)−1−フェニル−2−{(3s)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル}エチル]−2,2−ジフェニルアセトアミド | |
NO170928B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av pyrimidintrionderivater | |
US3565896A (en) | Pyridinecarbonyl derivatives of 7-(omega-(n-alkyl-n-optionally hydroxyalkyl substituted amino) - hydroxyalkyl)theophylline | |
KR920005827B1 (ko) | 벤조티아디아제핀 유도체 | |
US3923792A (en) | Sulfacytosine derivatives | |
JPS63295561A (ja) | 2−キノロン誘導体 | |
JP3032053B2 (ja) | ウリジン誘導体及びこれを含有する医薬 | |
CA1132983A (fr) | Procedes de preparation de nouvelles piperazines monosubstituees | |
US3896129A (en) | (2-pyrimidinylthio) alkanoic acids, esters, amides and hydrazides | |
GB2137999A (en) | Pyrimidinetrione Derivatives | |
US4514407A (en) | 1-Ethanamine-triazolo-benzodiazepines as diuretics | |
WO1991011434A1 (fr) | Derive de bicyclolactame | |
JPS6223723B2 (no) | ||
IE51008B1 (en) | Novel oxazolines | |
US4254126A (en) | 4-Carbethoxy-carbonilamino-pyrimidines and a process for their preparation | |
EP0806422A2 (en) | Anti-cataract agent | |
JPS6026113B2 (ja) | ベンゾジアゼピン誘導体の製造法 | |
US4689413A (en) | Triazolo-benzodiazepine-1-ethanamines as diuretics | |
JPH049375A (ja) | チオ尿素誘導体及びage生成阻害剤 | |
NO134152B (no) | ||
KR20010013274A (ko) | 2-(4-(4-(4,5-디클로로-2-메틸이미다졸-1-일)부틸)-1-피페라지닐)-5-플루오로피리미딘, 이것의 제조 방법 및 이것의치료적 용도 |