KR880000786B1 - 피페라진 유도체의 제조방법 - Google Patents

피페라진 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR880000786B1
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야마구찌 아끼라
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Abstract

내용 없음.

Description

피페라진 유도체의 제조방법
본 발명은 심근경색증(myocardial infarction)을 예방하거나 치료하는데 효과적인 일반식(1)의 신규 피페라진 유도체 및 그의 약학적으로 무독한염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 R1은 수소원자, 또는 탄소수 1내지 4의 직쇄이거나 측쇄인 알킬그룹이고, R2는 탄소수 1내지 4의 직쇄이거나 측쇄알킬그룹,
Figure kpo00002
Figure kpo00003
노인의 수가 증가함에 따라 심근경색증 환자가 증가하는 경향이 있다. 따라서, 국민건강보호의 견지에서 볼때 심근경색증의 예방 및 치료는 매우 중요하다.
그러나 심근경색증은 현대의학으로도 예방하거나 치료하기가 매우 힘들다. 심근경색증에 대한 종래의 예방 및 치료방법은 심근경색증을 일으키는 심부전증, 부정맥 또는 허혈성심질환을 조절하거나 치료하는 약물을 투여하는 것이다. 이는 심근경색증을 의학적으로 예방 또는 치료하는데 유효한 약제의 개발을 촉진하게 되었다.
심근경색증의 예방 또는 치료에 탁월한 활성을 나타내는 약물의 계속적 연구결과, 본 발명에 이르러 후술한 일반식(I)로 나타낼수 있는 신규 화합물을 합성하게 되었고, 그 시험결과, 이들이 심근경색증에 대해 극히 탁월한 억제활성을 나타내며 고도의 안전성을 갖고 있음을 밝혀냈다.
본 발명의 목적은 신규의 피페라진 유도체 및 그의 약학적으로 무독한 염 및 그 제조방법을 제공하는 것이며, 심근경색증억제에 유효한 이들 화합물을 함유하는 약제를 제공하는 것 역시 포함된다. 일반식(1)로 나타내지는 화합물의 대표적 예로는, 트랜스-3-[(S)-3-메틸-1-(4-메틸피페라지-1-닐카보닐)부틸-카바모일] 옥시란-2-카복실산, 트랜스-3-[(S)-1-(4-에틸피페라지-1-닐 카보닐)-3-메틸부틸-카바모일] 옥시란-3-카복실산, 트랜스-3-[(S)-4-(4-이소부틸피페라지-1-닐카보닐)-3-메틸부틸-카바모일]-옥시란-2-카복실산, 트랜스-3-[(S)-1-[4-(4-메톡시-페닐메틸)피페라지-1-닐카보닐)-3-메틸부틸-카바모일]-옥시란-2-카복실산, 트랜스-3-[(S)-1-{4-(3, 4-디메톡시-페닐메틸)피페라지-1-닐카보닐) 3-메틸부틸-카바모일]옥시란-2-카복실산, 트랜스-3-[(S)-3-메틸-1-{4·(2, 3, 4-트리메톡페닐메틸) 피페라지-1-닐}카보닐}부틸카보모일]-옥시란-2-카복실산, 트랜스-3-[(S)-3-메틸-1-{4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐메틸) 피페라지-1-닐 카보닐} 부틸카바모일]-옥시란-2-카복실산, 트랜스-3-[(S)-1-(4-벤질피페라지-1-닐 카보닐)-3-메틸부틸-카바모일] 옥시란-2-카복실산, 트랜스-3-[(S)-1-(4-신나밀피페라지-1-닐 카보닐)-3-메틸부틸-카바모일] 옥시란-2-카복실산, 트랜스-3-[(S)-1-(4-디페닐메틸피페라지-1-닐 카보닐)-3-메틸부틸-카바모일]옥시란-2-카복실산, 트랜스-3-[(S)-1-{4-(2-피리딜)피페라지-1-닐 카보닐)-3-메틸부틸-카바모일]옥시란-2-카복실산 및 트랜스-3-[(S)-3-메틸-1-(4-(2-피리미드)피페라지-1-닐 카보닐} 부틸카바모일] 옥시란-2-카복실산이 있다.
이들 화합물은 그의 에폭시그룹이 광학적으로 활성이거나 불활성이거나 본 발명에 적절히 이용될수 있다.
상기 언급된 화합물의 메틸에스테르, 에틸에스테르, n-프로필에스테르, 이소프로필에스테르, n-부틸에스테르, 이소부틸에스테르, 2급-부틸에스테르 및 2급-부틸에스테르 역시 본 발명에 포함된다.
본 발명의 일반식(1) 화합물 제법은 다음과 같다.
일반식(1)에서 R1이 알킬그룹인 경우, R3가 아미노산의 아미노그룹에 대한 3급-부톡시카보닐그룹같은 보호그룹인 다음 일반식(2)의 로이신 유도체 또는 그의 반응성 유도체를 R2가 전술한 바와 같은 다음 일반식(3)의 아미노유도체와 반응시켜 R2및 R3가 전술한 바와 같은 다음 일반식(4)의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00004
이어서 보호그룹을 통상의 방법으로 제거하여 수득한, R2가 전술한 바와같은 다음 일반식(5)의 로이실피페라진 유도체를 R4가 탄소수 1내지 4인 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹인 다음 일반식(6)의 트랜스-에폭시 석신산 모노에스테르 또는 그이 반응성 유도체와 반응시켜 R2및 R4가 전술한 바와 같은 다음 일반식 (7)의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00005
또는 상기 일반식(6)의 트랜스-에폭시석신산 모노에스테르 또는 반응성 유도체를 로이신과 반응시켜, R4가 전술한 바와같은 다음 일반식(8)의 에폭시 석시닐 로이신 유도체 또는 그 반응성 유도체를 수득하고, 이를 상기일반식(3)의 아민 유도체와 반응시켜 상기일반식(7)의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00006
일반식(2) 화합물과 일반식(3) 화합물, 일반식(5) 화합물과 일반식(6)화합물, 일반식(8) 화합물과 일반식(3) 화합물의 각각의 축합반응은 통상적인 산할라이드법 또는 혼합 무수물법에 의해 진행되거나, N-하이드록시 석시니미드 및 N, N'-디시클로헥실카보디이미드같은 공지 축합제 존재하에 -10 내지 +40℃, 바람직하게는 -5내지 +30℃에서 염화메틸렌, 염화에틸렌, 클로로포름, 에틸아세테이트, 테트라하이드로푸란 등과 같은 유기용매 중에서 이루어진다.
일반식(7)로 나타낸 화합물의 에스테르 잔기는 어떤 알칼리 가수분해방법으로도 쉽게 상응하는 카복실산으로 전환될 수 있다. R1이 수소원자인 일반식(1) 화합물에 상응하는 다음일반식(8) 화합물은 일반식(7) 화합물의 에스테르 그룹을 가수분해하여 수득할 수 있다.
Figure kpo00007
상기식에서 R2는 전술한 바와 같다.
이와같이 제조한 피페라진 유도체는, 그의 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘, 또는 트리알킬아민, 디벤질아민, N-저급알킬피페리딘, N-벤질-β-펜에틸아민, α-펜에틸아민, 1-(1-나프틸)에틸아민 뿐 아니라 염산, 브롬산, 포름산, 황산, 푸마르산, 말레산 또는 타타르산염 등과 같이 약학적으로 무독한 염으로 임의 전환시킬 수 있다. 또한 겐지모리법 [Tetrahedron, vol 36(1), 87내지 90(1980)]에 따라 합성할 수 있는 (2S, 3S)-에폭시석신산 모노에스테르 또는 (2R, 3R)-에폭시석신산 모노에스테르같은 광학활성을 가진 트랜스-에폭시석신산 모노에스테르(6)를 사용하여, 상기 방법에 의해 광학적으로 활성을 갖는 에폭시 석신산 그룹을 갖는 본 발명의 일반식(1) 화합물을 수득할수 있다.
본 발명의 또 다른 목적에 따라, 일반식(1) 화합물 또는 그의 약학적으로 무독한 염을 활성성분으로 함유하는, 심근경색증의 예방 또는 치료를 위한 약제를 제공한다.
본 발명에 따른 일반식(1) 화합물 및 그의 약학적으로 무독한 염의 심근경색증 약제로써의 유용성은 이들이 실험적 심근 경색증 모델에 대해 탁월한 예방 빛 치유 효과를 나타내는 사실로 입증되었다. 다시말해, 토끼 또는 개의 실험적 심근 경색증에 대해 이들 1내지 400mg/kg의 양으로 투여할때, 현저한 예방 및 치료 효과를 나타낸다. 예를 들어, 토끼에 40내지 200mg/kg투여할때 심근 경색증이 상당히 억제되었다.
더구나 마우스를 사용한 급성독성 시험에서, 본 발명화합물은 인체에 대해 극히 안전하다는 것이 밝혀졌다.
일반식(1) 화합물 및 그의 약학적으로 무독한 염의 용량은 심근 경색증의 정도에 좌우된다. 일반적으로 100mg내지 1g의 용량을 환자에 투여한다.
심근 경색증 약제로써의 제형화를 위해, 일반식(1) 화합물 및 그 염을 약학적 담체와 통상적 방법으로 혼화하여 약학조성물을 제조한다. 담체의 예로는 충진제, 결합제, 붕해제 및 활제같은 희석제 또는 비히클이 포한된다.
이런 약제는 주사제, 산제, 캡슐제, 과립제, 정제 또는 앰플제 등으로 제형화한다.
정제의 경우, 락토즈, 서당, 염화나트륨, 포도당용액, 전분, 탄산칼슘, 결정성 셀룰로스 또는 실리스산 같은 비히클 : 물, 에탄올, 프로판올, 포도당, 전분용액, 젤라틴용액, 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 또는 인산칼륨같은 결합제 : 건조전분, 나트륨 알지네이트, 한천분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 스테아르산 모노글리세리드, 전분 또는 락토즈같은 붕해제 ; 또는 스테아레이트, 붕산 분말 또는 공지된 고체 폴리에틸렌 글리콜 같은 활제 등으로부터 선택될 수 있는 담체를 사용한다. 필요하면 정제를 슈거-또는 젤라틴-코팅, 또는 필름-코팅시킬수 있다.
주사제의 경우, 물, 에틸알콜, 프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌 솔비트 또는 솔비탄에스테르로부터 선택될수 있는 희석제를 사용한다. 이런 경우, 염화나트륨, 포도당 또는 글리세린을 충분량가해 등장액이 되도록할 수 있다. 통상 사용되는 용해보조제, 완충액, 무통화제, 또는 보존제를 편의상 환합할수 있다.
본 발명을 설명하기 위한, 그러나 제한하려는 것이 아닌 다음 실시예 및 시험실시예로 본 발명을 상세히 설명한다. 실험실시예는 일반식(1) 화합물 및 약학적으로 무독한 염이 심근 경색증 모델에 대해 탁월한 예방 및 치료효과를 나타내며, 고도의 안정성을 갖고 있음을 입증하기 위함이다.
[실시예 1]
3급-부톡시카보닐-L-로이신 모노하이드레이트(9.96g) 및 N-하이드록시석시니미드(4.6g)를 함유하는 염화메틸렌용액(100ml)에 N, N'-디시클로헥실카보디이미드(8.24g)의 염화메틸렌용액(500ml)를 1시간에 걸쳐 빙냉하에 적가한다. 실온에서 4시간 교반한후, 반응혼합물을 다시 빙냉하고, 1-(디페닐메틸)피페라진(10.08g)의 염화메틸렌(50nl)용액을 20분 내에 적가한다. 혼합물을 실온에서 철야교반한다. 침전을 여과 제거하고, 용매를 감압하에 증류제거하고, 에틸아세테이트를 가한다. 다시 불용성물질을 여과제거한후, 여액을 우선 수성나트륨 비카보네이트용액으로 다음에는 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 감압하여 증류하여 용매를 제거하여 조반응혼합물을 수득한다. 이 반응혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름에 이어 클로로포름 : 메탄올 = 50 : 1)로 정제하여 16.5g의 3급-부틸-(S)-1-(4-디페닐에틸피페라지-1-닐 카보닐)-3-메틸부틸카바메이트를 무색의 무정형물질(수율 : 89%)로 수득한다.
NMR(CDCl3)
Figure kpo00008
:
Figure kpo00009
빙냉하여, 염화수소가스를 에틸아세테이트중에 통해주어 포화시키고 상기 수득한 3급-부틸(S)-1-(4-디페닐메틸-1-닐 카보닐)-3-메틸부틸 카바메이트(16.5g)의 에틸아세테이트 용액(80ml)을 10분내에 적가한다. 실온에서 2시간 교반한후, 용매 및 잔류 염화수소를 감압증류로 계속 제거하여 15.6g의 4-디페닐메틸-1-L-로이실피페라진 디하이드로클로라이드를 연황색 결정(수율 : 정량적)으로 수득한다.
빙냉하에 모노에틸트랜스-에폭시 석시네이트(5.68g) 및 N-하이드록시석시니미드(4.08g)를 함유하는 염화메틸렌용액(100ml)에 N, N'-디시클로헥실 카보디이미드(7.31g)의 염화메틸렌 용액(50ml)을 1시간에 걸쳐 적가한다. 실온에서 4시간 교반한후, 혼합물을 다시 빙냉하고 여기에 상기 수득한 4-디페닐메틸-1-L-로이실피페라진 디하이드로클로라이드(15.6g)을 가한다. 이후에 트리에틸아민(7.9g)을 5분내에 적가하고, 혼합물을 실온에서 철야 교반한다. 용매를 감압 증류제거한후, 에틸아세테이트(250ml)를 잔사에 가한다. 불용성 물질을 여과제거한후, 여액을 먼저 수성나트륨 비카보네이트용액으로 이어서 수성 포화염화나트륨용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 감압증류하여 용매를 제거하면 조반응 혼합물이 수득된다. 이 반응혼합물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전기용매 : 클로로포름에 이어 클로로포름 : 메틴올 = 50 : 1) 정제하여 13.3g의 에틸 트랜스-3-[(S)-1-(4-디페닐메틸 피페라지-1-닐 카보닐)-3-메틸부틸 카바모일] 옥시란-2-카복실레이트를 연황색 무정형물질(수율 : 74%)로써 수득한다.
IR(KBr) : 1750, 1630, 890cm-1
NMR(CDCl3)
Figure kpo00010
:
Figure kpo00011
빙냉하에 0.48N 수산화나트륨 에탄올 용액(54.2ml)을 상기 수득한 에틸 트랜스-3-[(S)-1-(4-디페닐메틸피페라지-1-닐 카보닐)-3-메틸부틸 카바모일] 옥시란-2- 카복실레이트(13.2g)의 에탄올용액(70ml)에 적가한다. 실온에서 3시간 교반한후, 용매를 감압 증류 제거하고 반응혼합물을 감압 건조하여 12.4g의 나트륨 트랜스-3-[(S)-1-(4-디페닐메틸피페라지-1-닐 카보닐)-3-메틸부틸카바모일] 옥시란-2-카복실레이트를 연황색 분말(수율 95%)로써 생성한다.
IR(KBr) : 1630, 900cm-1
NMR(CD3OD)
Figure kpo00012
:
Figure kpo00013
Figure kpo00014
이와같이 수득한 나트륨염을 동량의 0.1N 염산에 가하고 정치한다. 침전된 배색결정을 여과하여 모아 냉수로 세척하고 감압건조하여 상응하는 유리산을 생성한다.
융점 : 129내지 132℃ (분해)
IR(kBr) : 1640, 890cm-1
NMR(CD3OD)
Figure kpo00015
:
Figure kpo00016
MS(m/e) : 480(M++1),
479(M+), 167(100%)
C27H33N3O5의 원소분석치 :
이론치 : C 67.62, H 6.94, N 8.76%
실측치 : C 67.45 H 7.06, N 8.55%
[실시예 2]
3급-부톡시카보닐-L-로이신모노하이드레이트(8.92g) 및 1-벤질피페라진(6.30g)을 3급-부틸(S)-1-(4-디페닐메틸피페라지-1-닐 카보닐)-3-메틸부틸카바메이트의 제조와 같은 방법으로 축합하여 8.06g의 3급-부틸(S)-1-(4-벤질피페라지-1-닐 카보닐)-3-메틸부틸카바메이트를 무색의 무정형 물질로써 수득한다. (수율 : 58%)
NMR(CD3OD)
Figure kpo00017
:
Figure kpo00018
Figure kpo00019
4-디페닐에틸-1-L-로이실피페라진 = 디하이드로클롤라이드의 제조방법과 같은 방법으로, 상기 수득한 3급부틸(S)-1-(4-벤질피페라지-1-닐)카보닐)-3-메틸부틸카바메이트(12.3g)로부터 10.7g)의 4-벤질-1-L-로이실피페라진 = 디하이드로 클롤라이드를 연황색 분말로써 수득한다(수율 : 94%)
이중 소량을 2당량의 트리에틸아민으로 처리하여 상응하는 유리염기를 수득하는데, 이를 NMR분석하여 4-벤질-1-L-로이실피페라진임을 확인한다.
NMR(CDCl3)
Figure kpo00020
:
Figure kpo00021
상기 수득한 4-벤질-1-L-로이실피페라진 = 디하이드로 클로라이드(9.12g) 및 모노에틸 트랜스-에폭시 석시네이트(4.03g)을 에틸트랜스-3-[(S)-1-(4-디페닐메틸피페라지-1-닐 카보닐)-3-메틸부틸카바모일] 옥시란-2-카복실레이트의 제조와 동일한 방법으로 축합하여 6.89g의 에틸 트랜스-3-[(S)-1-(4-벤질피페라지-1-닐 카보닐)-3-메틸부틸카바모일] 옥시란-2-카복실레이트를 연항색무정형 물질로 수득한다(수율 : 63%)
IR(순수) : 1755, 1690, 1640, 900cm-1
NMR(CDCL3)
Figure kpo00022
:
Figure kpo00023
나트륨 트랜스-3-[(S)-1-(4-디페닐 메틸피페라지-1-닐 카보닐)-3-메틸부틸카바모일] 옥시란-2-카복실레이트의 제조와 동일한 방법으로 상기 수득한 에틸 트랜스-3-[(S)-1-(4-벤질피페라지-1-닐 카보닐)-3-메틸부틸카바모일] 옥시란-2-카복실레이트(6.38g)로부터 6.25g의 , 나트륨 트랜스-3-[(S)-1-(4-벤질피페라지-1-닐 카보닐)-3-메틸부틸카바모일] 옥시란-2-카복실레이트를 연황색분말로 수득한다. (수율 : 99%)
IR(KBr) : 1615, 890cm-1
NMR(CD3OD)
Figure kpo00024
:
Figure kpo00025
[실시예 3]
3급-부톡시카보닐-L-로이신 모노하이드레이트(7.47g) 및 1-(-메톡시-페닐메틸)피페라진(6.18g)을 3급-부틸(S)-1-(4-디페닐 메틸피페라지-1-닐 카보닐)-3-메틸부틸 카바메이트의 제조방법과 동일 방법으로 축합하여 12.0g의 3급·부틸(S)-1-[4-(4-페톡시페닐메틸)피페라지-1-닐 카보닐]-3-메틸부틸카바메이트를 무색의 무정형물질로 수득한다.
(수율 : 95%)
4-디페닐메틸-1-L-로이실피페라진 = 디하이드로클로라이드의 제조방법과 동일하게, 상기 수득한 3급-부틸(S)-1-[4 (4-메톡시페닐메틸)피페라지-1-닐 카보닐)-3-메틸부틸카바메이트(12.0g)로 부터 11.2g의 1-L-로이실-4-(4-메톡시페닐메틸)피페라진 = 디하이드로클로라이드를 백색결정으로 수득한다. (수율 : 정량적)
모노에틸 트랜스-에폭시 석시네이트(4.8g) 및 상기 수득한 1-L-로이실-4-(4-메톡시페닐메틸)피페라진 = 디하이드로클로라이드(11.2g)를, 에틸트랜스-3-[(S)-1-4-디페닐메틸피페라지-1-닐 카보닐)-3-메틸부틸카바모일 옥시란-2-카보실레이트의 제조방법과 동일하게 축합하여 5.0g의 에틸트랜스-3-[(S)-1-{4-(4-메톡시페닐메틸) 피페라지-1-닐 카보닐}-3-메틸부틸카바모일] 옥시란-2-카복실레이트를 무색의 무정형 물질로 수득한다 (수율7 : 38%)
IR(KBr) : 1750, 1630, 900cm-1
NMR(CDCl3)
Figure kpo00026
:
Figure kpo00027
Figure kpo00028
MS(m/e) : 461(M+), 318, 121(100%)
나트륨 트랜스-3-[(S)-1-(4-디페닐메틸피페라지-1-닐 카보닐)-3-메틸부틸 카바모일] 옥시란-2-카복실레이트의 제조방법과 동일하게, 상기 수득한 에틸 트랜스-3-[(S)-1-{4-(4-메톡시페닐메틸)-피페라지-1-닐 카보닐}-3-메틸부틸카바모일] 옥시란-2-카복실레이트(5.0g)로 부터 4.8g의 나트륨 트랜스-3-[(S)-1-{4-4(4-메톡시페닐메틸)-피페라지-1-닐 카보닐}-3-메틸부틸카바모일} 옥시란-2-카복실레이트를 백색분말로 수득한다(수율 : 97%)
IR(KBr) : 1630, 900cm-1
NMR : (CD3OD)
Figure kpo00029
:
Figure kpo00030
[실시예 4]
빙냉하에, N,N'-디시클로헥실카보디이미드(41.2g)의 염화메틸렌용액(30ml)을, 3급-부록시카보닐-L-로이신 모노하이드레이트(4.98g) 및-하이드록시 석시니미드(2.30g)를 함유하는 염화메틸렌용액(70ml)에 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 교반한다. 다시 빙냉하여 1-(2,3,4-트리메톡시페닐메틸)피페라진 = 디하이드로클로라이드(6.79g)를 가하고 이어서 트리에틸아민(8.5ml)를 적가한다. 혼합물을 실온에서 철야 교반한다. 염화메틸렌을 감압하여 증류제거한후, 잔사에 에틸아세테이트를 가하고, 불용성물질이 있으면 여과 제거한다. 여액을 우선 수성 나트륨바카보네이트 용액으로 다음엔 수성 포화염화나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고, 감압 증류하여 용매를 제거하면, 조반응 혼합물이 유상의 점성물질로 수득된다. 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1)정제하여 9.5g의 3급-부틸(S)-3-메틸-1-[4-(2,3,4-트리메톡시페닐메틸)-피페라지-1-닐 카보닐]부틸카바메이트를 무색의 유성 점성물질로 수득한다.
(수율 : 99%)
NMR : (CDCL3)
Figure kpo00031
:
Figure kpo00032
빙냉하면서, 염화수소기체를 에틸아세테이트(200ml)중에 통해주어 포화시키고 여기에 상기 수득한 3급-부틸(S)-3-메틸-1-[4-(2,3,4-트리메톡시페틸)피페라지-1-닐 카보닐] 부틸카바메이트(9.5g)의 에틸아세테이트용액(50ml)을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 교반한다. 에틸아세테이트 및 과량의 염화수소를 감압증류제거하여 8.6g의 1-L-로이실-4-(2,3,4-트리메톡시페닐메틸) 피페라진 = 디하이드로클로라이드를 연황색 결정으로 수득한다.
(수율 : 95%)
이중 소량을 2당량의 트리에틸아민으로 처리하여 상응하는 유리염기를 수득하는데 이를, NMR분석하여, 1-L-로이실-4-(2,3,4-트리메톡시-페닐메틸)피페라진임을 확인한다.
NMR : (CDCL3)
Figure kpo00033
:
Figure kpo00034
Figure kpo00035
빙냉하에, N,N'-디시클로헥실카보디이미드(1.60g)의 염화메틸렌 용액(10ml)을, 모노에틸트랜스-에폭시석시네이트(1.24g) 및 N-하이드록시 석시니미드(0.89g)를 함유하는 염화메틸렌 용액(20ml)에 적가하고, 이를 실온에서 4시간 교반한다. 다시 빙냉하면서 1-L-로이실-4-(2,3,4-트리메톡시페닐메틸)피페라진 = 디하이드로클로라이드(3.54g)을 가하고, 트리에틸아민(4.4ml)을 도입한다. 혼합물을 실온에서 철야 교반한다. 염화메틸렌을 감압하에 증류제거한후, 에틸아세테이트를 가하고, 불용성물질을 여과 제거한다. 여액을 수성 나트륨 비카보네이트용액, 수성포화염화나트륨 용액의 순서로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고 감압증류하여 용매를 제거하면, 4g의 조반응 혼합물이 오렌지색 유성의 점성물질로 수득된다. 이를 실리카겔 칼럼크로마토그래피정제(전개용매 : 클로로포름 : 메탄올 = 50 : 1)하여 3.05g의 에틸 트랜스-3-[(S)-3-메틸-1-{4-(2,3,4-트리메톡시-페닐메틸) 피페라지-1-닐 카보닐}부틸카바모일] 옥시란-2-카복실레이트를 무색의 유성 점성물질로 수득한다(수율 : 75.3%)
IR(KBr) : 1755, 1685, 1630, 900cm-1
NMR : (CDCL3)
Figure kpo00036
Figure kpo00037
MS(m/e) : 522 (M++1), 181(100%)
빙냉하에, 0.48N 수산화나트륨-에탄올용액(9.48ml)을 상기 수득한 에틸 트랜스-3-[(S)-3-메틸-1-{4-(2,3,4-트리메톡시페닐메틸)피페라지-1-닐 카보닐} 부틸카바모일} 옥시란-2-카복실레이트(2.38g)의 에탄올 용액(20ml)에 가하고, 이를 실온에서 2.5시간 교반한다. 에탄올을 감압하에 증류제거한후, 물을 가하고, 불용성물질은 셀라이트를 이용한 여과로 제거한다. 여액을 감압하에 농축 건조하여 2.31g의 나트륨 트랜스-3-[(S)-3-에틸-1-{4-2,3,4-트리메톡시페닐메틸) 피페라지-1-닐 카보닐] 부틸카바모일] 옥시란-2-카복실레이트를 연황색분말로 수득한다. (수율 : 98%)
IR (KBr) : 1620, 1390, 900cm-1
NMR : (CD3OD)
Figure kpo00038
:
Figure kpo00039
이와같이 수득한 나트륨염을 동량의 0.1N 염산에 가하고 절반 용량까지 농축시킨다. 용액을 정치시키고, 침전된 백색 결정을 여과하여 모으고, 냉수, 에탄올의 순서로 세척하고, 감압 건조하여 상응하는 유리산을 생성한다.
융점 : 190내지 192℃ (분해)
IR (KBr) : 1650, 900cm-1
NMR : (DMSO-d6)
Figure kpo00040
:
Figure kpo00041
C24H35N3O8의 원소분석치 :
이론치 (%) : C58.41, H7.15 N8.51
실측치 (%) : C58.37, H7.23 N8.40
[실시예 5]
3급-부톡시카보닐-L-로이신 모노하이드레이트(7.47g) 및 1-에틸피페라진(3.42g)을 3급-부틸(S)-1-(4-디페닐메틸피페라지-1-닐 카보닐)-3-메틸부틸카바메이트의 제조와 동일 방법으로 축합하여 6.4g의 3급-부틸(S)-1-(4-에틸피페라지-1-닐 카보닐)-3-메틸부틸카바메이트를 무색의 점성액체로 수득한다(수율 : 65%)
NMR : (CDCL3)
Figure kpo00042
:
Figure kpo00043
4-디페닐메틸-1-L-로이실피페라진 = 디하이로클로라이드의 제조방법과 동일하게, 상기 수득한 3급-부틸(S)-1-(4-에틸피페라지-1-닐 카보닐)-3-메틸부틸카바메이트(6.4g)로 부터 6.0g의 4-에틸-1-L-로이실피페라진 = 디하이드로 클로라이드를 백색결정으로 수득한다(수율 : 정량적)
모노에틸트랜스-에폭시석시네이트(3.13g) 및 상기 수득한 4-에틸-1-L-로이실피페라진 = 디하이드로 클로라이드(6.0g)을 에틸트랜스-3-[(S)-1-(4-디페닐메틸피페라지-1-닐 카보닐)-3-메틸부틸카바모일] 옥시란-2-카복실레이트의 제조방법과 동이하게 축합하여 5.9g의 에틸트랜스-3-[(S)-1-4-에틸피페라지-1-닐카보닐)-3-메틸부틸카바모일] 옥시란-2-카복실레이트를 연황색 무정형 물질로 수득한다(수율 : 82%)
IR (KBr) : 1750, 1630, 890cm-1
NMR : (CDCL3)
Figure kpo00044
:
Figure kpo00045
Figure kpo00046
MS(m/e) : 369 (M+), 228, 113, 84(100%)
나트륨 트랜스-3-[(S)-1-(4-디페닐메틸피페라지-1-닐 카보닐)-3-메틸부틸카바모일] 옥시란-2-카복실레이트의 제조방법과 동일하게, 상기 수득한 에틸 트랜스-3-{(S)-1-(4-에틸피페라지-1-닐 카보닐)-3-메틸부틸카바모일]-옥시란-0-2-카복실레이트(5.9g)로부터 5.1g의 나트륨 트랜스-3-[(S)-1-(4-에틸피페라지-1-닐 카보닐)-3-메틸부틸카바모일] 옥시란-2-카복실레이트를 백색분말로 수득한다. (수율 : 88%)
IR (KBr) : 1620, 900cm-1
NMR : (CD3OD)
Figure kpo00047
:
Figure kpo00048
[실시예 6]
3급-부톡시카보닐-L-로이신모노하이드레이트(7.47g) 및 1-신나밀피페라진(6.06g)을, 3급-부틸(S)-1-(4-디페닐메틸피페라지-1-닐 카보닐)-3-메틸부틸카바메이트의 제조방법과 동일한 방법으로 축합하여 10.7g의 3급-부틸(S)-1-(4-신나밀피페라지-1-닐 카보닐)-3-메틸부틸카바메이트를 무색의 무정형 물질로 수득한다. (수율 86%)
NMR : (CDCL3)
Figure kpo00049
:
Figure kpo00050
Figure kpo00051
4-디페닐메틸-1-L-로이실피페라진 = 디하이드로클로라이드의 제조와 같은 방법으로, 상기 수득한 3급-부틸(S)-1-(4-신나밀피페라지-1-닐 카보닐)-3-메틸부틸카바메이트(10.7g)로부터 10.0g의 4-신나밀-1-L-로이실피페라진-디하이드로클로라이드를 연황색 결정으로 생성한다. (수율 : 정량적)
상기 수득한 4-신나밀-1-L-로이실피페라진-디하이드로클로라이드(10.0g) 및 모노메틸트랜스-에폭시 석시네이트(4.13g)을, 에틸 트랜스-3-[(S)-1-(4-디페닐메틸피페라지-1-닐 카보닐)-3-메틸부틸카바모일] 옥시란-2-카복실레이트의 제조방법과 동일하게 축합하여 8.1g의 에틸트랜스-3-[(S)-1-(4-신나밀피페라지-1-닐 카보닐)-3-메틸부틸카바모일] 옥시란 = 2-카복실레이트를 연황색 무정형 물질로 생성한다(수율 : 69%)
IR (KBr) : 1750, 1630cm-1
NMR : (CDCI3)
Figure kpo00052
:
Figure kpo00053
7.1 내지 7.3 (5H, m, 방향성 수소)
실시예 1과 비슷한 방법으로, 상기 수득한 에틸 트랜스-3-[(S)-1-(4-신나밀피페라지-1-닐 카보닐)-3-메틸부틸 카바모일] 옥시란-2-카복실레이트(8.0g)로부터 7.6g의 나트륨 트랜스-3-[(S)-(4-신나밀피페라지-1-닐 카보닐)-3-메틸부틸카바모일] 옥시란-2-카복실레이트를 연황색 분말로 수득한다. (수율 96%)
IR (KBr) : 1620, 890cm-1
NMR : (CD3OD)
Figure kpo00054
:
Figure kpo00055
[실시예 7]
빙냉하에, N, N'-디시클로헥실카보디이미드(10.3g)의 에틸 아세테이트용액(40ml)을 3급-부톡시카보닐-L-로이신 모노하이드레이트(12.5g) 및 N-하드록시석시니미드(5.76g)를 함유하는 에틸 아세테이트 용액(150ml)에 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 교반한다. 다시 빙냉하면서 1-(2-피리딜)피페라진(8.16g)을 가하고, 이를 실온에서 철야 교반한다. 침전을 여과 제거하고, 여액을 수성 탄산나트륨, 포화 염화나트륨 용액의 순서로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고 감압 증류하여 용매를 제거하면, 조반응 혼합물이 수득된다. 이들 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매 : 염화메틸렌 = 10 : 1) 정제하여 16.1g의 3급-부틸(S)-3-메틸-1-[4-(2-피리딜)피페라지-1-닐-카보닐] 부틸카바메이트를 생성한다. (수율 : 85.6%)
IR (순수) : 1710, 1640, 1600, 775, 730cm-1
NMR : (CDCI3)
Figure kpo00056
:
Figure kpo00057
Figure kpo00058
빙냉하에, 염화수소기체를 에틸아세테이트(200ml) 중에 통해주어 포화시키고, 상기 수득한 3급-부틸(S)-3-메틸-1-[4-(2-피리딜)피페라지-1-닐 카보닐]-부틸카바메이트(16.0g)을 서서히 가한다. 이혼합물을 30분간 교반한다. 용매 및 염화수소를 감압 증류하여 제거하고, 이에 수득한 백색 분말에 200ml의 물을 가해 분말을 용해한다. 에틸아세테이트로 세척한후, 수성나트륨 비카보네이트 용액을 가해 pH를 에틸아세테이트로 세척한후, 수성 나트륨 비카보네이트용액을 가해 pH를 8로 맞춘다. 염화나트륨을 가한다음, 100ml씩의 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 황산나트륨상에서 건조한후, 용매를 감압증류에 의해 제거하여 9.16g의 1-L-로이실-4-(2-피리딜)피페라진을 생성한다.
(수율 : 78. 0%)
IR (순수)cm-1: 3350, 2950, 1635, 770, 725
NMR : (CDCI3)
Figure kpo00059
:
Figure kpo00060
6.68 내지 8.20 (4H, m, 방향성 수소)
빙냉하에, N,N'-디시클로헥실카보디이미드(3.90g)의 에틸아세테이트 용액(10ml)을 모노에틸트랜스-에폭시석시네이트(3.03g) 및 N-하이드록시석시네이트(2.18g)을 함유하는 에틸아세테이트 용액(75ml)에 적가하고, 이를 실온에서 철야 교반한다. 다시 빙냉하면서 상기 수득한 1-L-로이실-4-(2-피리딜) 피페라진(5.22g)의 에틸아세테이트 용액(10ml)을 가하고 실온에서 철야 교반한다. 침전을 여과하여 제거하고, 여액을 수성 나트륨 비카보네이트용액 및 수성 포화 염화나트륨 용액의 순서로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 감압증류하여 용매를 제거하여 조반응 혼합물을 수득한다. 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매 : 에틸아세테이트) 정제하여 7.01g의 에틸 트랜스-3-[(S)-3-메틸-1-{4-(2- 피리딜)피페라지-1-닐 카보닐} 부틸카바모일] 옥시란-2-카복실레이트를 연황색 고체물질로 수득한다. (수율 : 92%)
IR (KBr) : 1740, 1640, 900, 770cm-1
NMR : (CDCI3)
Figure kpo00061
:
Figure kpo00062
6.68, 7.18, 7.62, 및 8.30(5H, m,
Figure kpo00063
-, 방향성 수소)
나트륨 트랜스-3-[(S)-1-(4-디페닐메틸피페라지-1-닐 카보닐)-3-메틸부틸 카바모일] 옥시란-2-카복실레이트의 제조방법과 동일하게 상기 수득한 에틸트랜스-3-[(S)-1-{4-(2-피리딜)피페라지-1-닐 카보닐}-3-메틸부틸카바모일]-옥시란-2-카복실레이트(6.70g)로부터 6.8g의 트랜스-3-[(S)-1-{4-(2-피리딜)피페라지-1-닐 카보닐}-3-메틸부틸 카바모일] 옥시란-2-카복실레이트를 연황색 분말로 수득한다. (수율 : 정량적)
IR (KBr) : 1660-1590, 900, 700cm-1
NMR : (DMSO-d6)
Figure kpo00064
:
Figure kpo00065
[실시예 8]
3급-부닐(S)-3-메틸-1-[4-(2-피리딜)피페라지-1-닐-카보닐]-부틸 카바메이트의 제조방법과 동일하게 3급-부톡시카보닐-L-로이신 모노하이드레이트(12.5g) 및 1-(2-피리미디닐)피페라진(8.21g)을 축합하여 13.4g의 3급-부틸(S)-3-메틸-1-[4-(2-피리미디닐)피페라지-1-닐 카보닐] 부틸 카바메이트를 수득한다. (수율 : 71%)
IR (KBr) : 1710, 1630, 1590, 800cm-1
NMR : (CDCI3)
Figure kpo00066
:
Figure kpo00067
4.84-5.47 (2H, br, -CONH-, -NH-t18-ⓐCO-)
6.8, 8.68 (3H, m, 방향성 수소)
1-L-로이실-4-(2-피리딜)피페라진의 제조방법과 동일한 방법으로, 상기 수득한 3급-부틸(S)-3-메틸-1-[4-(2-피리미디닐)피페라지-1-닐 카보닐] 부틸카바메이트(13.3g)으로부터 9.76g의 1-L-로이실-4-(2-피리미디닐)피페라진을 생성한다. (수율 : 정량적)
IR (KBr) : 2960-2940, 1630, 1590, 800cm-1
NMR : (CDCI3)
Figure kpo00068
:
Figure kpo00069
Figure kpo00070
6.75, 8.59 (3H, m, 방향성 수소)
모노에틸 트랜스-에폭시 석시네이트(3.52g) 및 1-L-로이실-4-(2-피리미디닐)피페라진(6.10g)을, 에틸 트랜스-3-[(S)-3-메틸-1-{4-(2-피리딜) 피페라지-1-닐 카보닐} 부틸 카바모임]옥시란-2-카복실레이트의 제조방법과 동일하게 축합하여 8.50g의 에틸 트랜스-3-[(S)-3-메틸-1-{4-(2-피리미디닐) 피페라지-1-닐 카보닐} 부틸 카바모일] 옥시란-2-카복실레이트를 생성한다(수율 : 92.1%)
IR(KBr) : 1745, 1630, 1583, 900, 800cm-1
NMR(CDCL3)δ :
Figure kpo00071
6.80, 8.52 (3H, m, 방향성 수소)
7.18 (1H, m, -NH-CO-)
나트륨 트랜스-3-[(S)-메틸-1-{4-(2-피리딜)피페라지-1-닐 카보닐} 부틸카바모일] 옥시란-2-카복실레이트의 제조방법과 동일하게, 에틸 트랜스-3-[(S)-3-메틸-1-{4-(2-피리미디닐)피페라지-1-닐 카보닐} 부틸 카바모일] 옥시란-2-카복실레이트로부터 7.60g의 나트륨 트랜스-3-[(S)-3-메틸-1-{4-(2-피리미디닐)피페라지-1-닐 카보닐} 부틸카바모일] 옥시란-2-카복실레이트를 연황색 분말로 수득한다. (수율 : 정량적)
IR(KBr) : 1680-1600, 1580, 900, 800cm-1
NMR(DMSO-d6)δ :
Figure kpo00072
수득한 나트륨염(518mg)의 동량의 0.1염산으로 중화하고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출용액을 황산마그네슘상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하여 상응유리산을 백색 결정 융점 : 83.5내지 86℃ (분해)으로써 수득한다.(수율 : 449mg, 92%)
IR(KBr) : 1740, 1630, 1590, 900, 800cm-1
NMR(CDCL3)δ :
Figure kpo00073
MS(m/e) : 391(M+), 347, 122, 86(100%)
C18H25N5O5의 원소분석치.
이론치(%) : C55.23, H6.44, N17.89
실측치(%) : C55.01, H6.51, N17.62
[실시예 9]
빙냉 교반하면서, 수산화카륨의 에탄올 용액(100ml)을 디메틸(2R, 3R)-에폭시 석시네이트(18.8g)의 에탄올용액(100ml)에 적가한다. 용액을 철야 교반, 빙냉한다. 침전을 여과하고, 냉에탄올 및 에테르로 세척하고, 감압 건조하여 16.0g의 칼륨 모노에틸(2R, 3R)-에폭시 석시네이트를 생성한다.(수율 : 81%)
[α]D= -86.4。 (C=1, H2O)
칼륨 모노에틸(2R,3R)-에폭시 석시네이트(15.0g)을 교반 및 빙냉하에 수성 포화 염화나트륨 용액에 용해하고, 농염산(7.6ml)을 가한다. 이 용액을 에틸아세테이트(100ml)로 추출하고 수성 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘을 얹은 글래스필터를 통해 여과하고, N-하이드록시 석시니미드(8.7g)을 미리 넣은 반응기증에 넣는다. 교반 및 빙냉하에, N,N'-디시클로헥실 카보디이미드(15.6g)의 에틸아세테이트 용액(60ml)을 높아야 15℃에서 적가하고, 이를 실온에서 2시간 교반한후, 1-L-로이실-4-(2,3,4-트리메톡시페닐메틸)피페라진(28.7g)의 에틸 아세테이트 용액(28.7g)을 적가하고, 실온에서 철야 교반한다. 반응액을 다시 빙냉하고, 침전을 여과 제거한다. 여액을 수성 나트륨 비카보네이트 용액 및 수성포화 염화나트륨용액으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조하고 감압증류하여 용매를 제거하면, 황색의 유성물질이 수득된다. 이 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전매용매 : 클로로포름 : 메탄올=50:1) 정제하여 29.6g의 에틸(2R, 3R)-3-[(S)-3-메틸-1-{4-(2,3,4-트리메톡시페닐메틸)-피페라지-1-닐 카보닐} 부틸 카바모일]옥시란-2-카복실레이트를 무색 유성의 점성 물질로 수득한다.(수율 : 75%)
IR(KBr) : 1755, 1685, 1630, 900cm-1
NMR(CDCL3)δ :
Figure kpo00074
Figure kpo00075
6.40 (1H, d, J = 8Hz, 방향성 수소)
6.73 (1H, d, J = 8Hz, 방향성 수소)
Figure kpo00076
[α]D= -51.9。 (C = 1.0, 에탄올)
1N 황산(26.8ml)을 에틸(2R, 3R)-3-[(S)-3-메틸-1-{4-(2,3,4-트리메톡시페닐메틸) 피페라지--1-닐 카보닐} 부틸카바모일]-옥시란-2-카복실레이트(14.0g)의 에테르 용액(50ml)에 가하고, 교반한다. 이어서 수성층을 분리하여 모아 감압 증류하여 15.0g의 에틸(2R, 3R)-[(S)-3-메틸-1-{4-(2,3,4-트리메톡시페닐메틸)-피페라지-1-닐} 카보닐 부틸카바모일] 옥시란-2-카복실레이트 1/2설페이트를 무색 결정으로 수득한다(수율 : 98%).
IR(KBr) : 1745, 1645, 895cm-1
NMR(DMSO-d6+D2O)δ :
Figure kpo00077
6.62 (1H, d, J = 8Hz, 방향성 수소)
6.92 (1H, d, J = 8Hz, 방향성 수소)
Figure kpo00078
[α]D= -42.0。(C = 1.0, 1NH2SO4)
빙냉하에, 0.48N 수산화나트륨-에탄올용액(55.6ml)을 에틸(2R, 3R)-3-[(S)-3-메틸-1-{4-(2,3,4-트리메톡시페닐메틸)피페라지-1-닐 카보닐} 부틸카바모일] 옥시란-3-카복실레이트(14.0g)의 에탄올 용액(100ml)에 가하고, 실온에서 2.5시간 교반한다. 에탄올을 감압 증류하여 제거하고, 물을 가한다. 불용성 물질은 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에 농축 건조하여 13.5g의 나트륨(2R, 3R)-3-[(S)-3-메틸-1-{4-(2,3,4-트리메톡시페닐메틸)피페라지-1-닐 카보닐} 부틸카바모일] 옥시란-2-카복실레이트를 연황색 분말로 수득한다.(수율 : 98%)
IR(KBr) : 1620, 900cm-1
NMR(DMSO-d6)δ :
Figure kpo00079
6.64 (1H, d, J = 8Hz, 방향성 수소)
6.88 (1H, d, J = 8Hz, 방향성 수소)
Figure kpo00080
[α]D= -43.3。(C = 1, H2O)
옥살산 디하이드레이트(0.25g)의 아세톤 용액(2ml)을 에틸(2R, 3R)-3-[(S)-3-메틸-1-{4-(2,3,4-트리메톡시페닐메틸)피페라지-1-닐 카보닐} 부틸카바모일] 옥시란-2-카복실레이트(1.04g)의 아세톤 용액(6ml)에 가하고, 침전된 결정을 여과하여 모으고 건조하여 0.99g의 에틸(2R, 3R)-3-[(S)-3-메틸-1-{4-(2,3,4-트리메톡시페닐메틸)피페라지-1-닐 카보닐} 부틸카바모일] 옥시란-2-카복실레이트를 무색 결정으로 수득한다.(수율 : 81%)
용점 : 132내지 133°(분해)
IR(KBr) : 1750, 1640, 900cm-1
NMR(DMSO-d6+D2O)δ :
Figure kpo00081
Figure kpo00082
6.76 (1H, d, J = 8Hz, 방향성 수소)
7.05 (1H, d, J = 8Hz, 방향성 수소)
Figure kpo00083
[α]D= -37.6。(C = 0.99, H2O)
원소분석치 : C28H41N3O12
이론치(%) : C54.98, H6.76, N6.87
실측치(%) : C54.80, H6.87 N6.89
[실시예 10]
교반 및 빙냉하에, 수산화칼륨(1.85g)의 에탄올용액(35ml)을 디메틸(2S, 3S)-에폭시석시네이트(6.09g)의 에탄올용액(35ml)에 적가하고 철야 교반 냉각한다. 침전을 여과하여 모으고, 냉에탄올 및 에피트로 세척하고 건조하여 4.55g의 모노에틸(2S, 3S)-에폭시 석시네이트 칼륨염을 수득한다.(수율 : 71%)
Figure kpo00084
모노에틸(2S, 3S)-에폭시 석시네이트(4.22g) 칼륨염을 빙냉 및 교반하에 수성포화 염화나트륨용액(21ml)에 용해하고, 여기에 농염산(2.14ml)을 가한다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(28ml)로 추출하고 수성 포화염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘이 놓인 글래스필터를 통해 여과하고, N-하이드록시 석시니미드(2.45g)을 미리 넣은 반응기중에 넣는다. 빙냉 및 교반하에, N,N'-디시클로 헥실카보디이미드(4.39g)의 에틸아세테이트용액(17ml)을 높아야 15℃에서 적가하고 실온에서 2시간 교반한다. 그후에, 1-L-로이실-4-(2,3,4-트리메톡시페닐메틸) 피페라진(8.07g)의 에틸 아세테이트용액(17ml)을 적가하고, 실온에서 철야 교반한다. 반응액을 다시 빙냉하고, 침전을 여과 제거한다. 여액을 수성나트륨 비카보네이트 용액 및 포화염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고 감압 증류하여 용매를 제거하면, 황색의 유성, 점성 물질이 수득된다. 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름 : 메탄올 = 50:1)정제하여 7.40g의 에틸(2R, 3R)-3-[(S)-3-메틸-1-{4-(2,3,4-트리메톡시페닐메틸)피페라지-1-닐 카보닐} 부틸카바모일] 옥시란-2-카복실레이트를 무색의 유성, 점성물질로 수득한다.(수율 : 67%)
IR(KBr) : 1755, 1685, 1630, 900cm-1
NMR(DMSO-d6)δ :
Figure kpo00085
Figure kpo00086
6.78 (1H, d, J = 8Hz, 방향성 수소)
7.03 (1H, d, J = 8Hz, 방향성 수소)
Figure kpo00087
Figure kpo00088
1N 황산(6.13ml)을 상기 수득한 에틸(2S, 3S)-3-[(S)-3-메틸-1-{4-(2,3,4-트리메톡시페닐메틸)피페라지-1-닐 카보닐} 부틸카바모일] 옥시란-2-카복실레이트(3.20g)의 에테르용액(11ml)에 가하고, 교반한다. 그후에 수성층을 분리하여 모으고, 감압 증류하여 3.32의 에틸(2S, 3S)-3-[(S)-3-메틸-1-{4-(2,3,4-트리메톡시페닐메틸)피페라지-1-닐 카보닐} 부틸카바모일] 옥시란-2-카복실레이트의 1/2설페이트를 백색분말로 수득한다.(수율 : 95%)
IR(KBr) : 1745, 1645, 895cm-1
NMR(DMSO-d6+D2O)δ :
Figure kpo00089
6.92 (1H, d, J = 9Hz, 방향성 수소)
7.22 (1H, d, J = 9Hz, 방향성 수소)
Figure kpo00090
[α]D= +47.3。(C = 1.0, H2O)
빙냉하에, 0.47N 수산화나트륨-에탄올용액(4.15ml)을 에틸(2S, 3S)-3-[(S)-3-메틸-1-{4-(2,3,4-트리메톡시페닐메틸)피페라지-1-닐 카보닐} 부틸카바모일] 옥시란-2-카복실레이트(1.04g)의 에탄올용액(7.5ml)에 가하고 실온에서 2.5시간 교반한다. 감압 증류하여 에탄올을 제거한후, 물을 가하고, 불용성 물질은 여과 제거한다. 여액을 농축하고, 감압 건조하여 1.00g의 나트륨(2S, 3S)-3-[(S)-3-메틸-1-{4-(2,3,4-트리메톡시페닐메틸)피페라지-1-닐 카보닐} 부틸카바모일] 옥시란-2-카복실레이트를 연황색 분말로 수득한다.(수율 : 97%)
IR(KBr) : 1625, 895cm-1
NMR(DMSO-d6)δ :
Figure kpo00091
6.72 (1H, d, J = 8Hz, 방향성 수소)
6.96 (1H, d, J = 8Hz, 방향성 수소)
Figure kpo00092
[α]D= +29.3。(C = 0.99, H2O)
옥살산 디하이드레이트(0.25g)의 아세톤용액(2ml)을 에틸(2S, 3S)-3-[(S)-3-메틸-1-{4-(2,3,4-트리메톡시페닐메틸)피페라지-1-닐 카보닐} 부틸카바모일] 옥시란-2-카복실레이트(1.04g)의 아세톤용액(6ml)에 가하고, 침전된 결정을 여과하여 모으고 건조하여 1.03g의 에틸(2S, 3S)-3-[(S)-3-메틸-1-{4-(2,3,4-트리메톡시페닐메틸)피페라지-1-닐 카보닐} 부틸카바모일] 옥시란-2-카복실레이트를 무색 결정으로 수득한다.(수율 : 84%)
융점 : 132.5내지 133.5。(분해)
IR(KBr) : 1755, 1640, 900cm-1
NMR(DMSO+d6+D2O)δ :
Figure kpo00093
Figure kpo00094
6.81 (1H, d, J = 8Hz, 방향성 수소)
7.10 (1H, d, J = 8Hz, 방향성 수소)
Figure kpo00095
Figure kpo00096
원소분석치 : C28H41N3O12
이론치(%) : C54.98, H6.76, N6.87
실측치(%) : C54.87, H6.69, N6.76
[실시예 11]
에폭시 석신산(6.5g)의 아미노이소부틸 에스테르를 에틸 아세테이트(40ml)에 용해하고 N-하이드록시석시니미드(4.0g)을 가한다 : 빙냉하에 교반하면서, N,N'-디시클로헥실카보디이미드(7.5g)의 에틸 아세테이트 용액(25ml)을 높아야 15℃에서 적가하고 실온에서 2시간 교반한다. 1-L-로이실-4-(2,3,4-트리메톡시페닐메틸)피페라진(13.1g)의 에틸아세테이트용액(25ml)을 적가하고, 실온에서 철야 교반한다. 반응용액을 다시 빙냉하고, 침전을 여과 제거한다. 여액을 수성 나트륨 비카보네이트 용액 및 수성포화 염화나트륨용액으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고 감압 증류하여 용매를 제거하여, 황색, 유성의 점성 물질을 수득한다. 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름 : 메탄올 = 50 : 1)정제하여 10.5g의 이소부틸 트랜스-[(S)-3-메틸-1-{4-(2,3,4-트리메톡시페닐메틸)피페라지-1-닐 카보닐} 부틸카바모일] 옥시란-2-카복실레이트를 연황색, 유성의 점성물질로 수득한다.(수율 : 55%)
NMR(CDCL3)δ :
Figure kpo00097
Figure kpo00098
6.76 (1H, d, J = 9Hz, 방향성 수소)
Figure kpo00099
7.12 (1H, d, J = 9Hz, 방향성 수소)
실시예9와 같은 방법으로, 생성물을 설페이트로 전환시켜 백색분말을 생성한다.
IR(KBr)cm-1: 1750, 1645, 900
NMR(DMSO-d6+D2O)δ :
Figure kpo00100
6.81 (1H, d, J = 9Hz, 방향성 수소)
7.12 (1H, d, J = 9Hz, 방향성 수소)
Figure kpo00101
[실시예 12]
실시예9와 비슷한 방법으로 에틸(2R, 3R)-3-[(S)-3-메틸-1-{4-(2,3,4-트리메톡시페닐메틸)피페라지-1-닐 카보닐} 부틸카바모일] 옥시란-2-카복실레이트를 모노에틸(2R, 3R)-에폭시석시네이트 및 1-L-로이실-4-(2-피리미디닐)-피페라진으로부터 생성한다.
IR(KBr)cm-1: 1745, 1630, 1583, 900, 800
NMR(CDCL3)δ :
Figure kpo00102
Figure kpo00103
6.45 (1H, m, 방향성 수소)
Figure kpo00104
8.20 (2H, m, 방향성 수소)
[α]D= -52。(C = 1.0, CHCL3)
실시예9와 비슷한 방법으로, 에틸(2R, 3R)-3-[(S)-3-메틸-1-{4-(2,3,4-트리메톡시페닐메틸)피페라지-1-닐 카보닐} 부틸카바모일] 옥시란-2-카복실레이트를 수산화나트륨으로 가수분해하여 나트륨(2R, 3R)-3-[(S)-3-메틸-1-{4-(2-피리미디닐)피페라지-1-닐 카보닐} 부틸카바모일] 옥시란-2-카복실레이트를 생성한다.
IR(KBr)cm-1: 1680-1600, 1590, 900
NMR(DMSO-d6) :
Figure kpo00105
6.67 (1H, m, 방향성 수소)
Figure kpo00106
[α]D= -44。(C = 1.0, H2O)
[실시예 13]
실시예9와 비슷한 방법으로, 모노에틸(2S, 3S)-에폭시 석시네이트 및 1-L-로이실-4-(2-피리미디닐)-피페라진으로부터 에틸(2S, 3S)-3-[(S)-3-메틸-1-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-닐카보닐]-부틸카바모일] 옥시란-2-카복실레이트를 생성한다.
IR(KBr)cm-1: 1745, 1630, 1583, 900, 800
NMR(CDCL3)δ :
Figure kpo00107
4.94 (1H, m, -NHCHCO-)
6.45 (1H, m, 방향성 수소)
6.95 (1H, d, J=8Hz, -NHCO-)
8.20 (2H, m, 방향성 수소)
[α]D= +78(C = 1.0, CHCl3)
실시예 9와 비슷한 방법으로, 에틸(2S, 3S)-3-[(S)-메틸-1-{4-(2-피리미디닐)피페라진-1-닐 카보닐}-부틸카바모일] 옥시란-2-카복실레이트를 수산화나트륨으로 가수분해하여 나트륨(2S, 3S)-2[(S)-3-메틸-1-{4-(2-피리미디닐)피페란진-1-닐 카보닐}부틸카바모일]-옥시란-2-카복실레이트를 생성한다.
1R(KBr)cm-1: 1680-1600, 1580, 890
NMR(SMSO-d6) :
Figure kpo00108
[실시예 14]
N-[트랜스-2,3-애폭시-3-에폭시카보닐VM로피오닐]-L-로이신[IR(KBr)cm-1: 1730, 1650, 900, NMR(CDCl3) : 0.98(6H, m, (CH 3 ) 2 CH-), 1.32(3H, t, J =7Hz, CH 3 CH2O-),1.68(3H, m, CH 2 CH-), 3.42내지 3.83(2H, m,
Figure kpo00109
), 4.26(2H, q, J =7Hz, CH3CH 2 O-),4.60(1H, m,
Figure kpo00110
), 6.74(0.5H, d, J =8Hz -NHCO-), 6.91(0.5H, d, J =8Hz -NHCO-), 9.76(1H, S, -CO2 H)(100g)을 에틸 아세테이트(15ml)에 용해하고, N-하이드록시 석시니미드(0.421g)아세테이트용액(5ml)을 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 교반하고, 다시 냉각하고, 트리메타지딘(0.954g)의 에틸 아세테이트용액(4.5ml)을 적가한다. 이를 실온에서 철야 교반한다 혼합물을 다시 냉각하고, 불용성 물질을 여과 제거한다. 여액을 수성포화나트륨 비카보네이트용액 및 포화염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 증류하여 용매를 제거하여, 연황색의 유성물질을 수득한다. 이를 실리카겔 칼럼 크로마토 그래피(전개용매 : 클로로포름 : 메탄올= 50 : 1)정제하여 1.70g의 에틸 트렌스-3-[(S)-3-메틸-1-{4-(2,3,4-트리메톡시페닐메틸)피페라진 -1-닐 카보닐}부틸카바모일] 옥시란-2-카복실레이트를 무색,유성의 점성 물질로 수득한다.(수율 : 89%)
[실험실시예1]
실험적 심근경색증에 대한 효과.
체중이 약 2kg 나가는 백색 숫토끼를 펜토바비탈 나트륨(35mg/kg, 정맥주사)으로 마취시킨다. 각 동물의 가슴벽(chest wall)을 인공호흡하에 절개하고, 전방하행 동맥을 묶는다(출발 부위에서 약 7mm아래 지점), 24시간후에 심장을 들어내어, 심장의 정점(apex) 및 묶은 부위 사이의 심근을 두께 2mm로 얇게 썰어, 프로스틸라제 반응에 의해 경색된 부위가 구별되도록 염색하여, 괴저성(necrotic)부위의 면적을 플래니 메트리로 계산한다. 약물을 각각, 묶기 5분전(T/2mg/kg, 정맥주사), 3시간후에(T/8mg/kg, 정맥주사)를 투여한다. 각 경우, 약물은 생리식염 용액 형태로 투여한다. 물질이 잘 녹지 않을때는, 염형태로 사용한다. 대WH군에는 생리식염용액만을 투여한다.(T는 총 투여량을 의미한다.)
그 결과는 다음 표 1과 같다.
[표 1]
Figure kpo00111
Figure kpo00112
화합물 :
1 : 나트륨 트랜스-3-[(S)-1-(4-디페닐메틸피페라진-1-닐 카보닐)-3-메틸-부틸카바모일]옥시란-2-카복실레이트.
2 : 나트륨 트랜스-3-[(S)-1-(4-벤질피페라진-1-닐 카보닐)-3-메틸부틸카바모일]옥시란-2-카복실레이트.
3 : 나트륨 트랜스-3-[(S)-1-{4-(4-메톡시페닐메틸) 피페라진-1-닐 카보닐}-3-메틸부틸카바모일]옥시란-2-카복실레이트.
4 : 나트륨 트랜스-3-[(S)-3-1-메틸-1-{4-(2,3,4-트리메톡시페닐메틸)피페라진-1-닐 카보닐}부틸카바모일]옥시란-2-카복실레이트.
5 : 나트륨 트랜스-3-[(S)-1-(4-에틸피페라진-1-닐 카보닐)-3-메틸-부틸카바모일]옥시란-2-카복실레이트.
6 : 나트륨 트랜스-3-[(S)-3-1-(4-신나밀피페라진-1-닐 카보닐)-3-메틸부틸카바모일]옥시란-2-카복실레이트.
7 : 나트륨 트랜스-3-[(S)-3-1-(4-(2-피리딜) 피페라진-1-닐 카보닐)-3-메틸부틸카바모일]옥시란-2-카복실레이트.
8 : 나트륨 트랜스-3-[(S)-3-메틸-1-(4-(2-피리미디닐)피페라진-1-닐 카보닐)부틸카바모일]옥시란-2-카복실레이트.
9 : 이소부틸 트랜스-3-[(S)-3-메틸-1-{4-(2,3,4-트리메톡시페닐메틸)피페라진-1-닐 카보닐}부틸-카바모일]옥시란-2-카복실레이트. 1/2설페이트.
10 : 에틸 트랜스-3-[(S)-3-메틸-1-{4(2,3,4-트리메톡시페닐메틸)피페라진-1-닐 카보닐}부틸카바모일]옥시란-2-카복실레이트. 1/2설페이트.
11 : 에틸(2R, 3R)-3-[(S)-3-메틸-1-{4(2,3,4-트리메톡시페닐메틸)피페라진-1-닐 카보닐}부틸카바모일]-옥시란-2-카복실레이트. 1/2설페이트.
12 : 에틸(2S, 3S)-3-[(S)-3-메틸-1-{4-(2,3,4-트리메톡시페닐메틸)피페라지-1-닐 카보닐}부틸카바모일]옥시란-2-카복실레이트. 1/2설페이트.
13 : 나트륨(2R, 3R)-3-[(S)-3-메틸-1-{4-(2,3,4-트리메톡시페닐메틸)피페라진-1-닐 카보닐}부틸카바모일]옥시란-2-카복실레이트.
14 : 나트륨(2S, 3S)-3-[(S)-3-메틸-1-{4-(2,3,4-트리메톡시페닐메틸)피페라진-1-닐 카보닐}부틸카바모일]옥시란-2-카복실레이트.
15 : 나트륨(2R, 3R)-3-[(S)-3-메틸-1-{4-(2-피리미디닐)피페라진-1-닐 카보닐}부틸카바모일]옥시란-2-카복실레이트.
16 : 나트륨(2S, 3S)-3-[(S)-3-메틸-1-{4-(2-피리미디닐)피페라진-1-닐 카보닐}부틸카바모일]옥시란-2-카복실레이트.
의약물질을 투여하지 않는 대조그룹은 약 14.1내지 14.9%의 사망률을 나타낸 반면 본 발명의 의약 물질을 투여한 그룹에서는 9.8내지 11.8%의 사망률을 나타냈음을 알 수 있다. 따라서, 의약 무질이 사망률을 특이적으로 억제시킨다는 것이 증명된다.
[시험실시예2]
급성독성 시험
중량 20내지 28g의 ddN타입 숫마우스를 사용한다. 의약 물질을 마우스의, 꼬리 정맥내에 투여한다.
그 결과를 표2에 표시한다.
[표 2]
Figure kpo00113
화합물 :
화합물 1내지 16은 표1에 표시된 바와 동일하다. 본 발명의 의약물질을 동물에 체중 kg당 1g까지의 범위로 투여시 대부분의 경우 시험 동물에서 아무런 특징적 변화가 관찰되지 않았다. 따라서 본 발명의 물질은 높은 안전성을 지님이 입증된다.
[실시예 15]
의약조성물(정제)
필름 제피정을 1정당(220mg)다음 조성을 갖도록 제조한다.
나트륨 트랜스-3-[(S)-3-1-메틸-1-{4-(2-피리미디닐)피페라진-1 -닐 카보닐}부틸-카바모일]
옥시란-2-카복실레이트 50mg
락토즈 100mg
결절성셀루로즈 50mg
마그네슘 스테아레이트 1mg
하이드록시프로필메틸 셀루로즈 15mg
하이드록시프로필 4mg
활성 성분으로 유용한 본 발명의 기타 화합물도 동일한 제형화법에 의해 필름제피정으로 제형화시킬 수 있다.
[실시예 16]
의약 조성물(과립제)
과립제를 과립 g당 다음 조성을 갖도록 제조한다.
나트륨 트랜스-3-[(S)-1-(4-디페닐메틸 피페라진-1-닐 카보닐)-3-메틸부틸카바모일]
옥시란-2-카복실레이트 200mg
락토즈 500mg
옥수수전분 300mg
활성 성분으로 유용한 본 발명의 기타 화합물도 동일한 제형화법에 의해 과립제로 제형화시킬 수 있다.
[실시예 17]
의약 조성물(주사제)
a) 앰플을 1앰플당 다음 조성을 갖도록 제조한다. 나트륨 트랜스-3-[(S)-3-1-메틸-1-{4-(2,3,4-트리메톡시페닐메틸)피페라진-1-닐 카보닐}부틸카바모일]옥시란-2-카복실레이트 100mg 인산수소 칼륨 완충용액(0.4M용액)1ml.
멸균 증류수를 상기 조성물에 가하여 총량이 10ml가 되도록 한다.
b) 앰플을 1앰플당 다음 조성을 갖도록 제조한다. 에틸(2R, 3R)-3-[(S)-3-메틸-1-{4-(2,3,4-트리메특시페닐메틸)피페라진-1-닐 카보닐}부틸카바모일]옥시란-2-카복실레이트 1/2설페이트 20mg .
멸균 증류수를 상기 조성물에 가하여 총량이 10ml가 되도록 한다.
활성 성분으로 유용한 본 발명의 기타 화합물도 동일한 제형화법에 의해 주사제로 제형화시킬 수 있다.
지금까지 본 발명에 대해 상세히 기술한 바, 본 분야의 숙련자에게 본 명세서중에서 설명된 발명의 범위를 벗어남이 없이 본 발명을 여러가지로 변형시킬 수 있음이 인지될 것이다.

Claims (24)

  1. 일반식(6)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체를 일반식(5)의 화합물과 반응시켜 일반식(7)의 화합물을 수득하고, 이 화합물의 에스테르 잔기를 임의로 제거시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00114
    상기식중
    R1은 수소원자 또는 탄소원자 1내지 4개의 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹이고, R2는 탄소원자 1내지 4개의 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹,
    Figure kpo00115
    이때 n은 0내지 3의 정수이고 R4는 탄소원자 1내지 4개의 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹이다.
  2. 제 1항에 있어서, 광학적으로 활성인 에폭시 그풉을 함유하는 일반식(6)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체를 일반식(5)의 화합물과 반응시키는 방법.
  3. 제 2항에 있어서, 언급된 일반식(6)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체가(2R, 3R)위치에 배위된 에폭시그룹을 갖는 방법.
  4. 제 2항에 있어서, 언급된 일반식(6)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체가(2S, 3S)위치에 배위된 에폭시 그룹을 갖는 방법.
  5. 제 1항에 있어서, R2가
    Figure kpo00116
    그룹을 나타내는 방법.
  6. 제 5항에 있어서, R2가
    Figure kpo00117
    그룹을 타내는 방법.
  7. 제 1항에 있어서, R1이 수소를 나타내고 R2가
    Figure kpo00118
    그룹을 나타내는 방법.
  8. 제 7항에 있어서, 에폭시 그룹이(2R, 3R)위치에 배위된 방법.
  9. 제 1항에 있어서, R1이 에틸 그룹을 나타내고 R2가
    Figure kpo00119
    그룹을 나타내는 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 에폭시 그룹이(2R, 3R)위치에 배위된 방법.
  11. 제 1항에 있어서, R1이 수소를 나타내고 R2가
    Figure kpo00120
    그룹을 나타내는 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 에폭시 그룹이(2S, 3S)위치에 배위된 방법.
  13. 일반식(8)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체를 일반식(3)의 화합물과 반응시켜 일반식(7)의 화합물을 수득하고, 이 화합물의 에스테르 잔기를 임의로 제거시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00121
    Figure kpo00122
    상기식중
    R1은 수소원자 또는 탄소원자 1내지 4개의 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹이고, R2는 탄소원자 1내지 4개의 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹,
    Figure kpo00123
    이때 n은 0내지 3의 정수이고 R4는 탄소원자 1내지 4개의 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹이다.
  14. 제 13항에 있어서, 광학적으로 활성인 에폭시 그룹을 함유하는 일반식(8)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체를 일반식(3)의 화합물과 반응시키는 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 언급된 일반식(8)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체가(2R, 3R)위치에 배위된 에폭시그룹을 갖는 방법.
  16. 제 14항에 있어서, 언급된 일반식(6)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체가(2S, 3S)위치에 배위된 에폭시그룹을 갖는 방법.
  17. 제 13항에 있어서, R2가
    Figure kpo00124
    그룹을 나타내는 방법.
  18. 제 17항에 있어서, R2가
    Figure kpo00125
    그룹을 나타내는 방법.
  19. 제 13항에 있어서, R1이 수소를 나타내고 R2가
    Figure kpo00126
    그룹을 나타내는 방법.
  20. 제 19항에 있어서, 에폭시 그룹이(2R, 3R)위치에 배위된 방법.
  21. 제 13항에 있어서, R1이 에틸 그룹을 나타내고 R2가
    Figure kpo00127
    그룹을 나타내는 방법.
  22. 제 21항에 있어서, 에폭시 그룹이(2R, 3R)위치에 배위된 방법.
  23. 제 13항에 있어서, R1이 수소를 나타내고 R2는
    Figure kpo00128
    그룹을 나타내는 방법.
  24. 제 23항에 있어서, 에폭시 그룹이(2S, 3S)위치에 배위된 방법.
KR8201589A 1981-04-10 1982-04-10 피페라진 유도체의 제조방법 KR880000786B1 (ko)

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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6087277A (ja) * 1983-10-19 1985-05-16 Taisho Pharmaceut Co Ltd 光学活性トランス−エポキシコハク酸ジアルキルエステルの製造法
FR2680508B1 (fr) * 1991-08-20 1995-03-03 Adir Nouveaux composes amidiques des 1-(alcoxybenzyl)piperazines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
ES2062943B1 (es) * 1993-03-23 1995-11-16 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de la (2-metil-3-piridil) cianometilpiperazinas.
US5556853A (en) * 1993-10-29 1996-09-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Epoxysuccinic acid derivatives
EP0838460A4 (en) * 1995-07-13 1998-11-04 Senju Pharma Co PIPERAZINE DERIVATIVES AND USES THEREOF
US5733911A (en) * 1996-01-26 1998-03-31 Hitachi Chemical Co., Ltd. Method for inducing death of neoplastic cells using piperazne derivatives
DE69815137T2 (de) * 1997-09-04 2004-04-08 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Epoxybernsteinsäureamid-derivate
US6458781B1 (en) 1998-04-27 2002-10-01 David Thomas Connor Substituted diarylalkyl amides as calcium channel antagonists
EP1976841A4 (en) * 2005-12-19 2010-07-28 Neuromed Pharmaceuticals Ltd HETEROCYCLIC AMIDDERIVES AS CALCIUM CHANNEL BLOCKERS
AU2007305138A1 (en) 2006-06-13 2008-04-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Epoxide inhibitors of cysteine proteases

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2963482A (en) * 1957-09-09 1960-12-06 Lilly Co Eli Bis-epoxypropyldiamines
US2963483A (en) * 1958-12-22 1960-12-06 Union Carbide Corp Nu-glycidylpiperazine and method of making it
US4032567A (en) * 1972-02-16 1977-06-28 Schering Aktiengesellschaft Triiodoisophthalic acid monoamino acid amides, process for the preparation thereof, and use thereof as x-ray contrast media
GB1595168A (en) * 1977-03-03 1981-08-12 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Expoxysuccinic acid derivatives
JPS5547668A (en) * 1978-09-30 1980-04-04 Taisho Pharmaceut Co Ltd Epoxysuccinamic acid
JPS55115878A (en) * 1979-02-27 1980-09-06 Taisho Pharmaceut Co Ltd Epoxysuccinic acid derivative
JPS55153778A (en) * 1979-05-17 1980-11-29 Taisho Pharmaceut Co Ltd Epoxysuccinylamino acid derivative
JPS58126879A (ja) * 1982-01-25 1983-07-28 Nippon Chemiphar Co Ltd 光学活性なピペラジン誘導体ならびに心筋梗塞の予防および治療剤

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