JPH0597834A - ２，３，６−トリメチル−５−（テトラヒドロフ ラン−２−イル）ベンゾキノン - Google Patents
２，３，６−トリメチル−５−（テトラヒドロフ ラン−２−イル）ベンゾキノンInfo
- Publication number
- JPH0597834A JPH0597834A JP29238491A JP29238491A JPH0597834A JP H0597834 A JPH0597834 A JP H0597834A JP 29238491 A JP29238491 A JP 29238491A JP 29238491 A JP29238491 A JP 29238491A JP H0597834 A JPH0597834 A JP H0597834A
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- Japan
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- tetrahydrofuran
- trimethyl
- benzoquinone
- compound
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】式［Ｉ］で表される２，３，６−トリメチル−
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）ベンゾキノン。
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）ベンゾキノン。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は慢性肝疾患、肝線維症及
び肝硬変の治療並びに胆道系疾患の治療に有用な２，
３，６−トリメチル−５−（テトラヒドロフラン−２−
イル）ベンゾキノン化合物に関するものである。
び肝硬変の治療並びに胆道系疾患の治療に有用な２，
３，６−トリメチル−５−（テトラヒドロフラン−２−
イル）ベンゾキノン化合物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】近年、ウイルス性肝炎のみならずアルコ
ール摂取量の増大に伴う慢性肝炎、肝線維症及び肝硬変
の増加が指摘されている。これまでに開発されている肝
臓病剤は、いずれも肝保護作用を有するが、肝線維化抑
制作用および肝機能賦活作用を有しておらず、また長期
間投与した際の毒性の面からも必ずしも満足できるもの
ではない。
ール摂取量の増大に伴う慢性肝炎、肝線維症及び肝硬変
の増加が指摘されている。これまでに開発されている肝
臓病剤は、いずれも肝保護作用を有するが、肝線維化抑
制作用および肝機能賦活作用を有しておらず、また長期
間投与した際の毒性の面からも必ずしも満足できるもの
ではない。
【０００３】
【本発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、よ
り安全で有効な肝臓病剤を開発するための新規化合物を
提供することである。
り安全で有効な肝臓病剤を開発するための新規化合物を
提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記の化学構
造式で表される２，３，６−トリメチル−５−（テトラ
ヒドロフラン−２−イル）ベンゾキノン化合物に係わ
る。
造式で表される２，３，６−トリメチル−５−（テトラ
ヒドロフラン−２−イル）ベンゾキノン化合物に係わ
る。
【０００５】
【化２】 本発明化合物［Ｉ］は、下記反応式で示す方法により容
易に製造できる。
易に製造できる。
【０００６】
【化３】
【０００７】すなわち、ジャーナル オブ ケミカルソ
サイアティパーキントランスＩ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｐａｒｋｉｎ
Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎ），１５９１（１９８３）に記
載された方法で得られる２，３，６−トリメチル−５−
（テトラヒドロフラン−２−イル）ハイドロキノン［Ｉ
Ｉ］を、塩化第二鉄又はセリウム（ＩＶ）アンモニウム
ニトレートで酸化することにより容易に得ることができ
る。この反応に用いる溶媒は、酢酸エチルと水との不均
一系溶媒でもよいが、通常、テトラヒドロフラン、アセ
トニトリル、ジオキサンなど有機溶媒と水との混合溶媒
が用いられる。この反応は室温で進行し、高収率で目的
とする化合物［Ｉ］を得ることができる。本発明化合物
［Ｉ］は、通常、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の固形製
剤にして経口投与するのが好ましい。 これらの製剤化
に際し特に困難はなく、それぞれに適した賦形剤を使用
し、公知の方法に準拠して製剤化すればよい。好ましい
賦形剤としては、例えば、固形製剤の場合、デキストロ
ース、ショ糖、ラクトース、グルコース、塩化ナトリウ
ム、ゼラチン、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、動・植物性脂肪等が挙げられる。また、経口投
与量は、年齢、体重、症状により異なるが、通常、成人
に対して１日当り約５０〜１０００mg の範囲で適宜増
減される。次に本発明を実施例を挙げて説明する。
サイアティパーキントランスＩ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｐａｒｋｉｎ
Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎ），１５９１（１９８３）に記
載された方法で得られる２，３，６−トリメチル−５−
（テトラヒドロフラン−２−イル）ハイドロキノン［Ｉ
Ｉ］を、塩化第二鉄又はセリウム（ＩＶ）アンモニウム
ニトレートで酸化することにより容易に得ることができ
る。この反応に用いる溶媒は、酢酸エチルと水との不均
一系溶媒でもよいが、通常、テトラヒドロフラン、アセ
トニトリル、ジオキサンなど有機溶媒と水との混合溶媒
が用いられる。この反応は室温で進行し、高収率で目的
とする化合物［Ｉ］を得ることができる。本発明化合物
［Ｉ］は、通常、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の固形製
剤にして経口投与するのが好ましい。 これらの製剤化
に際し特に困難はなく、それぞれに適した賦形剤を使用
し、公知の方法に準拠して製剤化すればよい。好ましい
賦形剤としては、例えば、固形製剤の場合、デキストロ
ース、ショ糖、ラクトース、グルコース、塩化ナトリウ
ム、ゼラチン、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、動・植物性脂肪等が挙げられる。また、経口投
与量は、年齢、体重、症状により異なるが、通常、成人
に対して１日当り約５０〜１０００mg の範囲で適宜増
減される。次に本発明を実施例を挙げて説明する。
【０００８】
［実施例１］２，３，６−トリメチル−５−（テトラヒ
ドロフラン−２−イル）ハイドロキノン３８．８ｇのテ
トラヒドロフラン７５ml溶液に FeCl3・6H2O１１６ｇの
水２５４ml溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。混合
物をジエチルエーテル１００mlで４回抽出した。このジ
エチルエーテル溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後減圧濃縮して、橙色の
油状物を得た。この油状物をクロマトグラフィーに付し
２，３，６−トリメチル−５−（テトラヒドロフラン−
２−イル）ベンゾキノン３６．９ｇを得た。 ＩＲ（film）νmax ｃｍ-1：1650（Ｃ＝Ｏ），1070（Ｃ
−Ｏ） Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：２２０（Ｍ+），１４９（Ｍ+-Ｃ4Ｈ
7Ｏ） ＮＭＲ（CDCl3）δ：1.80-2.05（2H, m, -CH2-），2.00
（3H, s, -CH3），2.01（3H, s, -CH3），2.05〜2.30
（2H, m, -CH2-），2.13（3H, s, -CH3），3.87（1H, d
dd, J＝5.1, 7.6, 7.6Hz, -CH-O），4.09（1H, ddd, J
＝7.6, 7.6, 7.6Hz, -CH-O），5.06（1H, dd, J＝6.9,
9.2Hz, quinonyl-CH-O）． 元素分析（Ｃ13Ｈ16Ｏ3） 理論値（％）：Ｃ，70.89；Ｈ，7.32 実測値（％）：Ｃ，70.30；Ｈ，7.54
ドロフラン−２−イル）ハイドロキノン３８．８ｇのテ
トラヒドロフラン７５ml溶液に FeCl3・6H2O１１６ｇの
水２５４ml溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。混合
物をジエチルエーテル１００mlで４回抽出した。このジ
エチルエーテル溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後減圧濃縮して、橙色の
油状物を得た。この油状物をクロマトグラフィーに付し
２，３，６−トリメチル−５−（テトラヒドロフラン−
２−イル）ベンゾキノン３６．９ｇを得た。 ＩＲ（film）νmax ｃｍ-1：1650（Ｃ＝Ｏ），1070（Ｃ
−Ｏ） Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：２２０（Ｍ+），１４９（Ｍ+-Ｃ4Ｈ
7Ｏ） ＮＭＲ（CDCl3）δ：1.80-2.05（2H, m, -CH2-），2.00
（3H, s, -CH3），2.01（3H, s, -CH3），2.05〜2.30
（2H, m, -CH2-），2.13（3H, s, -CH3），3.87（1H, d
dd, J＝5.1, 7.6, 7.6Hz, -CH-O），4.09（1H, ddd, J
＝7.6, 7.6, 7.6Hz, -CH-O），5.06（1H, dd, J＝6.9,
9.2Hz, quinonyl-CH-O）． 元素分析（Ｃ13Ｈ16Ｏ3） 理論値（％）：Ｃ，70.89；Ｈ，7.32 実測値（％）：Ｃ，70.30；Ｈ，7.54
【０００９】次に本発明化合物の製剤例を記載する。 ［製剤例１］ 実施例１の化合物 ２５０ｇ 乳糖 ４５０ｇ とうもろこし澱粉 ３００ｇ タルク １５ｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｇ 上記混合物を常法に従って造粒し、顆粒剤とした。
【００１０】［薬理実験］ （１）実験的肝障害モデルに対する肝保護作用 ＳＤ系雄性ラット（１群８匹）に、０．５％カルボキシ
メチルセルロース水溶液に懸濁した実施例１の本発明化
合物を１日１回３日間経口投与した。次いで、本発明化
合物の最終投与後１時間経過した後に、オリーブオイル
に懸濁した四塩化炭素１．５mg／kgを経口投与した。２
４時間経過した後、ラットから血液及び肝臓を採取し、
血清中のグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ
（ＧＯＴ）及びグルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミ
ナーゼ（ＧＰＴ）の活性並びに肝組織中過酸化脂質含量
を測定した。過酸化脂質の定量は、ベルンハイムらの方
法［（バイオロジカル ケミストリーＢｉｏｌｏｇｉｃ
ａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），１７４，２５７（１９４
８）］に準じて実施した。その結果について表１に示
す。
メチルセルロース水溶液に懸濁した実施例１の本発明化
合物を１日１回３日間経口投与した。次いで、本発明化
合物の最終投与後１時間経過した後に、オリーブオイル
に懸濁した四塩化炭素１．５mg／kgを経口投与した。２
４時間経過した後、ラットから血液及び肝臓を採取し、
血清中のグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ
（ＧＯＴ）及びグルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミ
ナーゼ（ＧＰＴ）の活性並びに肝組織中過酸化脂質含量
を測定した。過酸化脂質の定量は、ベルンハイムらの方
法［（バイオロジカル ケミストリーＢｉｏｌｏｇｉｃ
ａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），１７４，２５７（１９４
８）］に準じて実施した。その結果について表１に示
す。
【００１１】
【表１】
【００１２】（２）抗線維化作用 抗線維化作用の指標として、プロトコラーゲン・プロリ
ン水酸化酵素に対する阻害活性を検討した。阻害活性の
測定は、ハットン（Hutton）らの方法［アナリティカル
バイオケミストリー（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），１６，３８４（１９６６）］に
準じて、鶏卵より調製したプロトコラーゲンを基質に、
ラット肝組織ホモジネイトの上清（１５０００×ｇで遠
心分離）を酵素源にして行った。その結果について表２
に示す。
ン水酸化酵素に対する阻害活性を検討した。阻害活性の
測定は、ハットン（Hutton）らの方法［アナリティカル
バイオケミストリー（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），１６，３８４（１９６６）］に
準じて、鶏卵より調製したプロトコラーゲンを基質に、
ラット肝組織ホモジネイトの上清（１５０００×ｇで遠
心分離）を酵素源にして行った。その結果について表２
に示す。
【００１３】
【表２】
【００１４】（３）肝機能賦活作用 肝機能賦活作用としてＳＤ系雄性ラット（１群５匹）を
用い、利胆作用を検討した。利胆作用は、ウレタン麻酔
下でラット総胆管にカニューレを挿入した後、０．５％
カルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁した被験化合
物を、十二脂腸内に投与することによって測定した。そ
の結果について表３に示す。
用い、利胆作用を検討した。利胆作用は、ウレタン麻酔
下でラット総胆管にカニューレを挿入した後、０．５％
カルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁した被験化合
物を、十二脂腸内に投与することによって測定した。そ
の結果について表３に示す。
【００１５】
【表３】
【００１６】（４）急性毒性試験 実施例１の化合物を０．５％カルボキシメチルセルロー
ス水溶液に懸濁し、体重２００〜２５０ｇのＳＤ系雄性
ラット（１群５匹）に経口投与して、投与後７日間観察
した。その結果、２０００mg／kgの投与量で死亡例は認
められなかった。
ス水溶液に懸濁し、体重２００〜２５０ｇのＳＤ系雄性
ラット（１群５匹）に経口投与して、投与後７日間観察
した。その結果、２０００mg／kgの投与量で死亡例は認
められなかった。
【００１７】
【発明の効果】本発明により、優れた肝臓病剤を提供す
ることができる。
ることができる。
Claims (1)
- 【請求項１】 下式［Ｉ］で表される２，３，６−トリ
メチル−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）ベンゾ
キノン。 【化１】
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29238491A JPH0597834A (ja) | 1991-10-11 | 1991-10-11 | ２，３，６−トリメチル−５−（テトラヒドロフ ラン−２−イル）ベンゾキノン |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29238491A JPH0597834A (ja) | 1991-10-11 | 1991-10-11 | ２，３，６−トリメチル−５−（テトラヒドロフ ラン−２−イル）ベンゾキノン |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0597834A true JPH0597834A (ja) | 1993-04-20 |
Family
ID=17781096
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29238491A Pending JPH0597834A (ja) | 1991-10-11 | 1991-10-11 | ２，３，６−トリメチル−５−（テトラヒドロフ ラン−２−イル）ベンゾキノン |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0597834A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000064478A1 (fr) * | 1999-04-27 | 2000-11-02 | Mitsubishi Pharma Corporation | Medicaments destines a soigner et a prevenir les maladies du foie |
| EP1092701A1 (de) * | 1999-10-15 | 2001-04-18 | Degussa-Hüls Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 2,3,5-Trimethyl-p-benzochinon |
-
1991
- 1991-10-11 JP JP29238491A patent/JPH0597834A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000064478A1 (fr) * | 1999-04-27 | 2000-11-02 | Mitsubishi Pharma Corporation | Medicaments destines a soigner et a prevenir les maladies du foie |
| US6794398B1 (en) | 1999-04-27 | 2004-09-21 | Mitsubishi Pharma Corporation | Preventive/remedies for liver diseases |
| CN100438910C (zh) * | 1999-04-27 | 2008-12-03 | 田边三菱制药株式会社 | 肝脏疾病的预防治疗药 |
| JP4509395B2 (ja) * | 1999-04-27 | 2010-07-21 | 田辺三菱製薬株式会社 | 肝臓疾患の予防治療薬 |
| EP1092701A1 (de) * | 1999-10-15 | 2001-04-18 | Degussa-Hüls Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 2,3,5-Trimethyl-p-benzochinon |
| US6262311B1 (en) | 1999-10-15 | 2001-07-17 | Degussa Ag | Process for the preparation of 2,3,5-trimethyl-p-benzoquinone |
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