JPS5865287A - ベーターアミノアルコール誘導体と，心筋梗塞の予防および治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の技術分野） 本発明は新規なβ−アミノアルコール誘導体に関するも
のである。

また本発明は新規なβ−アミノアルコール誘導体を製造
する方法に関するものである。

さらに本発明は心筋梗塞症を予防または治療するための
薬剤に関するものである。

（技術的背景） わが国においては食生活の欧米化および老令人口の増加
にともなって、心筋梗塞症の患者が増加する傾向がみら
れる。したがって心筋梗塞症の予防および治療は、国民
の健康保持の観点から観てきわめて重要な課題である。

ところが心筋梗塞症の予防および治療は、現代の医学を
もってしてもきわめて困難であって、心筋梗塞症ととも
に併発する心不全、不整脈、虚血性心疾患などを緩解す
る薬剤を投与して心筋梗塞症の予防および治療に供して
いる現状である。したがって心筋梗塞症の予防および治
療のために有効な薬剤の開発には、大きな期待が寄せら
れている。

（発明の目的） 発明者らは、心筋梗塞症の予防および治療のためにすぐ
れた薬効を奏する薬剤の探究を継続してきたところ、前
記の一般式（Ｉ）によって表わされる新規化合物を合成
し、これらの化合物が心筋梗塞症に対してきわめてすぐ
れた抑制作用を示すとともに安全性も高いことを発見し
、この発見にもとづいて本発明を完成した。

（発明の構成） 本発明にがかるβ−アミノアルコール誘導体は下記の一
般式（Ｉｌで表わされる化合物である。

たたし、式中の Ｒ１は水素原子、アルカリ金属原子または４個以下の炭
素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基を意味
し、 ｎはＯまたは１を意味する。

（製造方法） 一般式（１１で表わされる本発明の化合物は、次のよう
にして製造することができる。

け）　一般式（１）における＋１’がアルキル基である
場合（ａ）　　一般式（Ｉｌｌ （式中のＲ２は、アミノ酸のアミノ基を保護する基たと
えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表わす。） で表わされるロイシン誘導体またはその反応性誘導体を
一般式（ＩＩ） Ｏ■■ （式中ｎは前記と同じ意味を示す。） で表わされるアミン誘導体に反応させて一般式［ＩＶ）
（式中ｎおよびＲ２は両町と同じ意味を示す。）で表わ
される化合物とした後、通常の方法により保護基を除去
することによって得られる一般式■）（式中ｎは前記と
同じ意味を示す。） で表わされるロイシルβ−アミノアルコール誘導体を一
般式（Ｖｌ） （式中Ｒ３は炭素原子数１〜４の分枝してもよいアルキ
ル基を示す。） で表わされるトランス−エポキシコハク酸モノエステル
またはその反応性誘導体に反応させて一般式（■） （式中ｎおよびＲ３は前記と同じ意味を示す。）で表わ
される化合物として得られる。

（ｂＪ　　あるいは、一般式（Ｖｌ） （式中Ｒ３は前記と同じ意味を示す。）で表わされるト
ランス−エポキシコハク酸モノエステルまたはその反応
性誘導体をロイシンと反応させて得られる一般式（Ｖｌ
） （式中Ｒ３は前記と同じ意味を示す。）で表わされるエ
ポキシコハク酸ロイシン誘導体またはその反応性誘導体
を一般式（［１ （式中ｎは前記と同じ意味を示す。） で表わされるアミン誘導体と反応させて一般式（至）（
式中ｎおよびＲ３は前記と同じ意味を示す。）で表わさ
れる化合物として得られる。

一般式（Ｉｌｌの化合物と一般式（Ｉ）の化合物との縮
合反応、一般式（Ｖｌの化合物と一般式（ＶＩＪの化合
物との縮合反応、および一般式（■）の化合物と一般式
（１１の化合物との縮合反応は、通常の酸クロライド法
あるいは、公知の縮合剤たとえばＮ−ヒドロキシコハク
酸イミドとＮ　、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイ
ミドの共存下、塩化メナレン、クロロホルム、テトラヒ
ドロフラン等の有機溶媒中室温でおこなわれる。

一般式（１’ＩＩｌで表わされる化合物のエステル残基
は常法によるアルカリ加水分解することにより対応する
カルボン酸に容易に変換される。

ｔｏ＋　　一般式（１１中賜が水素原子である一般式（
ＩＩ）（式中ｎは前記と同じ意味を示す。） で表わされる化合物は一般式例）で表わされる化合物の
エステル基を加水分解反応せしめることによって得られ
、また所望により常法によって無毒性塩に変換される。

このようにして得られたβ−アミノアルコール誘導体は
、所望により通常の方法ですトリウム。

カリウム、カルシウム、マグネシウム、さらにはトリア
ルキルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ−低級アルキルピ
ペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フエネ干シルアミンどの
無毒性塩とすることができる。

（用　途） さらに他の観点からみれば、本発明は一般式（１）によ
って表わされる化合物を有効成分とする心筋梗塞症の予
防および治療剤である。

本発明における一般式（Ｉ）の化合物およびその無毒性
塩が心筋梗塞治療剤として有用であることは実験的心筋
梗塞モデルに対して、優れた予防ならびに治療効果を有
することによって示される。すなわちウサギあるいはイ
ヌの実験的心筋梗塞症に対して１〜４００ｑ／νを投与
した場合に著しい予防ならびに治療効果を示す。たとえ
ばウサギに２００Ｖ′〜を投与した場合、無投与の場合
に比較して明白な梗塞抑制効果がみられる。

また、本発明はマウスにおける急性毒性試験により、生
体に対して安全性の高い物質であることがわかる。

本発明の化合物が心筋梗塞症に対して有効であること、
および急性毒性がきわめて微弱であることを示すために
、試験例１および試験例２の結果を下記に述べる。

試験例１ 実験的心筋梗塞症に対する作用 体重２　ｇ、前後の白色雄性ウサギをベントパルビター
ルナトリウム（３ｓ　ｖｖ／　Ｋｙ　、　ｒ　、ｖ、）
で麻酔後、人工呼吸下に開胸して左前下行枝（起始部か
ら約７ｍｍ下部）を結紮した。２４時間後に心臓を摘出
し、心尖部から結紮部までの心筋を２　ｍｍ厚のヌライ
スにした後フォスフォリラーゼ反応による梗塞病巣の染
め分けを行ない壊死部の面積％を算出した。

薬物は、結紮５分前（１００１ｎｆ／ＫＰ、　ｉ、ｖ、
）、結紮直後から１時間後まで（５０η９／”ｙ／　ｂ
　ｒ　、点滴）、結紮２時間後（２５ツ／”／、１．Ｖ
、）および結紮３時間後（２５”Ｐ／Ｉ＆、　ｉ、ｖ、
　’）に投与した。投与薬物は生理食塩水溶液として用
いた。難溶性の場合はナトリウム塩として用いた。対照
群には、生理食塩水のみを投与した。

その結果、表１に示すように、コントロール群は１４９
％の壊死率を示すのに対して、本発明の薬剤投与群にお
いては１０４〜１２０％の壊死率と著明な壊死抑制効果
が認められた。

試験例２ 急性毒性試験 体重２０〜２８ｆのｄ、ｄ、Ｎ系雄性マウスを用いた。

薬物は尾静脈より投与した。

その結果、表１に示すように本発明の薬剤は１ｙｙ％ま
で投与しても被験動物には何らの症状変化も観察されず
、安全性が極めて高いことが確認された。

表１ 化合物 １ニドランス−３−（（ｓｌ−１−（２−ヒドロキシ−
２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルカ
ルバモイルクー３−メチルブチルカルバモイル］オキシ
ラン−２−カルボン酸ナトリウム ２ニドランス−３７，（、（ｓ）−１−（２−ｔニトロ
キシ−１−メチル−２−フェニルエチルカルバモイル）
−３−メチルブチルカルバモイルＪオキシラン−２−カ
ルボン酸ナトリウム（投与量） 本発明における一般式（１）の化合物およびその無毒性
塩の投与量は、心筋梗塞症の症状の程度によって異なる
が、通常は１日約１００〜〜１ｙを患者に投与すればよ
い。

（剤　形） 一般式（ＩＩで表わされる化合物およびその塩は、これ
を心筋梗塞治療剤として用いる場合、通常製剤的担体と
共に製剤組成物の形態とされる。担体としては、使用形
態に応じた薬剤を調製するのに通常使用される増量剤、
結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤が用
いられる。

投与形態としては、注射剤、散剤、カプセル剤。

顆粒剤２錠剤などいずれの形態でも可能である。

錠剤の形態として用いるに際しては担体として、例えは
乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖液。

デンプン、炭酸カルシウム、結晶セルロース、ケイ酸等
の賦形剤、水、エタノール、プロパツール。

ブドウ糖、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチ
ルセルロース、メチルセルロース、リン酸カリウム等の
結合剤、乾燥デンゾン、アルギン酸ナトリウム、カンテ
ン末、炭酸水素すトリウム。

炭酸カルシウム、ステアリン酸モノグリセリド。

、デンプン、乳糖等の崩壊剤、ステアリン酸塩、ホウ酸
末、固体ポリエナレングリコール等の滑沢剤等この分野
で広く用いられているものを使用することが出来る。更
に必要に応じて糖衣錠、ゼラチン被包錠、フィルムコー
ティング錠等にすることが出来る。

注射剤として調製される場合には、希釈剤として、例え
は水、エチルアルコール、プロピレングリコール、ポリ
オキシエチレンソルビット、ソルビタンエステル等をあ
げることが出来る。この際、等張付の溶液を゛調製する
のに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを含
有させてもよく、また、通常の溶解補助剤、緩衝剤、無
痛化剤、保存剤等を必要に応じて含有させてもよい。

（実施例） 一般式（Ｉ）で表わされる化合物の製造方法および製剤
方法を詳細に説明するために、製造方法の実施例および
製剤方法の実施例を以下に記載する。

しかし本発明は下記の実施例によって制限を受けるもの
ではない。

製造例１ ｔｃｒｔ−フトキシカルボニルーＬ−ロイシン・１水和
物（１２，５ｙ）及びＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（
５，８ｙ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍ（！　）溶
液に、水冷下Ｎ　、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジ
イミド（１０，３ｙ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ
　）溶液を滴下し、室温にて２時間撹拌した。

再び水冷下、ＤＬ−α−（１−アミンエチル）−ｐ−ヒ
ドロキシベンジルアルコール−ヒドロクロリド（１ｏ２
ｙ）を加え、次いでトリエチルアミン（７ｅ＋ｌ）を滴
下注入して室温にて３日間撹拌した。

析出物質を戸別後、Ｐ液を留去し、残渣を酢酸エナルに
溶解し、重曹水、ＩＮ−塩酸、飽和食塩水の順に洗浄し
、芒硝で乾燥後減圧下溶媒留去して粗反応混合物を得た
。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製（展開溶媒　クロロホルム：メタノール−１０：
１）Ｌ／、（ｓ）−１−〔２−ヒドロキシ−２−（４−
ヒドロキシフェニル〕−１−メチルエチルカルバモイル
）−３−メチルブナルカルバミン、酸ｔｅｒｔ−ブチル
を白色粉末として１９ｙ（収率　定量的）得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ’　；　１６９０，１６４０．８３
ＯＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ６）δ； ０．８１　（９Ｈ，ｍ、　（ＣＩ−Ｉ市ｃｎ−、ＣＴＩ
、−ＣＴＩ−）４．３６　（Ｉ　Ｈ、ｍ　、　−０２Ｃ
ＮＴＩＣＨ−）５．１２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ”４ＴＴｚ
　、　　−０ＴＴ　　）６．６２　　（２Ｈ，ｍ、　　
芳香族プロトン）７．０４　　（２１−Ｔ、ｍ、　　芳
香族プロトン　）７．３４　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝８
ＴＩｚ　　、　−ＮＴＩＣＯ−）水冷下酢酸エチル（２
００ｍｅ）に塩化水素ガスを導入、飽和させた後、上記
で得た（ｓｌ−１−（２−ヒドロキシ−２−（４−１ニ
ドロニ１−ジフェニル）−１−メチルエチルカルバモイ
ルＪ−３−メチルブナルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（１９Ｆ）を加えて、室温にて１．５時間撹拌した。そ
のまま溶媒及び残留塩化水素ガスを減圧下留去し、残渣
に水を加えて溶解して酢酸エチルで洗浄した後、水層に
重曹を加えて塩基性とし、食塩を加えて酢酸エチルで抽
出した。芒硝で乾燥後減圧下溶媒留去して（Ｓ）＝２−
アミノ−Ｎ−１２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）−１−メチルエチルクー４−メチルペンタン
アミドを白色粉末として１０．８ノ（収率　７７％）得
た。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　ａｍ−’　；　１６４０　、１６１
０　、８３０トランス−エポキシコハク酸モノエチル（
４，８１）及びＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（３５ｙ
）の酢酸エチル（１００ｍＡ＋）溶液に水冷下、Ｎ　、
　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（６，２ｙ）
の酢酸エチル（５０ｍ／）溶液を滴下し、室温で２時間
撹拌した。再び水冷下、上記で得た（ｓ）−２−アミノ
−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−１−メチルエチルクー４−メチルペンタンアミド
（ｓ４ｐ）を加えて室温で一晩撹拌した。析出物を戸別
し、炉液を重曹水、ＩＮ−塩酸、飽和食塩水の順に洗浄
し、芒硝で乾燥後減圧下溶媒留去して粗反応混合物を得
た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製（展開溶媒；酢酸エチル：ベンゼン＝１＝１）
し、トランス−３−（（ｓ）−１−［２−ヒドロキシ−
２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルカ
ルバモイルツー３−メチルブチルカルバモイル〕オキシ
ラン−２−カルボン酸エチルを白色粉末として１０．４
ｙ（収率　８２％）得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　；　１７４０．１６５０．８
９５，８３ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ”）δ； ０．８４　（９Ｈ，ｍ、　（ＣＨ３％ＣＨ−、ＣｒＴ、
−）１．２６　（３Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝７Ｉ−Ｔｚ　、　
−ＣＯ２ＣＪ１２ｃｎｓ　　）１．４２　（３Ｈ、ｍ　
、　−ＣＴ−ＴｚＣＨ−）■ ３−６２　（ｔ　Ｈ、ｒｎ　、Ｗ　　）３．７５　（Ｉ
Ｈ，ｍ、　　弯／） ■ ５．１８　　（ＩＨ，ｍ　、　　−ＯＨ）６．７３　　
（２Ｈ，ｄ　、　Ｊ”８Ｈｚ　、芳香族プロトン　）７
．１５　　（２Ｔ−１，ｄ　、　Ｊ＝８Ｈｚ　、芳香族
プロトン　）７．７５　　（ＬＨ，ｍ、−ＮＨＣＯ−）
８．５５　　（ＩＨ，ｍ、−ＮＨＣＯ−）上記で得たト
ランス−３−（（ｓＪ−１−（２−ヒドロキシ−２−（
４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルカルバモ
イルクー３−メチルブチルカルバモイル〕オキシラン−
２−カルボン酸エチル（９ｙ）のエタノール（５０ｍｌ
）溶液に０．５Ｎ−水酸化カリウム−エタノール溶液（
８５ｍｌ　）を水冷下ゆっくり滴下し、室温で２時間撹
拌した。

エタノールを減圧下留去した後、水を加えて溶解し、酢
酸エチルで洗浄した。水層をＩＮ−塩酸で酸性とし、酢
酸エチルで抽出し、芒硝で乾燥後減圧下溶媒留去して、
トランス−３−（（８１〜１−（２−ヒドロキシ−２−
（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルカルバ
モイルクー３−メチルブチルカルバモイル〕オキシラン
−２−カルボン酸を白色粉末として７．２　！　（収率
　８６％）得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　；　　１７２５，１６５０
，８９０．８３ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ’　）δ； ０．８６　　（９Ｈ、ｍ　、　　（ＣＨｓ方ＣＩＴ−、
ＣＴＩ、−）１．４２　　（３）Ｔ　、　ｍ　、　　−
ＣＩＴｚＣＪＴ−）６．８２　　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝
８ＴＩｚ　、　　芳香族プロトン　）７．２４　　（２
Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝８ＴＴｚ　、芳香族プロトン）７．８
２　（ＩＨ，ｍ、　　−ＮＴＴＣＯ−）上記で得たトラ
ンス−３〜Ｃ（８１−１−［２−ヒドロキシ−２−（４
−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルカルバモイ
ルクー３−メチルブチルカルバモイル〕オキシラン−２
−カルボン酸（７、２ｙ　）の酢酸エチル溶液に、水（
５０ＩＩＩｅ）を加えて、さらに重曹（１，５１ｙ）を
加え、３０分間撹拌した。水層を分取し、酢酸エチルで
洗浄後、水層を減圧下濃縮乾固して、トランス−３−Ｃ
（ＳＪ−１−（２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）−１−メチルエチルカルバモイルクー３−メ
チルブチルカルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸
ナトリウムを淡黄色粉末として６．５ｙ（収率　８７％
）得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ’　；　１６２０，１３８０，８９
０，８２５ＮＭ　Ｒ（Ｄ　ＭＳ　Ｏ−ｄａ　＋　Ｄ２０
　）δ；０．８３　（９Ｈ，ｍ、　（ＣＨ！１）２ＣＨ
−、ＣＨ３−）１．４０　（３Ｈ１ｍ　、　−ＣＨ２Ｃ
Ｈ−）３．３２　（Ｉ　Ｈ２ｍ　、　　Ｗ　　）■ ３．８４　　（ＩＨ，ｍ、　−ＮＨＣＨＣＨ−）４．１
（１〜４．５０　（２Ｈ，ｍ、　−ＨＮＣＨＣＯ−、−
ＨＮＣＨＣＨ−）６．６４　　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ　”
８Ｔ（ｚ　、　　芳香族ゾロトン）７．０５　　（２Ｈ
，ｄ　、Ｊ＝８Ｔ（ｚ　、芳香族プロトン）製造例２ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン、１水和
物（１２５ｙ）及びＮ−ヒドロキシコノ＼り酸イミド（
５，７５ｙ）の酢酸エチル（１５０覆ｅ）溶液に、水冷
下Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（１０，
３ｙ）の酢酸エチル（５０肩ｅ）溶液を滴下し、室温に
て３時間撹拌した。再び水冷下、ＤＬ−ノルエフェドリ
ン・塩酸塩（９，３８ｙ）を加えて、次いでトリエチル
アミン（７，０＋＋＋ｌ）を滴下し、室温にて一晩撹拌
した。析出物をｐ別後、ｐ液をＩＮ−塩酸、重曹水、飽
和食塩水の順に洗浄し、芒硝で乾燥後減圧下溶媒留去し
て粗反応混合物を得た。このものをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製（展開溶媒；ベンセン；酢
酸エチル＝２：１）Ｌ、（ｓＪ−１−（２−ヒドロキシ
−１−メチル−２−フェニルエチルカルバモイル）−３
−メチルブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色
粉末として１．４０ｙ（収率　７７％）得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ａｍ−’　；　　１７００，１６５０，
７３５，７０ＯＮＭＲ，（ＣＤＣ）、）δ； ０．９４　　（９Ｈ，ｍ、　（Ｃ用市ＣＨ−、ＣＨｓ−
）１．４０　　（９Ｈ、ｓ　、　（ＣＴ％＋）ｓＯ−）
１．５０　（３Ｉ（、ｍ、　−ＣＨ２（ＳＨ−）３．８
０−４．２０　（３Ｈ、ｍ　、　−０Ｈ−、−ＣＨＣＨ
ｓ　、　−１−１’ＮＣＨＣＯ−）４．７５　（ＩＴ（
２ｍ＋　−ＮＨｃｎ６ｎ−）５．１０　　（ＩＨ、ｍ　
、’　−０２ＣＮ）ＩＣＨ−）６．５０　　（ＩＨ，ｍ
、−ＮＨＣＯ−）７．２０　　（５Ｈ，ｍ、芳香族プロ
トン　）水冷下酢酸エチル（３ｏｏｍｇ）に塩化水素ガ
スを導入して飽和させた後、上記で得た（ｓｌ−１−（
２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチルカル
バモイル）＝３−メチルブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−
ブチル（１ｏ９ｙ−）を加えて、２時間撹拌した。減圧
上酢酸エチル及び過剰の塩化水素を留去して、ｆｓｌ　
−２−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２
−フェニルエチル）−４−メチルペンタンアミド＝ヒド
ロクロリドを白色粉末として８．９５ｐ（収率定量的）
得た。

このうち少量を当量のトリエチルアミンと処理し、対応
する遊離塩基を得て、赤外吸収スペクトル及び核磁気共
鳴スペクトルザンプルとした。

ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−’　；　　１６４０，７３５，
７０ＯＮＭＲ，（ＣＤＣ）、）δ； ０．９５　（９Ｈ，ｍ、　　（ＣＴｌ３）２ＣＴＴ−、
ＣＴｌ５−　　）１．６０　　　（３Ｈ，ｍ、　　　　
−ＣＨ２Ｃｌ−）２．６０　（３Ｈ，ｍ、−ＮＩ（２，
−０ｒ−Ｔ　　）３．３０　　（Ｈ（、ｍ　、　ＣＨ３
ＣＴ−Ｉ−）４．１０　　（ＩＨ，ｍ、　　−ＨＮＣＴ
−ＴＣＯ−）４．７５　（ＩＨ，ｍ、　　−１４ＮＣＨ
勧−）６．２０−７．００　（ＩＴ−Ｉ、　ｂｒ　、　
−ＮＴ−ＩＣＯ−）７．２５　　（５Ｈ，ｍ、芳香族プ
ロトン　）トランス−エポキシコハク酸モノエチル（４
，４８ｙ）及びＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（３，２
２ｙ）の酢酸エチル（１００ｍ／）溶液に水冷下、Ｎ　
、　Ｎ’−ジクロへキシルカルボジイミド（５，７７、
Ｆ）の酢酸エチル（３５ｍＪ）溶液を滴下し、室温にて
４時間撹拌した。再び水冷下上記で得た（ｓ）−２−ア
ミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニ
ルエチル）−４−メチルペンクンアミド＝ヒドロクロリ
ド（８，４２ｙ）を加え、次いでトリエチルアミン（４
，ＯｍＡ’）を滴下し、室温にて一晩撹拌した。析出物
を戸別し、Ｐ液をＩＮ−塩酸、重曹水、飽和食塩水の順
に洗浄し、芒硝で乾燥後減圧下溶媒留去して粗反応混合
物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製（展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル−１：
２）し、トランス−３−（（ｓ）−１−（２−ヒドロキ
シ−１−メチル−２−フェニルエチルカルバモイル）−
３−メチルブチルカルバモイル〕オキシラン−２−カル
ボン酸エチルを白色粉末として５．５５ＦＣ収率　４８
８％）得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ　’　；　１７４５　、１６５０
　、９０５，７３０，７０ＯＮＭ几（ＣＤＣｉ３）δ　
； ０．９６　　（９Ｈ，ｍ、　（ＣＨｌｌ）２ＣＨ−２Ｃ
Ｈｓ−）１．３４　（３Ｈ，ｔ　、　Ｊ”７Ｈｚ　、　
−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）１．６０　（３Ｈ，ｒｎ、　−
ＣＩ（２０Ｈ−）一 ３．６０＝４．１０　（３Ｈ，ｍ、　Ｗ　、　−ＯＨ）
４．４５　　（２Ｈ、ｑ　、　Ｊ　＝７Ｈｚ　、　−Ｃ
Ｏ２Ｃ３ＣＨａ　）５．０５　　（２Ｈ，ｍ、　　−Ｃ
ＨＣＨｓ　、　−ＩＴＮＣ）ＴＣＯ−）７．０５〜７．
５０　　（２Ｉ−Ｌｍ、　　−ＮＩ−ＴＣＯ−Ｘ　２　
　　）７．８０　　（５Ｈ，ｍ、　　芳香族プロトン）
上記で得たトランス−３−（（ｓＪ−１−（２−ヒドロ
キシ−１−メチル−２−フェニルエチルカルバモイル）
−３−メチルブチルカルバモイル〕オキシラン−２−カ
ルボン酸エチル（５，４９ｙ）より、トランス−３−［
（ｓＪ−１−（２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）−１−メチルエチルカルバモイルクー３−メ
チルブチルカルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸
を得たのと同様にして、トランス−３−（（ｓ）−１−
（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチルカ
ルバモイル）−３−メチルブチルカルバモイル〕オキシ
ラン−２−カルボン酸を淡黄色粉末として４、８５１　
（収率　９４．９％）得た。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｌｎ−’　；　１７４０，１６５０
，９００，７６０，７０ＯＮＭＲ，（ＣＤＣ鳥）δ； ０．９４　（９Ｈ，ｍ、　（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＩ−
ｈ−）１．５６　　（３Ｈ、ｍ　、　−ｃＨ２ｃＨ−）
３．４０−３．７２　（３Ｈ，ｍ、−’Ｗ　、　−ＯＩ
］’　）■ ４．２４　　（ＩＨ，ｍ、　−ＨＮＣ旦ｃｏ−）４．５
６　（ＩＨ，ｍ、−旬Ｃ）Ｉ３）４．８４　　（ＩＨ，
ｍ、　　−ＮＨＣＨＣＨ−）７．４８　　（５Ｈ，ｍ、
芳香族プロトン）７．２０〜９．００　　（３Ｈ，ｂｒ
　、　−ＮｑｅＯ−Ｘ　２　、−ＣＯ２Ｈ）上記で得た
トランス−３−［（ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−１−
メチル−２−フェニルエチルカルバモイル）−３−メチ
ルブチルカルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸（
４，、８５ｆ　）より、トランス−３−［８１−１−［
２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）〜１
−メチルエチルカルバモイルＪ−３−メチルブチルカル
バモイル］オキシラン−２−カルボン酸ナトリウムを得
たのと同様にして、トランス−３−［（ｓノー１−（２
−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチルカルバ
モイル）−３−メチルブチルカルバモイル〕オキシラン
−２−カルボン酸ナトリウムを淡黄色粉末として４．、
８０　ｙ（収率　定量的）得た。

Ｊ　ＦＬ（Ｉ（Ｂｒ）　ｔｘ−’　；　１６８０〜１６
００．９００．７６０．７０ＯＮＭＢ、　（ＤＭ８０−
　ｄ“）δ； ０．８８　（９Ｈ，ｍ　、　（ＣＩ−］必ＣＨ−、ＣＨ
，−）１．４０　（３Ｈ、ｍ　、　−ＣＩ−Ｔ２ＣＴＴ
−）―■−謝−−−―−■■訃 Ｔ、Ｔ ４．４０　（Ｌ　Ｈ、ｍ　、　−（、Ｔ（ＣＩ−１３’
）４．７５　（Ｉ　Ｈ、ｍ　、　−ＮＨＣＨＣＩ−］’
−）７．６０　　（５Ｈ，ｍ、芳香族プロトン　）８．
５０　　（２Ｈ，ｍ、　　−ＮＴｑＴＣＯ−Ｘ　２　　
）製剤例１（錠剤） １錠（２２（１■）中下記成分を含有するフィルムコー
ティング錠とする。

トランス−３−（（ｓ）−１−［２−ヒドロキシ−２−
（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルカルバ
モイル〕−３−メチルブチルカルバモイル〕オキシラン
−２−カルボン酸ナトリ　　５０ｆｌｌｐウム 乳　　　　　　　　　　糖　　　　　　　　　　　　　
１００Ｔｑ結晶セルロース　　　　　　　５　Ｑ　ｆｆ
１ｌｐステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　１
グヒドロキシプロビルメチルセルロース　　　　　　　
　　１５■ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　
　　　　　４ｆｎｇ本発明において有効成分として用い
られる他の化合物も同処方によりフィルムコーティング
錠トすることが可能である。

製剤例２（顆粒） 顆粒ＩＰ中中下酸成分含有する。

トランス−３−（（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−２−
（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルカルバ
モイル〕−３−メチルブチルカルバモイル 酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
００■乳　　　　　　　　　　糖　　　　　　　　　　
　　５００■トウモロコシデンプン　　　　　　　　　
　３００グ本発明において有効成分として用いられる他
の化合物も同処方により顆粒とすることが可能である。

製剤例３（注射剤） １アンプル中下記成分を含有する。

トランス−３　−　［、（Ｓ）−１　−［　２−ヒドロ
キシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエ
チルカルバモイル〕ー３ーメチルブチルカルバモイル〕
オキシラン−２−カルボン酸ナトリウム　　　゛　　　
　　　　　　　　　　　１００町リン酸−水素カリウム
緩衝液（０．４Ｍ溶液）　　　　　１ｍｌ上記成分に無
菌蒸留水を１０ａｌｌなるようｌこ加える。

本発明において有効成分として用いられる他の化合物も
同処方により注射剤とすることが可能である。

出願人　　日本ケミファ株式会社 代理人　弁理士　井　坂　實　夫

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下記の一般式（１１で表わされるβ−アミノアルコール
   誘導体。 （１ま ただし式中の Ｒ，ｌは水素原子、アルカリ金属原子または４個以下の
   炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基を意
   味し、 ｎは０または１を意味する。