JP3573766B2 - 2−ニトロイミダゾール−1−イル−n−プロパルギルアセトアミド - Google Patents
2−ニトロイミダゾール−1−イル−n−プロパルギルアセトアミド Download PDFInfo
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【0001】
【産業上の利用分野】
本発明は新規な2−ニトロイミダゾール誘導体、更に詳細には、抗原虫剤、特にトリパノソーマ・クルージに対する抗原虫剤として有用な2−ニトロイミダゾール−1−イル−N−プロパルギルアセトアミドに関する。
【0002】
【従来の技術】
今日、原虫によりひき起こされる疾病は、特に第三世界において多発しているが、未だ決定的な治療法がないため、これらの国の開発を行うにあたっては、かかる疾病が大きな障害となっている。特にトリパノソーマ・クルージはシャーガス病の病原原虫であり、当該シャーガス病の治療にはベンズニダゾールが用いられているが、これも急性期の症状を抑えることはできても、病原原虫を完全に死滅あるいは完全に駆逐できないため、生存原虫が筋組織に潜り込んで組織を喰い荒らし、心不全や巨大結腸症をまねき生命をおびやかす様になる。このためシャーガス病患者数は南アメリカにおいては2000万人にも昇っている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
上記に述べた様に有効な抗原虫剤、わけてもトリパノソーマ・クルージに対する抗原虫剤で、虫体を血中より完全に駆逐できるものを開発することは全人類学的見地において意義深い。
従って本発明は有効な抗原虫剤、わけてもトリパノソーマ・クルージに対して有効な抗原虫剤を提供することを目的とする。
【0004】
【課題を解決するための手段】
かかる実情に鑑み、本発明者らは鋭意研究を行った結果、後記式(1)で表わされる2−ニトロイミダゾール−1−イル−N−プロパルギルアセトアミドが優れた安全性と抗原虫作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【0005】
すなわち、本発明は次の式(1)
【0006】
【化2】
【0007】
で表わされる2−ニトロイミダゾール−1−イル−N−プロパルギルアセトアミド(以下、「本発明化合物(1)」と称する)を提供するものである。
【0008】
本発明化合物(1)は新規な化合物であり、その性状は白色ないし淡黄色の結晶又は、アモルファス状で、その溶解性はジメチルスルホキシド(DMSO)やメタノールなどの有機溶剤に溶け易く、水に溶けにくい。
【0009】
本発明化合物(1)は、下記反応式に従って、2−ニトロイミダゾールを出発物質として容易に合成することができる。
【0010】
【化3】
【0011】
〔式中、Rは低鎖長アルキル基を示し、Xはハロゲン原子を示す〕
反応式中、Rの低鎖長アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が挙げられ、Xのハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【0012】
本発明化合物(1)を製造するには、まず2−ニトロイミダゾール(2)に低級アルコールのハロゲノ酢酸エステル(3)をアルカリ存在下縮合させ、化合物(4)となす。これにプロパルギルアミン(5)をアルコキシドなどの触媒存在下、あるいは無触媒反応で反応させれば容易に本発明化合物(1)を得ることができる。これらの反応は室温でも加熱下でも行える。こうして得られた本発明化合物(1)はカラムクロマトグラフィーや再結晶などの通常の手段で容易に精製することができる。
【0013】
かくして得られた本発明化合物(1)は、後記実施例に示す様に原虫、とりわけトリパノソーマ・クルージに対して優れた抗原虫作用を示し、かつ安全性も高いため、抗原虫剤として有用である。
【0014】
本発明化合物(1)を抗原虫剤として投与する場合、その投与量は年令、性別、体重、症状等によって異なるが、通常成人1人に1日当たり、経口投与では30〜3000mg、非経口投与では10〜2000mgが適当である。
【0015】
本発明化合物(1)は、常法により、顆粒剤、散剤、カプセル剤、錠剤、懸濁剤、注射剤、坐剤等の種々の剤型の抗原虫剤とすることができる。固型製剤の抗原虫剤を製造するには、本発明化合物(1)に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、増量剤、被覆剤、糖衣剤などを加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、坐剤とすることが望ましい。注射剤を調製する場合は、本発明化合物(1)を注射用生理食塩水等の水性担体にあらかじめ溶解、分散、乳化等するか、又は注射用の粉末にして用時に分散等すればよい。注射剤の投与方法としては、静脈内投与、動脈内投与、門脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与、病巣内直接投与などが挙げられる。
【0016】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【0017】
実施例1
2−ニトロイミダゾール−1−イル−N−プロパルギルアセトアミド(本発明化合物(1))の合成:
2−ニトロイミダゾール5.6gを50ml N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)と20mlトリエチルアミンの混液に溶解させ、これにブロモ酢酸エチル10gを滴下し、室温で5時間攪拌した。反応物を減圧濃縮後、クロロホルム100mlと水50mlで抽出し、水相を捨て、50mlの水で2回洗浄した。減圧濃縮後メタノール50mlに溶解し、プロパルギルアミン2.0mlとナトリウムメトキシド0.1gを加え、3時間加熱還流したのち減圧濃縮しエタノールから再結晶し2.3gの標記化合物を得た。
【0018】
1H−NMR δppm(CDCl3): 3.317(s,1H), 3.903−3.932(m,2H), 5.111(s,2H), 7.184(s,1H), 7.620(s,1H), 8.793(t,1H).
IR cm−1: 3400, 3200, 1680, 1540, 1490, 1380.
質量分析: 209(M+H).
元素分析: N 26.90%, C 45.76%, H 3.72%
【0019】
実施例2
急性毒性:
ICRマウス(5週令、雄、20〜25g)に対して10mg/mlの濃度に0.1%CMC溶液で懸濁させた本発明化合物(1)を1000mg/kgを最高用量に経口投与して急性毒性を検討した。観察は投与後14日間行った。最高用量の1000mg/kgでも死亡例は認めなかった。
【0020】
実施例3
抗原虫作用(in vivo):
トリパノソーマ・クルージ5×105個/0.2ml in 0.9% NaCl aq.を左大腿筋肉内に注射して感染させたICRマウス(5週令、雄、20〜25g)に、感染後5日目より、薬物投与群には200mg/kg体重の、本発明化合物(1)を、薬物対照群には200mg/kg体重のベンズニダゾールを4mg/0.2ml 10% DMSO in 0.9% NaCl aq.の濃度で連日5日間投与した。また、実験対照群には、同様にして10% DMSO in
NaCl aq.を連日5日間投与した。
感染12日後に、マウスの血中に遊離する虫体類を測定し、抗原虫効果を測定した。結果を表1に示す。
【0021】
【表1】
【0022】
表1から明らかな如く、本発明化合物(1)は血中より原虫を完全に駆逐している。
【0023】
実施例4
抗原虫作用(in vitro):
トリパノソーマ・クルージ・タルフューエン(T.cruzi,Tulahuen strain)をマウス・ニューロブラストーマ由来の培養細胞C−1300との共存下RPMI1640培地(5%FBS)で培養し、薬剤の存在下及び非存在下での増殖状況を顕微鏡下で観察した。培養4日後の生存虫体数を表2に示す。この表からもわかる様に本発明化合物(1)は優れた抗原虫効果を示している。
【0024】
【表2】
【0025】
実施例5
抗原虫作用(in vitro):
実施例4と同様にして、C−1300との共存下、トリパノソーマ・クルージ・ライカ(T.cruzi LIKA strain)に対するin vitroでの抗原虫作用を検討した。結果を表3に示す。この表より本発明化合物(1)は優れた抗原虫作用を有していることは明らかである。
【0026】
【表3】
【0027】
実施例6
顆粒剤:
【表4】
(製法)
上記各成分をよく混合したのちそれに対し10重量%の水を添加し、練合して造粒し、40℃で1昼夜乾燥して顆粒剤を得た。
【0028】
【発明の効果】
本発明の2−ニトロイミダゾール−1−イル−N−プロパルギルアセトアミドは高い抗原虫効果と高い安全性を有しているため、抗原虫剤として特に、抗トリパノソーマ・クルージ剤として有用である。
【産業上の利用分野】
本発明は新規な2−ニトロイミダゾール誘導体、更に詳細には、抗原虫剤、特にトリパノソーマ・クルージに対する抗原虫剤として有用な2−ニトロイミダゾール−1−イル−N−プロパルギルアセトアミドに関する。
【0002】
【従来の技術】
今日、原虫によりひき起こされる疾病は、特に第三世界において多発しているが、未だ決定的な治療法がないため、これらの国の開発を行うにあたっては、かかる疾病が大きな障害となっている。特にトリパノソーマ・クルージはシャーガス病の病原原虫であり、当該シャーガス病の治療にはベンズニダゾールが用いられているが、これも急性期の症状を抑えることはできても、病原原虫を完全に死滅あるいは完全に駆逐できないため、生存原虫が筋組織に潜り込んで組織を喰い荒らし、心不全や巨大結腸症をまねき生命をおびやかす様になる。このためシャーガス病患者数は南アメリカにおいては2000万人にも昇っている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
上記に述べた様に有効な抗原虫剤、わけてもトリパノソーマ・クルージに対する抗原虫剤で、虫体を血中より完全に駆逐できるものを開発することは全人類学的見地において意義深い。
従って本発明は有効な抗原虫剤、わけてもトリパノソーマ・クルージに対して有効な抗原虫剤を提供することを目的とする。
【0004】
【課題を解決するための手段】
かかる実情に鑑み、本発明者らは鋭意研究を行った結果、後記式(1)で表わされる2−ニトロイミダゾール−1−イル−N−プロパルギルアセトアミドが優れた安全性と抗原虫作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【0005】
すなわち、本発明は次の式(1)
【0006】
【化2】
【0007】
で表わされる2−ニトロイミダゾール−1−イル−N−プロパルギルアセトアミド(以下、「本発明化合物(1)」と称する)を提供するものである。
【0008】
本発明化合物(1)は新規な化合物であり、その性状は白色ないし淡黄色の結晶又は、アモルファス状で、その溶解性はジメチルスルホキシド(DMSO)やメタノールなどの有機溶剤に溶け易く、水に溶けにくい。
【0009】
本発明化合物(1)は、下記反応式に従って、2−ニトロイミダゾールを出発物質として容易に合成することができる。
【0010】
【化3】
【0011】
〔式中、Rは低鎖長アルキル基を示し、Xはハロゲン原子を示す〕
反応式中、Rの低鎖長アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が挙げられ、Xのハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【0012】
本発明化合物(1)を製造するには、まず2−ニトロイミダゾール(2)に低級アルコールのハロゲノ酢酸エステル(3)をアルカリ存在下縮合させ、化合物(4)となす。これにプロパルギルアミン(5)をアルコキシドなどの触媒存在下、あるいは無触媒反応で反応させれば容易に本発明化合物(1)を得ることができる。これらの反応は室温でも加熱下でも行える。こうして得られた本発明化合物(1)はカラムクロマトグラフィーや再結晶などの通常の手段で容易に精製することができる。
【0013】
かくして得られた本発明化合物(1)は、後記実施例に示す様に原虫、とりわけトリパノソーマ・クルージに対して優れた抗原虫作用を示し、かつ安全性も高いため、抗原虫剤として有用である。
【0014】
本発明化合物(1)を抗原虫剤として投与する場合、その投与量は年令、性別、体重、症状等によって異なるが、通常成人1人に1日当たり、経口投与では30〜3000mg、非経口投与では10〜2000mgが適当である。
【0015】
本発明化合物(1)は、常法により、顆粒剤、散剤、カプセル剤、錠剤、懸濁剤、注射剤、坐剤等の種々の剤型の抗原虫剤とすることができる。固型製剤の抗原虫剤を製造するには、本発明化合物(1)に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、増量剤、被覆剤、糖衣剤などを加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、坐剤とすることが望ましい。注射剤を調製する場合は、本発明化合物(1)を注射用生理食塩水等の水性担体にあらかじめ溶解、分散、乳化等するか、又は注射用の粉末にして用時に分散等すればよい。注射剤の投与方法としては、静脈内投与、動脈内投与、門脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与、病巣内直接投与などが挙げられる。
【0016】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【0017】
実施例1
2−ニトロイミダゾール−1−イル−N−プロパルギルアセトアミド(本発明化合物(1))の合成:
2−ニトロイミダゾール5.6gを50ml N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)と20mlトリエチルアミンの混液に溶解させ、これにブロモ酢酸エチル10gを滴下し、室温で5時間攪拌した。反応物を減圧濃縮後、クロロホルム100mlと水50mlで抽出し、水相を捨て、50mlの水で2回洗浄した。減圧濃縮後メタノール50mlに溶解し、プロパルギルアミン2.0mlとナトリウムメトキシド0.1gを加え、3時間加熱還流したのち減圧濃縮しエタノールから再結晶し2.3gの標記化合物を得た。
【0018】
1H−NMR δppm(CDCl3): 3.317(s,1H), 3.903−3.932(m,2H), 5.111(s,2H), 7.184(s,1H), 7.620(s,1H), 8.793(t,1H).
IR cm−1: 3400, 3200, 1680, 1540, 1490, 1380.
質量分析: 209(M+H).
元素分析: N 26.90%, C 45.76%, H 3.72%
【0019】
実施例2
急性毒性:
ICRマウス(5週令、雄、20〜25g)に対して10mg/mlの濃度に0.1%CMC溶液で懸濁させた本発明化合物(1)を1000mg/kgを最高用量に経口投与して急性毒性を検討した。観察は投与後14日間行った。最高用量の1000mg/kgでも死亡例は認めなかった。
【0020】
実施例3
抗原虫作用(in vivo):
トリパノソーマ・クルージ5×105個/0.2ml in 0.9% NaCl aq.を左大腿筋肉内に注射して感染させたICRマウス(5週令、雄、20〜25g)に、感染後5日目より、薬物投与群には200mg/kg体重の、本発明化合物(1)を、薬物対照群には200mg/kg体重のベンズニダゾールを4mg/0.2ml 10% DMSO in 0.9% NaCl aq.の濃度で連日5日間投与した。また、実験対照群には、同様にして10% DMSO in
NaCl aq.を連日5日間投与した。
感染12日後に、マウスの血中に遊離する虫体類を測定し、抗原虫効果を測定した。結果を表1に示す。
【0021】
【表1】
【0022】
表1から明らかな如く、本発明化合物(1)は血中より原虫を完全に駆逐している。
【0023】
実施例4
抗原虫作用(in vitro):
トリパノソーマ・クルージ・タルフューエン(T.cruzi,Tulahuen strain)をマウス・ニューロブラストーマ由来の培養細胞C−1300との共存下RPMI1640培地(5%FBS)で培養し、薬剤の存在下及び非存在下での増殖状況を顕微鏡下で観察した。培養4日後の生存虫体数を表2に示す。この表からもわかる様に本発明化合物(1)は優れた抗原虫効果を示している。
【0024】
【表2】
【0025】
実施例5
抗原虫作用(in vitro):
実施例4と同様にして、C−1300との共存下、トリパノソーマ・クルージ・ライカ(T.cruzi LIKA strain)に対するin vitroでの抗原虫作用を検討した。結果を表3に示す。この表より本発明化合物(1)は優れた抗原虫作用を有していることは明らかである。
【0026】
【表3】
【0027】
実施例6
顆粒剤:
【表4】
(製法)
上記各成分をよく混合したのちそれに対し10重量%の水を添加し、練合して造粒し、40℃で1昼夜乾燥して顆粒剤を得た。
【0028】
【発明の効果】
本発明の2−ニトロイミダゾール−1−イル−N−プロパルギルアセトアミドは高い抗原虫効果と高い安全性を有しているため、抗原虫剤として特に、抗トリパノソーマ・クルージ剤として有用である。
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP13322393A JP3573766B2 (ja) | 1993-06-03 | 1993-06-03 | 2−ニトロイミダゾール−1−イル−n−プロパルギルアセトアミド |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP13322393A JP3573766B2 (ja) | 1993-06-03 | 1993-06-03 | 2−ニトロイミダゾール−1−イル−n−プロパルギルアセトアミド |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06345739A JPH06345739A (ja) | 1994-12-20 |
JP3573766B2 true JP3573766B2 (ja) | 2004-10-06 |
Family
ID=15099617
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP13322393A Expired - Fee Related JP3573766B2 (ja) | 1993-06-03 | 1993-06-03 | 2−ニトロイミダゾール−1−イル−n−プロパルギルアセトアミド |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3573766B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011145957A1 (en) * | 2010-05-20 | 2011-11-24 | Auckland Uniservices Limited | Agents and methods for detection and/or imaging of hypoxia |
-
1993
- 1993-06-03 JP JP13322393A patent/JP3573766B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH06345739A (ja) | 1994-12-20 |
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