CS276389B6 - Process for preparing derivatives of pyrimidinetrione - Google Patents
Process for preparing derivatives of pyrimidinetrione Download PDFInfo
- Publication number
- CS276389B6 CS276389B6 CS842762A CS276284A CS276389B6 CS 276389 B6 CS276389 B6 CS 276389B6 CS 842762 A CS842762 A CS 842762A CS 276284 A CS276284 A CS 276284A CS 276389 B6 CS276389 B6 CS 276389B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- metal salt
- compound
- hal
- mol
- Prior art date
Links
- SOFSSZFBVOGIKD-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4,5-trione Chemical class O=C1NC(=O)C(=O)C=N1 SOFSSZFBVOGIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- QHZQILHUJDRDAI-UHFFFAOYSA-N febarbamate Chemical compound O=C1N(CC(COCCCC)OC(N)=O)C(=O)NC(=O)C1(CC)C1=CC=CC=C1 QHZQILHUJDRDAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 229960005182 febarbamate Drugs 0.000 abstract description 29
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 6
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010002820 Antisocial behaviour Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 3
- WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M phenobarbital sodium Chemical compound [Na+].C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC([O-])=NC1=O WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 5,5-diethylbarbituric acid Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- MCOQHIWZJUDQIC-UHFFFAOYSA-N barban Chemical compound ClCC#CCOC(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 MCOQHIWZJUDQIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- GJJRIOLBUILIGK-UHFFFAOYSA-N difebarbamate Chemical compound O=C1N(CC(COCCCC)OC(N)=O)C(=O)N(CC(COCCCC)OC(N)=O)C(=O)C1(CC)C1=CC=CC=C1 GJJRIOLBUILIGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000694 difebarbamate Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229960002511 phenobarbital sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- SWCWLEIRBZMJAF-UHFFFAOYSA-N (3-butoxy-1-chloro-2-hydroxypropyl)carbamic acid Chemical compound CCCCOCC(C(NC(=O)O)Cl)O SWCWLEIRBZMJAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150029512 SCG2 gene Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024823 antisocial personality disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960002319 barbital Drugs 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 150000007656 barbituric acids Chemical class 0.000 description 1
- YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N biperiden Chemical compound C1C(C=C2)CC2C1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001544 dysphoric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- AXKPFOAXAHJUAG-UHFFFAOYSA-N pipamperone Chemical compound C1CC(C(=O)N)(N2CCCCC2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 AXKPFOAXAHJUAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000003236 psychic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 230000011273 social behavior Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
- C07D239/62—Barbituric acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
(57) Anotace :
Způsob výroby derivátů pyrímidintrionu obecného vzore® I, ve kterém každý ze symbolů R·1, a R , které jsou shodné nebo různé, znamená alkylový zbytek s 1 až , atom^ uhlíku nebo fenylový zbytek, a RJ znamená skupinu vzorce -CH,jCH(0CI0KH,,5 (CH?CK), kde X znamená vodík nebo afkylovou^skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, přičemž se monoalkalická kovová sůl sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém RA a R' mají výše uvedený význam, nechá reagovat v ekvimolárním množství s alkylačním , činidlem obecného vzorce III, ve kterém RJ má výše uvedený význam a hal znamená atom halogenu, v přítomnosti alespoň 0,2 molu kyseliny obecného vzorce II, vztaženo na 1 mol alkalické kovové soli. Deriváty je možno užít ke zmírnění agresivního chování, zejména u geriatrických nemocných.
CD (IX)
CS 276389 Βδ
R·) - hal (III)
Vynález se týká způsobu výroby derivátů pyrimidintrionu, vhodných pro aplikaci za účelem zmírnění agresivního chování, které se tím stává společenštější.
l-(3-butoxy-2~karbamoyloxypropyl)-5-ethyl~5~fenyl(1H,3H,5H)-pyrimidin-2,4,6-trion, známý pod označením febarbamát, byl již dříve připraven a popsán v literatuře - viz například Helvetioa Chimica Acta, sv. XLIV, str. 105 az 113 (1960) a britský patentový spis č. 1 581 834. V těchto publikacích se také popisují příbuzné sloučeniny a jejich příprava. Dosavadní způsob přípravy zahrnuje obecně alkylaci fenobarbitalu (nebo jiného 5,5-disubstituovaného pyrimidintrionu) vytvořením sodné soli příslušné malonylmočoviny a reakcí této sloučeniny s alkylačním činidlem, například l-halogen~2-karbomoyloxy-3-n-butoxypropanem, zpravidla 1-chlorderivátem. Takovýmto postupem se vždy získá směs nezreagovaných výchozích látek, H'- monosubstituovaného derivátu 5,5-disubstituovaného pyrimidintrionu a H, Η'- disubstituovaného derivátu 5,5-disubstituovaného pyrimidintrionu. Tyto deriváty jsou popsány v britském patentovém spisu δ. 1 193 438. Také se získají různé jiné vedlejší reakční produkty. Výtěžek například febarbamátu činí zpravidla kolem 50 % nebo i méně.
Nyní byl nalezen nový způsob, který je obměnou výše popsaného způsobu, jímž, je možno dosáhnout podstatného zvýšení výtěžku N-monosubstituovaného 5,5-disubstituovaného pyrimidintrionu.
Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů pyrimidintrionu obecného vzorce I
ve kterém každý ze symbolů R a R , které jsou shodné nebo různé,znamená alkylový zbytek s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek, a
OCOKH, znamená skupinu vzorce - CHgC , kde •CHgQX
X znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se monoalkalická kovová sůl sloučeniny obecného vzorce II (II) ·» 2 x xv x ve kterém R a R mají výše uvedený význam, nechá reagovat v ekvimolárnim množství 8 alkylačním činidlem obecného vzorce III
S3 - hal (III) z 3 z zv z z ve kterém R ma výše uvedený význam a hal znamená atom halogenu, v přítomnosti alespoň 0,2 molu kyseliny obecného vzorce II, vztaženo na 1 mol alkalické kovové soli.
Použitá kyselina vzorce II je s výhodou v bezvodé podobě a volí se tak, že ji při následném promývání produktu lze snadno odstranit. Velmi výhodné také je, použít slabé kyseliny, aby se tím zabránilo jakýmkoliv vedlejším reakcím. Použitou kyselinou je příslušný N-nesubstituovaný derivát malonylmočoviny, tj, sloučenina obecného z O vzorce I, ve kterem R znamená atom vodíku.
Uvedená N-nesubstituovaná barbiturová kyselina se použije proto, že tato kyselina působí jako pufr v reakčnim prostředí, čímž brání druhé disociaci barbiturátové sloučeniny, a tím zabraňuje disubstituci.
Symbol hal v alkylačním činidle výhodně znamená atom chloru, ačkoliv v některých případech by bylo možno použít i atomu bromu a jodu.
Alkalickou kovovou solí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená vodík, je výhodně sodná sůl.
Bylo zjištěno, že přidáním kyseliny do reakční směsi se výrazně zvýší množství vzniklého N-monosubstituovaného derivátu. V případě febarbamátu se zvýší z 41 %, když se kyseliny nepoužije, na 51 %, když se kyseliny použije v množství 0,172 molu, na 59 %, když se kyseliny použije v množství 0,25 molu, na 62,5 %, když se kyseliny použije v množství 0,5 molu. To představuje zvýšení o více než 50 %. Toto zvýšení výtěžku jde na úkor vzniklého disubstituovaného deriváru, jehož množství, v případě febárbamátu/difebarbamátu, se sníží z přibližně 39 %, když se kyseliny nepoužije, na přibližně 23,4 %, když se kyseliny použije v množství 0,5 molu. Přídavek větší než 1 mol kyseliny na 1 mol monosodné soli se nijak příznivě neprojeví a výtěžek vyráběné sloučeniny se zdá být maximální při přidání 0,5 aš 0,6 molu kyseliny.
Výhodně se nepoužije jiných než ekvimolárnícb množství hlavních reakčnich složek, a to proto, že se tím jednak potlačí případné vedlejší reakce, jednak náklady rychle stoupají, jestliže se jedné reakční složky použije v nadbytku.
Jinak se reakce provádí obdobně jako v dosavadních případech. Tak je možno uvést reakční složky ve styk buď rozpuštěné v bezvodém organickém rozpouštědle, například v některém uhlovodíku, amidu, etheru, sulfoxidu, nebo alkoholu, jako jsou například toluen, benzen, dimethylformsmid, dioxan nebo ethanol nebo směsi těchto rozpouštědel, s následným zahřátím, nebo společně roztavené s následným zahříváním. Výhodně se reakce v tavenině provádí při teplotě 10Ó až 110 °C. Reakce v roztoku se výhodně provádí při teplotě těsně pod teplotou varu použitého rozpouštědla. ílonosůl sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená vodík, s alkalickým kovem se vhodně přikape nebo přidá po malých podílech ke směsi kyseliny se sloučeninou obecného vzorce R3 - hal na počátku reakce, aby se zabránilo náhlému zvýšení teploty, protože reakce je exothermní.
CS 276389 86
Množství použitého rozpouštědla bude a výhodou takové, aby právě stačilo k rozpuštění a udržení všech reakčních složek v kapalné fázi.
Vzniklé N-monosubatituované sloučeniny je možno oddělit a izolovat z reakční směsi postupem, obdobným postupům popsaným ve výše zmíněných britských patentových spisech. Tento postup je možno ilustrovat izolováním febarbamátové sloučeniny, které je možno provést takto:
Samotný febarbamát je rozpustný a alkáliícb, zatímco jeho příbuzný disubstituovaný derivát není. Reakční směs, vzniklá jako produkt at už v podobě viskozní hmoty po tavení nebo v podobě roztoku, se může extrahovat přidáním roztoku alkálie v hmotnostním množství 5 až 10 %, jakou je například hydroxid alkalického kovu nebo sůl slabé kyseliny s alkalickým kovem, například uhličitan, hydrogenuhličitan nebo fosforečnan. Výhodně se použije uhličitanu sodného v koncentraci například 3 až 7,5 %, protože tato koncentrace je dostatečně slabá, aby nezpůsobila hydrolýzu karbamátové skupiny na vzniklém produktu.
Počet extrakcí, kterých bude třeba pro izolování febarbamátu z výsledné reakční směsi, závisí do určité míry jak na povaze použité alkálie, tak na její koncentraci. Obecně se při prvních několika extrakcích odstraní samotný fenobarbitál. Následnými extrakcemi se získá směs fenobarbitálu s febarbaraátem. Potom se ve zbývajících extraktech, jak je to běžné, získá vpodstatě čistý febarbamát, přičemž disubstituovaná sloučenina nebo jiné disubstituované vedlejší produkty zůstávají v podobě nerozpustné pasty. Jednotlivé složky každé z těchto extrakcí je možno kontrolovat chromatografickou analýzou na tenké vrstvě.
Uhličitanové extrakty obsahující febarbamát se mohou spojit a okyselením, například použitím 10 až 15% kyseliny chlorovodíkové, se z nich může vyloučit sraženina. Pastovitá sraženina se může několikrát promýt vodou, až má promývací voda přibližně neutrální reakci.
Získaná tuhá látka se potom může rozpustit v polárním organickém rozpouštědle, například v ethanolu. Ochlazením se z takovéhoto roztoku vyloučí krystaly o teplotě tání v rozmezí 98 až 107 °C.
Bylo zjištěno, že tyto krystaly obsahují diastereóisomerní formy febarbamátu.
Z těchto krystalů lze rozštěpením získat dva diastereoisomery. Po rozštěpení lze tyto diastereoisomery izolovat použitím vysoce výkonné kapalinové chromatografie, čímž se dosáhne jejich oddělení od sebe a určí poměrná jejich množství, avšak rozštěpení je možno dosáhnout frakční krystalizací z ethanolu. Směs je možno rozpustit za horka v ethanolu o objemové konoenzraci 95 % a vzniklý roztok se ponechá stát za pomalého chladnutí. Vhodnou kombinací rozpouštědla a zahřívání a ochlazování během vhodných časových intervalů je možno získat °6- a /3-formy febarbamátu.
Sám febarbamát má strukturní vzorec
Křížky označují asymetrické uhlíky. Uvedené dvě formy, které byly izolovány, mají NMR spektrum (hodnoty)
0,92 (t), 2,40 (q), 9,4 (s), 4,23 (q), 3,89 (q), 5,02 (m),
3,49 Cd), 3,41 (m), 1,48 (m), 1,32 (m), 0,90 (t), 5,17 (s) a
7,35 (a) ( oíí-forms) a
0,92 (t), 2,40 (q), 9,5 (a), 4,28 (q), 3,83 (q), 5,09 (m),
3,48 (d), 3,41 (m), 1,48 (m), 1,32 (m), 0,89 (t), 5,12 (a), a
7,34 (s) ( /5-forma) a teploty tání přibližně 122,1 °G a 113,7 °C. Tyto teploty kontrastují s teplotou tání směsi obou diastereoisomerů v rozmezí 99 až 102 °C. Takovéto diastereoisomery jsou pokládány za diastereoisomerně čisté z 99 % a 98 Vzhledem ke své čistotě jsou takovéto isomery obzvláště cenné z therapeutického hlediska, protože prakticky neobsahují nežádoucí nečistoty a //-formy febarbamátu se používá jako účinných složek ve farmaceutických prostředcích, jež je obsahují spolu s farmaceuticky vhodným nosičem nebo excipientem.
Obecná skupina N-substituovaných pyrimidintrionů, k níž febarbamát náleží, má výhodné thymoanaleptické vlastnosti bez hypnotických nebo sedativnich účinků. Tyto sloučeniny umožňuje rozlomit osudový kruh chronického opíjení a uchylování Be k alkoholu z obavy před strachem a napětím.
Dále bylo zjištěno, že kromě těchto obecně popsaných vlastností je febarbamát velmi účinný při obecné péči o geriatrické pacienty. Takovíto pacienti jsou náchylní k podráždění, vzrušení a agresivitě a často se stávají velmi nespolečenskými, Při řadě klinických testů bylo zjištěno, že aplikace febarbamátu má výrazně příznivý vliv na duševní stav geriatriků. Tento vliv není důsledkem mírného sedativného účinku.
Zdá se, že febarbamát předčí svým účinkem nejlépší sloučeniny běžně klinicky používané pro léčení popudlivých geriatriků.
Na rozdíl od jiných psychotropních prostředků neovlivňuje febarbamát osobnost pacienta a nepotlačuje jeho ostražitost ani jiné psychické reakce. Toto je velmi důležitá vlastnost febarbamátu, protože starší lidé jsou často psychicky velmi labilní. Bylo zjištěno, že febarbamát vyvolává mírnou a déle trvající psychickou stimulaci, která dovoluje pacientovi být společenštější, duševně čilý a všeobecně vnímavý.
Byly provedeny testy na geriatrických pacientech, z nichž vyplývá, že účinky febarbamátu jsou výhodnější než účinky jak uklidňujícího léku pipaaperonu (l-(p-fluorfenyl)-4-(4-piperidino-4-karbamoylpiperidino)-l-butanon), tak i anticholinergní sloučeniny biperiden ( já-5-norbornen-2-yl- -fenyl-l-piperidinpropanol). Obecně bylo zjištěno, že při výhodném dávkování tří dávek po 150 mg denně se četné dysforické stavy značně zlepšily, aniž by bylo možno zjistit nějaké vedlejší účinky. Zejména se zlepšil thymismus pacientů do té míry, že pacienti, kteří předtím nechtěli s lékařem spolupracovat, se stali mnohem přístupnější. Symptomy popudlivosti, agresivity a v zrušení se značně zlepšily. Vyhodnocování takovýchto textů se provádí podle vnějších příznaků.
Vynález proto zahrnuje i způsob léčení starých lidí s cílem potlačit popudlivost a jiné nespolečenské chování, přičemž tento způsob spočívá v tom, ža se uvedeným lidem aplikuje febarbamát v dávce, která účinně snižuje popudlivost a protispolečenské chování, aniž patrně oslabuje vědomí a/nebo vyvolává sedstivní účinky.
Rebarbamát je možno aplikovat buo samotný, nebo v prostředcích. Tyto prostředky mohou mít podobu tablet, povlečených tablet, tobolek, pastilek, ampulek pro injekce
CS 276339 B6 nebo roztoků,
Nosiči nebo oxcipienty v takovýchto prostředcích mohou být ty, jichž se běžně používá v odbobných lékových formách, a mohou zahrnovat škrob, laktózu, stearát hořečnatý, mastek, želatinu, sterilní vodu neobsahující pyrogeny nebo suspenzní, emulgační, dispergační nebo sahuštovací činidla nebo chuťové přísady.
Výhodné jsou jednotkové dávkovači formy, jako jsou tablety, tobolky nebo ampulky, a každá dávkovači jednotka obsahuje 50 až 500 mg febarbamátu, s výhodou 100 až 300 mg, například 150 mg. Výhodná celková denní dávka je v rozmezí 150 mg až 1 500 mg, například 350 až 1 200 mg, přičemž se lék vhodně podává třikrát denně.
Výhodná aplikace je orální a výhodné jsou proto prostředky pro orální aplikaci.
Vynález je blíže objasněn v dále uvedeném příkladu provedení, na nějž však není omezen. Veškeré teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia a zkratka h.p.l.c. znamená vysoce výkonnou kapalinovou chromátografii, jež se provádí za použití kolony Partisil 5 o délce 25 cm a o vnitřním průměru 4 mm. Mobilní fází je směs pentanu s diethyletherem a methanolem (59 : 40 : 1), jež postupuje rychlostí 2 ml.min-1. Detekce UV spektra probíhá při 254 nm a při citlivosti 0,1 jednotky amplitudy v použité stupnici (a.u.f.a.).
Příklad 1
Příprava fabarbamátu g (0,25 mol) 5.5-ferylěthylmalonylmočoviny se smísí s 209,5 g (1 mol) l-chlor-3-n-butoxypropan-2-ol-karbamátu. Směs se zahřeje na teplotu 70 °C a za míchání nebo třepání, aby nedošlo k náhlému zvýšení teploty, se během 2 hodin přikape 254 g (1 mol) sodné soli 5,5-fenylethylmalonylmočoviny, přičemž se reakční teplota nenechá vystoupit nad 100 až 110 °C. Na této teplotě se směs udržuje po dobu 6 hodin. Získá se gumovitá hmota, která ochlazením zvtrdne.
Na taveninu uvedené hmoty se potom působí 600 ml směsi vody s toluenem (1 : 1); po oddělení obou vrstev od sebe se vodná vrstva vylije do odpadu a toluenový roztok se třikrát extrahuje vždy 100 ml vodného roztoku uhličitanu sodného o hmotnostní koncentraci 5 %. V těchto třech prvních uhličitanových extraktech se získá sůl fenobarbitalu.
Toluenový roztok se potom opět promývá dalšími, 100 ml podíly vodného roztoku uhličitanu sodného o hmotnostní koncentraci 5 55. V prvních pěti extraktech je obsažena směs sodné soli fenobarbitalu se sodnou solí fabarbamátu, přičemž obsah sodné soli fenobarbitalu v těchto extraktech postupně klesá.
Zpravidla zbývá po šesti extrakcích v toluenovém roztoku pouze difebarbamát, avšak v extrahování se pokračuje, až chromatogram, získaný vysoce účinnou kapalinovou chromatografickou analýzou malého vzorku roztoku, nevykazuje již žádný pík příslušející febarbamátu.
Posledně uvedené extrakty obsahující febarbamát se spojí a na směs se působí kyselinou chlorovodíkovou o koncentraci 15 %. Získá se pastovitá sraženina, která se může promývat vodou, dokud pH promývací vody není přibližně 7. Poslední stopy vlhkosti je možno odstranit vakuovou destilací, a menší množství vedlejších produktů je možno odstranit překrystalováním z horkého ethanolu při teplotě 95 °C. Teplota tání získaného febarbamátu je v rozmezí 98 až 104 °C. Výtěžek činí 59 %.
K přípravě febarbamátu reakcí v roztoku se použije přesně stejných množství reakčních složek, které se rozpustí v takovém hmotnostním množství rozpouštědla, jež odpovídá 60 % hmot. směsi. Směs se potom zahřívá při teplotě nepatrně nižší než je teplota varu použitého rozpouštědla. Získaný výtěžek je prakticky shodný s výtěžkem, získaným při ekvivalentní reakci v tavenině.
Použitím postupu popsaného v příkladu 1 je možno připravit sloučeniny obecného v IP X vzorce I, v nichž symboly R a R znamenají ethylové, allylové, n-propylové nebo fenylové skupiny a X znamená ethylovou, propylovou nebo n.butylovou skupinu.
Příklad 2
Příprava barbamátu g (0,25 molu) barbitalu se smísí s 209 g (1 molem) 1 chlor-3-n-butoxyprop-2-ylkarbamátu. Směs se zahřeje na teplotu 70 °C a během 2 hodin se za míchání přikape 206,2 g (1 mol) bezvodého natriumbarbitalu. Další zpracování reakčni směsi je stejné jako v příkladu 1.
Příklad 3
Příprava pentobarbamátu
56,6 g (0,25 molu) pentobarbitalu se smísí s 209 g (1 molem) l-cblor-3-n-butoxyprop-2-ylkarbaraátu. Směs se zahřeje na teplotu 70 °C a během 2 hodin se za míchání přikape 248,3 g (1 mol) pentobarbitalu. Další zpracování reakčni směsi je stejné jako v příkladu 1.
Příklad 4
Příprava isoamylfebarbamátu g (0,25 molu) fenobarbitalu se smísí s 223 g (1 molem) l-chlor-3~isoamylprop -2-ylkarbamátu, Směs se zahřeje na teplotu 70 °C a během 2 hodin se za míchání přika pe bezvodý natriumfenobarbital. Další zpracování reakčni směsi je stejné jako v příkladu 1.
V dále uvedené tabulce I jsou uvedeny procentové výtěžky barbamátu, pentobarbamátu a isoamylfebarbamátu, získané při použití různých množství kyseliny v reakčni směsi.
Tabulka I
| počet ekvivalentů kyseliny | ||||||
| 0 | 0,25 | 0,5 | 1,0 | 1,5 | ||
| sloučenina z příkladu | 2 | 46 % | 58 % | 70 % | 56 % | - |
| sloučenina z příkladu | 3 | 51 % | 62 % | 71 % | 78 % | 86 % |
| sloučenina z příkladu | 4 | 49 % | 62 % | 68 % | 69 % |
tabulce II je uvedeno maximální zvýšení výtěžku, kterého je možno dosáhnout přidáním vhodného množství kyseliny do reakčni směsi.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby derivátů pyrimidintrionu obecného vzorce I ve kterémIP , , . , každý ze symbolů R a R , ktere jsou shodne nebo různé, znamena alkylovy zbytek s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek, a >0C0NH.R3 znamená skupinu vzorce - CH2CHs-CHgOX vyznačující znamená vodík nebo alkylovou skupinu s ae tím, že ae taonoalkalická kovová sůl1 až 5 atomy uhlíku, sloučeniny obecného vzorce II (II) , 1 ? , , ve kterem R a R’ mají vyse uvedeny vyznám, nechá reagovat v ekvimolárním množství s alkylačním činidlem obecného vzorce IIIR^ - hal (III) ve kterémR^ má výše uvedený význam a hal znamená atom halogenu, v přítomnosti alespoň 0,2 molu kyseliny obecného vzorce II, vztaženo na 1 mol alkalické kovové soli.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že použitá kyselina je bezvodá a použije . ee jí v množství 0,2 ež 0,6 molu, vztaženo na 1 mol alkalické kovové soli.
- 3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že jako alkalické kovové soli slouče1 9 niny obecného vzorce II, ve kterém R a R mají výše uvedený význam, se použije sodné soli a jako alkylaČního činidla se použije takového činidla obecného vzorce III, ve kterém R^ má význam uvedený v bodu 1 a hal znamená atom chloru.
- 4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí v tavenině při teplote 100 až 110 °0.
- 5. Způsob podle bodů 1 až 4 k výrobě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém každý ze symbolů R a R znamená ethylovou, propylovou, isopentylovou nebo fenylovou skupinu a R^ a X mají význam uvedený v bodu 1, vyznačující se tím, že se monoal1 9 kalická kovová sůl příslušné sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R a R mají výše uvedený význam, nechá reagovat s příslušně substituovaným alkylačním činidlem obecného vzorce III, ve kterém íP má význam uvedený v bodu 1 a hal znamená atom halogenu.v z z T 9
- 6. Způsob podle bodů 1 až 4 k výrobě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R , R a R^ mají význam uvedený v bodu 1, přičemž X znamená butylovou skupinu, vyznačující se tím, že se monoalkalická kovová sůl příslušné sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R a R* mají význam uvedený v bodu 1, nechá reagovat s alkylačním činidlem obecného vzorce III, ve kterém R^ má význam uvedený v bodu 1 a X znamená butylovou skupinu a bal znamená atom halogenu.CS 276389 Β6
- 7. Způsob podle bodů 1 až 4 k výrobě l-(3-n-butoxy-2-karbamoyloxypropyl)-5-ethyl-5-fenyl-(lH,3H,5H)pyrimidin-2,4,6-trionu, vyznačující se tím, že se 5-etbyl-5-fenyl-(lH,3H,5H)-pyritnidin-2,4,6-trion nechá reagovat s alkylačním činidlem obecného vzorce III, ve kterém R3 znamená 3~n-butoxy-2-karbamoyloxypropylovou skupinu a hal znamená atom halogenu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838309813A GB8309813D0 (en) | 1983-04-12 | 1983-04-12 | Pyrimidinetrione derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS276284A3 CS276284A3 (en) | 1992-01-15 |
| CS276389B6 true CS276389B6 (en) | 1992-05-13 |
Family
ID=10540932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS842762A CS276389B6 (en) | 1983-04-12 | 1984-04-11 | Process for preparing derivatives of pyrimidinetrione |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4611057A (cs) |
| EP (1) | EP0125046B1 (cs) |
| JP (1) | JPS59205370A (cs) |
| AR (1) | AR240317A1 (cs) |
| AT (1) | AT388917B (cs) |
| AU (1) | AU554056B2 (cs) |
| BE (1) | BE899385A (cs) |
| BG (1) | BG65031A (cs) |
| BR (1) | BR8401679A (cs) |
| CA (1) | CA1247619A (cs) |
| CH (1) | CH658653A5 (cs) |
| CS (1) | CS276389B6 (cs) |
| DD (1) | DD222018A5 (cs) |
| DE (1) | DE3464910D1 (cs) |
| DK (1) | DK158726C (cs) |
| EG (1) | EG17794A (cs) |
| ES (1) | ES531498A0 (cs) |
| FI (1) | FI84348C (cs) |
| FR (1) | FR2544312B1 (cs) |
| GB (1) | GB8309813D0 (cs) |
| GR (1) | GR79890B (cs) |
| HU (1) | HU192548B (cs) |
| IE (1) | IE57321B1 (cs) |
| IL (1) | IL71515A (cs) |
| IN (1) | IN161291B (cs) |
| IT (1) | IT1177658B (cs) |
| LU (1) | LU85296A1 (cs) |
| MA (1) | MA20092A1 (cs) |
| MX (1) | MX159632A (cs) |
| NO (1) | NO170928C (cs) |
| NZ (1) | NZ207802A (cs) |
| PH (1) | PH24131A (cs) |
| PL (1) | PL144481B1 (cs) |
| PT (1) | PT78400B (cs) |
| RO (1) | RO89141A (cs) |
| SU (1) | SU1380611A3 (cs) |
| UA (1) | UA7040A1 (cs) |
| YU (1) | YU45607B (cs) |
| ZA (1) | ZA842687B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9002890D0 (en) * | 1990-02-08 | 1990-04-04 | Sapos Sa | Process for preparing pyrimidinetrione derivatives |
| JPH0436236A (ja) * | 1990-05-30 | 1992-02-06 | Mitsui Pharmaceut Inc | 脳神経障害及び脳循環代謝障害の改善治療剤 |
| RU2141322C1 (ru) * | 1997-08-12 | 1999-11-20 | Голощапов Николай Михайлович | Иммуномодулятор с антимикобактериальной активностью "изофон", способ его получения и применения |
| RU2188196C2 (ru) * | 1998-05-26 | 2002-08-27 | Ашкинази Римма Ильинична | N-замещенные производные 5-оксииминобарбитуровой кислоты |
| IL139884A0 (en) * | 1998-05-26 | 2002-02-10 | Natural Drug Sciences Llc | N-substituted derivatives of 5-oximinobarbituric acid |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA873891A (en) * | 1971-06-22 | Melkonian Diran | Barbituric acid derivatives | |
| US3075983A (en) * | 1963-01-29 | -oconh | ||
| GB1193438A (en) * | 1966-10-26 | 1970-06-03 | Phillipe Gold-Aubert | Barbituric Acid Derivatives, preparation thereof and Pharmaceutical Compositions containing them |
| GB1581834A (en) * | 1976-11-01 | 1980-12-31 | Sapos Sa | Complexes of barbituric acid derivatives |
| FR2424262A1 (fr) * | 1978-04-24 | 1979-11-23 | Sapos Sa | Nouveaux complexes tetrameres de derives de la malonyl-uree a action psychotrope et procede de preparation |
-
1983
- 1983-04-12 GB GB838309813A patent/GB8309813D0/en active Pending
-
1984
- 1984-04-11 DE DE8484302489T patent/DE3464910D1/de not_active Expired
- 1984-04-11 PL PL1984247174A patent/PL144481B1/pl unknown
- 1984-04-11 HU HU841424A patent/HU192548B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-04-11 ES ES531498A patent/ES531498A0/es active Granted
- 1984-04-11 IT IT48019/84A patent/IT1177658B/it active
- 1984-04-11 BR BR8401679A patent/BR8401679A/pt unknown
- 1984-04-11 IN IN318/DEL/84A patent/IN161291B/en unknown
- 1984-04-11 ZA ZA842687A patent/ZA842687B/xx unknown
- 1984-04-11 AU AU26749/84A patent/AU554056B2/en not_active Ceased
- 1984-04-11 GR GR74381A patent/GR79890B/el unknown
- 1984-04-11 EG EG238/84A patent/EG17794A/xx active
- 1984-04-11 CS CS842762A patent/CS276389B6/cs unknown
- 1984-04-11 CA CA000451688A patent/CA1247619A/en not_active Expired
- 1984-04-11 NZ NZ207802A patent/NZ207802A/en unknown
- 1984-04-11 SU SU843723552A patent/SU1380611A3/ru active
- 1984-04-11 BG BG65031A patent/BG65031A/xx unknown
- 1984-04-11 UA UA3723552A patent/UA7040A1/uk unknown
- 1984-04-11 YU YU66484A patent/YU45607B/sh unknown
- 1984-04-11 AR AR296253A patent/AR240317A1/es active
- 1984-04-11 BE BE0/212734A patent/BE899385A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-04-11 FI FI841430A patent/FI84348C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-04-11 IL IL71515A patent/IL71515A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-04-11 LU LU85296A patent/LU85296A1/fr unknown
- 1984-04-11 EP EP84302489A patent/EP0125046B1/en not_active Expired
- 1984-04-11 US US06/598,969 patent/US4611057A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-04-11 NO NO841438A patent/NO170928C/no unknown
- 1984-04-11 JP JP59071048A patent/JPS59205370A/ja active Granted
- 1984-04-11 CH CH1826/84A patent/CH658653A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-11 RO RO84114230A patent/RO89141A/ro unknown
- 1984-04-11 MX MX8203A patent/MX159632A/es unknown
- 1984-04-11 PT PT78400A patent/PT78400B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-04-11 DD DD84261877A patent/DD222018A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-11 DK DK186784A patent/DK158726C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-04-11 FR FR8405750A patent/FR2544312B1/fr not_active Expired
- 1984-04-11 MA MA20313A patent/MA20092A1/fr unknown
- 1984-04-11 IE IE890/84A patent/IE57321B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-04-11 AT AT0122084A patent/AT388917B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-12 PH PH30536A patent/PH24131A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0017195B1 (en) | Derivatives of 2,5-disubstituted-cyclohexane-1,3-diones, process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing them | |
| TW200827354A (en) | Composition and methods for modulating a kinase cascade | |
| HU211649A9 (en) | 5-aryl pyrimidines, process for their production and use as treatment for cns disorders | |
| JPS5869812A (ja) | 血糖降下剤 | |
| EP0138721A2 (fr) | Nouveaux benzenesulfonyl-lactames, leur procédé de préparation et leur application comme substance active de compositions pharmaceutiques | |
| EP0527081A1 (fr) | Nouvelles pipérazinylalcoyl-3 dihydro-2,3 4H-benzoxazine-1,3 ones-4 substituées, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US4472387A (en) | Pharmaceutical compositions capable of increasing cerebral serotonin concentration | |
| CS276389B6 (en) | Process for preparing derivatives of pyrimidinetrione | |
| FR2527608A1 (fr) | Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| LU87071A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide furannuronique,leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| EP0238883B1 (en) | Oxabicycloheptane derivatives, pharmaceutical composition and use | |
| US5681843A (en) | Parabanic acid derivatives | |
| JPH06505017A (ja) | 三環式イソインドリノンの抗ウイルス医薬としての使用、ならびに新規な光学活性イソインドリノン | |
| FR2878524A1 (fr) | Nouveaux derives d'arylpiperazine | |
| EP1659112B1 (fr) | Dérivés d'arylpipérazine comme ligands sélectifs du récepteur D3 de la dopamine | |
| NZ204072A (en) | Pharmaceutical compositions which contain theophylline as active ingredient | |
| US3629418A (en) | Process for producing an anti-depressant effect with piperazine quinolines | |
| WO1996032945A1 (fr) | Inhibiteur de neovascularisation | |
| KR0140021B1 (ko) | 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체 | |
| JPH03503050A (ja) | 抗レトロウイルス剤としてのピリミジンおよびプリン１，２‐ブタジエン‐４‐オール | |
| JPS6223723B2 (cs) | ||
| JP3573766B2 (ja) | ２−ニトロイミダゾール−１−イル−ｎ−プロパルギルアセトアミド | |
| GB2137999A (en) | Pyrimidinetrione Derivatives | |
| IE51008B1 (en) | Novel oxazolines | |
| JPS603391B2 (ja) | 新規ピリミジン化合物の製法 |