HU189574B - Process for preparing piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds - Google Patents

Process for preparing piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU189574B
HU189574B HU821081A HU108182A HU189574B HU 189574 B HU189574 B HU 189574B HU 821081 A HU821081 A HU 821081A HU 108182 A HU108182 A HU 108182A HU 189574 B HU189574 B HU 189574B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
ylcarbonyl
compound
methyl
trans
Prior art date
Application number
HU821081A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Tomoh Masaki
Tosigiro Kamashiro
Takashi Okazoe
Koichi Kumakura
Mitsuo Masaki
Original Assignee
Nippon Chemiphar Co Ltd,Jp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Chemiphar Co Ltd,Jp filed Critical Nippon Chemiphar Co Ltd,Jp
Publication of HU189574B publication Critical patent/HU189574B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

. A találmány tárgya eljárás új piperazin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az új piperazin-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények miokardiális infarktus megelőzésére vagy gyógyítására alkalmasak. Ahogy az életkor kitolódik, úgy a miokardiális infarktusban szenvedő betegek száma egyre nő. Ezért igen jelentős az egészségügy szempontjából a miokardiális infarktus gyógyszeres megelőzése és kezelése. Ez azonban a modern gyógyászati tudomány szerint is rendkívül nehéz. A tudomány mai állása szerint a szívinfarktus gyógyászati megelőzését és kezelését nagyrészt úgy közelítik meg, hogy olyan gyógyszereket adagolnak, amelyek a szívinfarktus kísérőjeként előforduló szívelégtelenség, arritmia vagy ischemiás szívbetegség kezelésére vagy gyógyítására alkalmasak. Ez ösztönzi a szívinfarktus kezelésére vagy megelőzésére szolgáló bármilyen gyógyszer kifejlesztését.
A jelen találmány feltalálói folyamatosan kutattak kiváló gyógyászati hatású anyagok után, amelyek a szívinfarktus megelőzésére vagy gyógyítására alkalmasak. Új (I) általános képletű vegyületeket szintetizáltunk:, melyeknek leírása később következik, és azt találtuk, hogy ezek a vegyületek a szívinfarktust kiválóan meggátolják és igen nagy biztonsággal alkalmazhatók.
A találmány szerint tehát új piperazin-származékokat és gyógyászatilag elfogadható sóit állítottuk elő.
A találmány szerint továbbá az új vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó gyógyszerkészítményeket is előállítottunk, amelyeket szívinfarktus ellen alkalmazhatunk.
Az új (I) általános képletű vegyületekben
R1 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport,
R2 jelentése legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport, (1), (2), (3), (4) vagy (5) képletű csoport, ahol n jelentése 0-3, vagy előállíthatjuk ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit.
Az (I) általános képletű vegyületek tipikus képviselőiként az alábbi vegyületek említhetők meg:
transz-3-[(s)-3-metil-l-(4-metil-piperazinl-il-karbonil)-butil-karbamoil]-oxirán-2karbonsav, transz-3-[(s)-1 -(4-etil-piperazin-1 -i 1 karbonil)-3-metil-butil-karbamoil]oxirán-2-karbonsav, transz-3-[(s)-1 -(4-izobutil-piperazin-1 il-karbonil)-3-metil-butilkarbamoil]-oxirán-2-karbonsav, transz-3-[(s)-1 -{4-(4-metoxi-fenil-metil)piperazin-l-il-karbonil}-3-metil-butilkarbamoil]-oxirán-2-karbonsav, transz-3-[(s)-1 -{4-(3,4-dimetoxi-fenil-metil)piperazin-1 -il-karbonil}-3-metil-butilkarbamoil]-oxirán-2-karbonsav, transz-3-[(s)-3-metil-l-{4-(2,3,4-trimetoxifenil-metil)-piperazin-1 -il-karbonil}-butilkarbamoil]-oxirán-2-karbonsav, transz-3-[(s)-3-metil-l-{4-(3,4,5-trimetoxifenil-metil)-piperazin-1 -il-karbonil}-butilkarbamoil]-oxirán-2-karbonsav, transz-3-[(s)-1 -(4-benzil-piperazin-1 -ilkarbonil)-3-metil-butil-karbamoil]oxirán-2-karbonsav, transz-3-[(s)-l-(4-cinnamil-piperazin-l-iIkarbonil)-3-metil-butil-karbamoil]-oxirán2-karbonsav, transz-3-[(s)-1 -(4-difenil-metil-piperazin1 -il-karbonil)-3-metil-butilkarbamoil]-oxirán-2-karbonsav, transz-3-[(s)-l-{4-(2-piridil)-piperazinl-il-karbonil}-3-metil-butil-karbamoil]oxirán-2-karbonsav és transz-3-[(s)-3-metil-l-{4-(2-pirimidiniI)piperazin-1 -il-karbonil}-butil-karbamoil]oxirán-2-karbonsav.
A fenti vegyületeket alkalmazhatjuk attól függetlenül, hogy epoxicsoportjaik optikailag aktívak vagy nem aktívak.
A találmány kiterjed a fenti vegyületek metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szék. butil- és tere. butil-észtereinek előállítására is.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy ha R1 jelentése alkilcsoport, akkor valamely (II) általános képletű leucin-származékot
- ahol R3 jelentése aminosav aminocsoportját védő csoport, például tere. butoxi-karbonil-csoport vagy reakcióképes származékát (III) általános képletű amino-származékkal - ahol R2 jelentése a fenti
- reagáltatunk és így (IV) általános képletű vegyületet kapunk - ahol R2 és R3 jelentése a fenti
A védöcsoportot ismert módon eltávolítjuk és az így kapott (V) általános képletű leucil-piperazinszármazékot-ahol R2 jelentése a fenti-(VI) általános képletű transz-epoxi-borostyánkősav-monoészterrel vagy reakcióképes származékával - ahol R4 jelentése legfeljebb 4 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport - reagáltatjuk és így (VII) általános képletű vegyületet kapunk - ahol R2 és R4 jelentése a fenti -.
Egy másik módszer szerint a (VI) általános képletű transz-epoxi-borostyánkösav-monoésztert vagy reakcióképes származékát leucinnel reagáltatjuk és így a (VIII) általános képletű epoxi-szukcinil-leucin-származékot vagy reakcióképes származékát kapjuk - ahol R4 jelentése a fenti -. Ezután a (Vili) általános képletű vegyületet a fenti (111) általános képletű amin-származékkal reagáltatva (VII) általános képletű vegyületet kapunk.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek kondenzálását, az (V) és (VI) általános képletű vegyületek kondenzálását és a (VIII) és (III) általános képletű vegyületek kondenzálását a szokásos savhalogenides módszerrel vagy vegyes anhidrides módszerrel szerves oldószerben, például metilénkloridban, etilén-kloridban, kloroformban, etilacetátban, tetrahidrofuránban végezzük ismert kondenzálószer, például N-hidroxi-szukcinimid, Ν,Ν'diciklohexil-karbofdiimid jelenlétében - 10-+40 °C, előnyösen -5-+30 °C között.
A (VII) általános képletű vegyület észtercsoportját lúgos hidrolizálási módszerrel a megfelelő karbonsavvá alakíthatjuk.
A (IX) általános képletű vegyületet, amely olyan . 189 574 (I) általános képletű vegyületnek felel meg, ahol R1 jelentése hidrogénatom, a (VII) általános képletű vegyület észter-csoportjának hidrolízisével állíthatjuk elő.
Az így előállított piperazin-származékot adott esetben gyógyászatilag elfogadható sóvá alakíthatjuk, például nátrium, kálium, kalcium, vagy magnézium, vagy trialkil-amin, dibenzil-amin, N-rövidszénláncú-alkil-piperidin, N-benzil-P-fenil-etilamin, α-fenil-etil-amin, l-(l-naftil)-etil-amin, sósav, hidrogénbromid, hangyasav, kénsav, fumársav, maleinsav vagy borkősav sóit állíthatjuk elő. Továbbá a (VI) általános képletű optikailag aktív transz-epoxi-borostyánkősav-monoészterrel, például (2S, 3S)-epoxi-borostyánkősav-monoészterrel vagy (2R, 3R)-epoxi-borostyánkősav-monoészterrel, melyeket Kenji Móri és tsai [Tetrahedron, 36 (1), 87-90 (1980)] szerint szintetizálhatunk, olyan (I) általános képletű vegyületet kaphatunk a fenti módszerrel, amely a termék optikailag aktív epoxiborostyánkősav-csoportot tartalmaz.
A találmány szerint szívinfarktus megelőzésére és gyógyítására szolgáló gyógyászati készítményeket állíthatunk elő, ha valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját használjuk hatóanyagként.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik szívinfarktus ellenes gyógyhatását kísérleti szívinfarktus modellen mutattuk ki. Ez abból állt, hogy ha 1-400 mg/kg mennyiségben egy kísérleti szívinfarktusban szenvedő nyúlnak vagy kutyának beadagoltuk a készítményt, akkor a találmány szerint előállított vegyületek jelentős megelőző és gyógyhatást mutattak. így például lényegesen elnyomta a szívinfarktust, ha a találmány szerint előállított vegyületeket 40-200 mg/kg mennyiségben adagoltuk nyúlnak.
, Egéren végzett akut toxicitási vizsgálatok szerint valószínűsíthető, hogy a találmány szerint előállított vegyületek az emberi szervezet számára biztonságosak.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik adagja a szívinfarktus tünetek fokától függ. Általában 100 mg-tól 1 g-ig terjedő mennyiségben adagoljuk be a pácienseknek.
A különböző (I) általános képletű vegyületeket vagy sóit hatóanyagként tartalmazó szívinfarktus ellenes gyógyszereket úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot gyógyászati hordozókkal összekeverjük. Hordozóként használhatunk hígítókat vagy töltőanyagot, kötőanyagot, szétesést elősegítő anyagot és kenőanyagot. A gyógyszerkészítményeket előállíthatjuk injekció, por, kapszula, por, granulátum, tabletta vagy ampulla formájában.
Tabletta esetén hordozóként például laktózt, szaccarózt, nátrium-kloridot, glükóz-oldatot, keményítőt, kalcium-karbonátot, kristályos cellulózt vagy kovasavat; kötőanyagként vizet, etanolt, propánok, glükózt, keményítő-oldatot, zselatin-oldatot, karboxi-metil-cellulózt, metil-cellulózt vagy kálium-foszfátot; szétesést elősegítő anyagként szárított keményítőt, nátrium-alginátot vagy agarport, nátrium-hidrogén-karbonátot, kalciumkarbonátot, sztearinsav-monogliceridet, keményítőt vagy laktózt használhatunk, továbbá csúszást elősegítő anyagként alkalmazhatunk például sztearátot, bórsavport vagy szilárd polietilén-glikolt, mely anyagok ismertek. Kívánt esetben a tablettát cukorral vagy zselatinnal vagy filmmel bevonhatjuk.
Injekció esetében a hígítószer lehet például víz, etilalkohol, propílén-glikol, polioxietilén-szorbitol vagy szorbitán-észter. Ilyen esetben izotóniás oldat előállításához elegendő mennyiségben nátriumkloridot, glükózt vagy glicerint adhatunk hozzá. Ismert oldószer lehet egy puffer, fájdalomcsillapítót vagy konzerválószert is adagolhatunk a készítményhez.
A találmány további részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük.
I. példa
100 ml, 9,96 g tere. butoxi-karbonil-L-leucinmonohidrátot és 4,6 g N-hidroxi-szukcinimidet tartalmazó metilén-klorid-oldathoz 8,24 g N,N'-diciklohexil-karbodiimid 50 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük 1 óra hosszat jeges hűtés közben. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hoszszat keverjük, majd a reakcióelegyet ismét jéggel hűtjük és 20 perc alatt 10,08 g 1 -(difenil-metil)piperazin 50 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten éjjel keverjük, majd a csapadékot leszűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, etilacetátot adunk a maradékhoz. Ezt követőleg ismét eltávolítjuk az oldhatatlan részeket szűrés segítségével és a szűrletet először vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson desztilláljuk. Az oldószert eltávolítjuk, ezután nyers reakcióelegyet kapunk. Ezt az elegyet szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként kloroformot, majd kloroform és metanol 50 : 1 arányú elegyét használjuk. 16,5 g tere. butil-(s)-l-(4-difenil-metilpiperazin-1 -il-karbonil)-3-metil-butil-karbamátot kapunk színtelen amorf anyag formájában.
Termelés: 89%.
NMR (CDC13)5: 0,86 (3H, d, ^{J3>CH—); 0,92 (3H, d, ^{j3>CH—); 1,38 [9H, s (CH3)3C—];
I l, 3-1,9 (3H, m, —CH2—CH—); 2,3 [4H, m (6) képletű csoport]; 3,5 [4H, m, (6) képletű csoport];
4,12 (1H, s, —CHAr2); 4,48 (1H, m,—NH—
CH—CO—); 5,18 (1H, br, —NH); 7,0-7,3 (10H, m, aromás protonok). Jeges hűtés közben 300 ml etilacatátot sósavgázzal telítjük és 16,5 g tere. butil(s)-1 -(4-difenil-metil-piperazin-1 -il-karbonil)-3metil-butil-karbamát 80 ml etilacetáttal készített oldatát csepegtetjük hozzá 10 perc alatt. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd az oldószert és a maradék sósavat csökkentett nyomáson desztillálással folyamatosan eltávolítjuk és így 15,6 g 4-difenil-metil-l-L-leucil-piperazin-31
189 574 dihidrikforidot kapunk világossárga kristályok formájában.
Termelés; kvantitatív.
Jeges hűtés közben 7,31 g N,N'-diciklohexil-karbodiimid 50 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük 1 óra alatt 5,68 g monoetil-transz-epoxiszukcinátot és 4,08 g N-hidroxi-szukcinimidet tartalmazó 100 ml metilén-kloridos oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd jéggel hűtjük, melyhez 15,6 g fent előállított
4-dífeniI-metiI-1 -L-leucil-piperázin-dihidrokloridot adunk. Ezután 7,9 g trietilamint csepegtetünk az elegyhez 5 perc alatt és az elegyet éjjel szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékhoz 250 ml etilacetátot adunk. Az oldhatatlan részeket szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet először vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd vizes telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson desztillálva az oldószert eltávolítjuk. Ily módon nyers reakcióelegyet kapunk, melyet szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítunk (eluálószer: kloroform és kloroform ; metanol 50 ; 1 arányú elegye) és ily módon 13,3 g etil-transz-3-[(s)-l-(4-difenil-metilpíperazin-1 -il-karbonil)-3-metil-butil-karbamoi I]oxirán-2-karboxilátot kapunk halványsárga amorf anyag formájában. Termelés: 74%.
IR(KBr)cm': 1750, 1630, 890.
NMR (CDC1,)Ő: 0,90 (3H, d, ^fj3>CH—);
0,94 (3H, d, ^{J3>CH—); 1,26 (3H, t, J = 7Hz, —CO2CH2CH3);3 1,4-1,8 (3H, m—CHa—
I
CH—); 2,4(4H, m, (6) képletű csoport, 3,6-3,8 (6H, m (6) képletű csoport, (7) képletű csoport); 4,30 (2H, q, J = 7 Hz, —CO2CH2—CH—);
4,34 (1H, s, —CHArJ; 5,08 (1H, m, —NH—CH—CO—); 7,2-7,8 (11H, m, Ar—H, NH—).
Az elegyet jéggel hütjük, majd 54,2 ml 0,48 n nátrium-hidroxid etanolos oldatot csepegtetünk
13,2 g etil-transz-3-[(s)-l-(4-difenil-metil-piperazinl-il-karbonil)-3-metil-butil-karbamoil]-oxirán-2karboxilát 70 ml etanollal készített oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson tovább szárítjuk és így 12,4 g transz-3-[(s)-l(4-difenil-metil-piperazin-l-il-karbonil)-3-metilbutil-karbamoil]-oxirán-2-karbonsav-nátriumsót kapunk halványsárga por formájában. Termelés: 95%.
IR (KBr)cm ': 1630, 900.
NMR (CD3OD)5: 0,92 [6H, d, (CH3)2CH—];
I l, 4-1,7 (3H, m, —CH2—CH—); 2,4 [4H, m, (6) képletű csoport]; 3,4-3,7 [6H, m, (6) képletű csoport, (7) képletű csoport]; 4,30 (1H, s, —CHArJ;
5,0 (1H, m, —NH—CH—CO—); 7,2-7,6 (10H, m, aromás protonok).
Az így kapott nátriumsót ekvivalens mennyiségű
0,1 n sósavhoz adjuk és az elegyet állni hagyjuk. A kicsapódott fehér kristályokat szűréssel elkülönítjük, hideg vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk, a megfelelő savat kapjuk. Op.: 129-132 °C (bomlik).
IR (KBrjcm1: 1640, 890.
NMR (CD3OD)Ö: 0,90 [6H, d, —CH(CH3)2];
1,4-1,7 [3H, m, —CH2CH(CH3)2]; 2,5 [4H, m, (6) képletű csoport]; 3,3-3,8 [6H, m, (6) képletű csoport, (7) képletű csoport); 4,36 [1H, s, ί
—CH(C6Hs)2]; 4,8 (1H, m, >N—CH—CO—);
7.1- 7,3 [10H, m,—CH(C6Hj)2].
MS (m/e): 480 (M+ + 1), 4,79 (M+), 167 (100%).
Analízis a C27H33N3OS képlet alapján : számított:
C% = 67,62; H% = 6,94; N% = 8,76; talált: C% = 67,45; H% = 7,05; N% = 8,55.
2. példa
8,92 g tere. butoxi-karbonil-L-leucin-mqnohidrátot és 6,30 g 1-benzil-piperazint hasonlóan kondenzálunk egymással, mint ahogy a tere. butil-(s)l-(4-difenil-metil-piperazin-l-il-karbonil)-3-metilbutil-karbamát előállítása történt. 8,06 g tere, butil-(s)-l-(4-benzil-piperazin-l-il-karbonil)-3-metilbutil-karbamátot kapunk színtelen amorf termék formájában.
Temelés: 58%.
NMR (CDCIJÖ: 0,92 [6H, m, (CH3)2CH— ];
I
1.1- 1,9 [12H, m, (CH3)3C—, —CH2—CH—]; 2,28-2,52 [4H, m, (6) képletű csoport]; 3,30-3,72 [6H, m, —CH2Ar, (6) képletű csoport]; 4,52 (1H,
I I m, —NH—CH—CO—); 5,20 (1H, m, — NH);
7,20 (5H, s, aromás proton).
A 4-difenil-metil-l-L-leucim-piperazin-dihidroklorid előállításához hasonlóan 10,7 g 4-benzil-1-Lleucin-piperazin-dihidrokloridot kapunk halványsárga por formájában (94%-os termés), a fent előállított 12,3 g tere. butil-(s)-l-(4-benzil-piperazin-lil-karbonil)-3-metil-butil-karbamátból.
A termék kis mennyiségét 2 ekvivalens trietilaminnal kezeljük és így a megfelelő szabad bázist kapjuk, amely NMR analízis szerint 4-benzil-1-Lleucil-piperazin.
NMR (CDC13)8: 0,94 [6H, d, J = 7Hz,
1,90 (1H, m, —CH2—CH—); 2,16-2,68 [6H, m, —NH2, (6) képletű csoport]; 3,40-4,00 [7H, m, (6) képletű csoport, —CH2Ar,—N H—CH—CO —];
7,44 (5H, s, aromás proton).
. 4,03 g monoetil-transz-epoxi-szukcinátot és
9,12 g 4-benzil-1 -L-leucil-piperazin-dihidrokloridot hasonlóan kondenzálunk, mint ahogy az étiltransz-3-[(s)-l-(4-difenil-metil-piperazin-l-ilkarbonil)-3-metil-butil-karbamoil]-oxirán-2karboxilát előállításánál. 6,89 g etil-transz-3-[(s)-l(4-benzil-piperazin-1 -il-karbonil)-3-metil-butilkarbamoil]-oxirán-2-karboxilátot kapunk halványsárga amorf anyag formájában. Termelés: 63%.
189 574
IR (tisztán) cm'1: 1755, 1690, 1640, 900.
NMR (CDClj)5: 0,92 [6H, m, (CH3)2CH—];
I l, 1-1,7 (6H, m, —CH2—CH—, CO2CH2CH3);
2,38 [4H, m, (6) képletű csoport]; 3,3-3,7 [8H, m, (6) képletű csoport, —CH2Ar, (7) képletű csoport], 4,15 (2H, d, J = 7 Hz, —CO2CH2CH3); 4,82 (1H,
I m, —NH—CH—CO—); 6,5-6,9 (1H, m,
I —NH); 7,12 (5H, s, aromás proton).
Hasonló módszerrel, mint ahogy a transz-3-[(s)1 -(4-difenil-metil-piperazin-1 -il-karbonil)-3-metilbutil-karbamoil]-oxirán-2-karbonsav-nátriumsóját előállítottuk, 6,25 g transz-3-[(s)-l-(4-benzil-piperazin-1 -il-karbonil)-3-metil-butil-karbamoil]oxirán-2-karbonsav-nátriumsót kapunk halványsárga por formájában (termelés: 99%) 6,38 g transz-3-[(s)-1 -(4-benzil-piperazin-1 -il-karbonil)-3metil-butil-karbamoil]-oxirán-2-etil-karboxilátból.
IR (KBr) cm1: 1615, 890.
NMR (CD3CD)ő: 0,92 [6H, m, (CH3)2CH—];
I
1,3-1,75 (3H,m,—CH2—CH—); 2,42 [4H, m, (6) képletű csoport]; 3,3-3,8 [8H, m, (6) képletű csoport, (7) képletű csoport, —CH2Ar); 4,85 (1H, m,
I —NH—CH—CO—); 7,24 (5H, s, aromás proton).
3. példa
7,47 g tere. butoxi-karbonil-L-leucin-monohidrátot és 6,18 g l-(4-metoxi-fenil-metil-)-piperazint hasonlóan kondenzálunk, mint ahogy a tere. butil(s)-1 -(4-difenil-metil-piperazin-1 -il-karbonil)-3metil-butil-karbamátot állítottunk elő és így 12,0 g tere. butil-(s)-1 -[4-(4-metoxi-fenil-metil)-piperazinI -il-karbonil]-3-metil-butil-karbamátot kapunk színtelen amorf anyag formájában. Termelés: 95%.
A 4-difenil-metil- 1-L-leucil-piperazin-dihidroklorid előállításához hasonlóan 11,2 g l-L-leucil-4(4-metoxi-fenil-metil)-piperazin-dihidrokloridot kapunk fehér kristályok formájában kvantitatív termeléssel 12,0 g tere. butil-(s)-l-[4-(4-metoxifenil-metil)-piperazin-l-il-karbonil]-3-metil-butilkarbamátból.
4,8 g monoetil-transz-epoxi-szukcinátot és 11,2 g
1- L-leucil-4-(4-metoxi-fenil-metil)-piperazin-dihidrokloridot hasonló módon kondenzálunk, mint ahogy az etil-transz-3-[(s)-l-(4-difenil-metil-piperazin-l-il-karbonil)-3-metil-butil-karbamoil]-oxirán2- karboxilátnál és így 5,0 g transz-3-[(s)-1-(4-(4metoxi-fenil-metil)-piperazin-l-il-karbonil)-3metil-butil-karbamoil]-oxirán-2-etil-karboxilátot kapunk színtelen amorf anyag formájában. Termelés: 38%.
IR (KBr) cm'1: 1750, 1630, 900.
NMR (CDC13)ő: 0,94 (3H, d, ^{J2>CH—);
1,00 (3H, d, ™3>ch— ); 1,32 (3H, t, J = 7Hz, —CO2CH2CH3);3 1,4-1,7 (3H, m, —CH2—
CH—); 2,48 [4H, m, (6) képletű csoport]; 3,5-3,8 [8H, m, (6) képletű csoport, (7) képletű csoport];
3,92 (3H, s, — OCHj); 4,38 (2H, d, J = 7Hz, —CO2CH2—); 5,10 (1H, m, —NH—
I
CH—CO—); 7,08 [2H, d, (8) képletű csoport]; 7,46 [2H, d, (8) képletű csoport]; 7,0-7,4 (1H, d, —
I
NH).
Tömegspektrum (m/e): 461 (M+), 318,121 (100%).
A transz-3-[(s)-1 -(4-difenil-metil-piperazin-1 -ilkarbonil)-3-metil-butil-karbamoil]-oxirán-2karbonsav-nátriumsójának előállításához hasonlóan 4,8 g transz-3-[(s)-2-(4-(4-metoxi-fenil-metÍl)piperazin-l-il-karbonil}-3-metil-butil-karbamoil]oxirán-2-karbonsav-nátriumsóját kapjuk fehér por formájában (termelés: 97%) 5,0 g transz-3-[(s)-l-{4(4-metoxi-fenil-metil)-piperazin-1 -i 1-k arboni 1}-3metil-butil-karbamoil]-oxirán-2-etil-karboxilátból.
IR (KBr) cm'1: 1630, 900.
NMR (CD3OD)5: 0,94 [6H, d, (CH3)2CH—];
I
1,6 (3H, m, —CH2—CH—); 2,46 [4H, m, (6) képletű csoport); 3,3-3,7 [8H, m, (9) képletű csoport, (7) képletű csoport]; 3,80 (3H, s, —OCH3);
I I
4,9 (1H, m, —N—CH—CO—); 6,94 [2H, d, (8) képletű csoport]; 7,32 [2H, d, (8) képletű csoport].
4. példa
Jeges hűtés közben 30 ml, 41,2 g N,N'-diciklohexil- karbodiimid metilén-kloridos oldatot hozzácsepegtetünk 70 ml, 4,98 g tere. butoxi-karbonil-Lleucin-monohidrátot és 2,30 g N-hidroxi-szukcinimidet tartalmazó metilén-kloridos oldathoz, majd az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. Ismét jeges hűtés közben 6,79 g l-(2,3,4-trimetoxi-fenil-metil)-piperazin-dihidrokloridot adunk hozzá, majd hozzácsepegtetünk 8,5 ml trietilamint. Az elegyet éjjel szobahőmérsékleten keverjük. A metilén-kloridot csökkentett nyomáson desztillálással eltávolítjuk, majd a maradékhoz etilacetátot adunk és az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet először vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd vizes telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, az oldószert eltávolítjuk. Nyers reakcióelegyet kapunk olajos, viszkózus anyag formájában. Ezt az anyagot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 20: 1 arányú elegyét használjuk. Termelés: 9,5 g tere butil-(s)-3-metíl-l -(4-(2,3,4-trimetoxi-fenilmetil)-piperazin-1 -il-karbonil]-buti!-karbamátot kapunk színtelen, olajos, viszkózus termék formájában. Termelés: 99%.
NMR (CDC13)8: 0,92 [6H, m, (CH3)2CH—];
I
1,13-1,84 [12H, m, (CH3)3C—, —CH2—CH—]; 2,30-2,60 [4H, m, (6) képletű csoport]; 3,24-3,68 [6H, m, (10) képletű csoport]; 3,84 (9H, m, Ar—OCH3x3); 4,56 (1H, m, —N—
189 574
I. .
CH—CO—); 5,24 (1H, m, —CONH—); 6,56 (1H, d, J = 8Hz, aromás proton); 6,90 (1H, d, J = 8 Hz, aromás proton).
Jeges hűtés közben sósavgázzal telítünk 200 ml etilacetátot, melyhez ezután 50 ml, 9,5 g tere. butil-(s)-3-metil-l-[4-(2,3,4-trimetoxi-fenil-metil)piperazin-1 -il-karbonil]-butil-karbamát etilacetátos oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órát keverjük. Az etilacetátot és a sósavgáz feleslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 8,6 g l-L-leucil-4-(2,3,4-trimetoxi-fenil-metiI)-piperazindihidrokloridot kapunk halványsárga kristályok formájában. Termelés: 95%.
A termék egy kis mennyiségét két ekvivalens trietilaminnal kezeljük, így a megfelelő szabad bázist kapjuk, amely l-L-leucil-4-(2,3,4-trimetoxifenil-metil)-piperazin-az NMR analízis szerint.
NMR (CDC13)Ő: 0,93 [6H, d, J = 5Hz,
I (CH3)2CH—]; 1,35 (2H, m, —CH2—CH—);
l, 90 (1H, m, — CH2—CH—); 2,43 [4H, m, (6) képletű csoport]; 3,3-3,7 [6H, m, (9) képletű csoport]; 3,84 (9H, s; Ar—OCH3 * 3); 3,93-4,23 (3H,
I m, NH2—CH—); 6,57 (1H, d, J = 9Hz, aromás proton); 6,93 (1H, d, J = 9 Hz, aromás proton).
Jeges hűtés közben 1,60 g N,N'-diciklohexilkarbodiimid 10 ml metilén kloriddal készített oldatát csepegtetjük 20 ml, 1,24 g monoetil-transzepoxi-szukcinátot és 0,89 g N-hidroxí-szukcinimidet tartalmazó metilén-kloridos oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órát keverjük. Ismét jéggel hűtjük és 3,52 g l-L-leucil-4-(2,3,4-trimetoxifenil-metil)-piperazin-dihidrikloridot adunk hozzá és ismét 4,4 ml trietilamint vezetünk az elegyhez. Az elegyet éjjel szobahőmérsékleten keverjük. A metilén-kloridot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, etilacetátot adunk hozzá és az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet először vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vizes telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. 4 g nyers reakcióterméket kapunk narancssárga, olajos, viszkózus anyag formájában. Az anyagot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluálószer: kloroform : metanol = 50 : 1. 3,05 g transz-3-[(s)-3metil-1 -{4-(2,3,4-trimetoxi-fenil-metil)-piperazin-1 il-karbonil}-butil-kaíbamoil]-oxirán-2-etil-karboxilátot kapunk színtelen olajos viszkózus anyag formájában. Termelés: 75,3%.
IR (KBr) cm’1: 1755, 1685, 1630, 900.
NMR (CDCI3)6: 0,93 [6H, m, (CH3)2CH—];
I
1,1-1,7 (6H,m,—CH2—CH—,—CO2CH2CH3); 2,40 [4H, m, (6) képletű csoport]; 3,3-3,7 [8H, m, (9) képletű csoport, (7) képletű csoport]; 3,8 (9H, s, Ar—OCH3 X3); 4,16 (2H, d, J = 7,5Hz —CO2CH2—); 4,84 (1H, m, — NH—
I
CH—CO—); 6,35-7,0 (3H, m, —NHCO—, aromás protonok).
Tömegspektrum (m/e): 522 (M+ + l), 181 (100%).
Jeges hűtés közben 9,48 ml, 0,48 n nátriumhidroxid etanolos oldatot adunk 20 ml, 2,38 g transz-3-[(s)-3-metil-l-{4-(2,3,4-trimetoxi-fenilmetil)-piperazin-1 -il-karbonil}-butil-karbamoil]öxirán-2-etil-karboxilátot tartalmazó etanolos oldathoz és az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 óra hosszat keverjük. Az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, vizet adunk hozzá és az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk, sellaite szűrési segédanyagot használunk. A szűrletet bepároljuk, csökkentett nyomáson szárítjuk és 2,31 g transz-3-[(s)-3-metil-1 -{4-(2,3,4-trimetoxi-fenilmetil)-piperazin-l-il-karbonil}-butil-karbamoil]oxirán-2-karbonsav-nátriumsót kapunk halványsárga por formájában. Termelés: 98%.
IR (KBr) cm’1; 1620, 1390, 900.
NMR (CD3OD)8: 0,92 [6H, d, J = 7Hz,
I (CH3)2CH—]; 1,3-1,7 (3H, m, — CH2—CH—);
2,4 [4H, m, (6) képletű csoport]; 3,2-3,6 [8H, m, (9) képletű csoport, (7) képletű csoport]; 3,74 (9H, m,
I
Ar—OCH3 x 3); 4,8 (1H, m, —N—
I
CH—CO—); 6,60 (1H, d, J = 8 Hz, aromás proton); 6,88 (1H, d, J = 8 Hz, aromás proton); 8,04* (1H, m, — HNCO—) (* DMSO-D«-ban).
Az így kapott nátriumsót hozzáadjuk egy ekvivalens 0,1 n sósavhoz és addig pároljuk be, amíg a térfogat a felére nem csökken. Az oldatot ezután állni hagyjuk és a fehér kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, először hideg vízzel, majd etanollal mossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk és ig·/ a megfelelő szabad savat kapjuk. Op.: 190-192 °C (bomlik).
IR (KBr) cm1: 1650, 900.
NMR (DMSO—d6)ő: 0,84 [6H, d,
I (CH3)2CH—]; 1,3-1,7 (3H, m, —CH2—CH—);
2,4 (2,4 [4H, m, (6) képletű csoport]; 3,3-3,7 [17H, m, (11) képletű csoport, (7) képletű csoport]; 4,6
I (1H, m, —N—CH—CO—); 6,3 (1H, br, — CO2H vagy N + H —); 6,48 (1H, d, J = 8 Hz, aromás proton; 6,72 (1H, d, J = 8 Hz, aromás proton);
8,3 (1H, br, —NH—).
Elemi analízis a C25H35N3O8 képlet alapján: számított:
C% = 58,41; H% = 7,15; N% = 8,51; talált: C% = 58,37; H% = 7,23; N% = 8,40.
5. példa
7,47 g tere. butoxi-karbonil-L-leucin-monohidrátot és 3,42 g 1-etil-piperazint hasonló módon kondenzálunk, mint ahogy a tere. butil-(s)-l-(4difenil-metil-piperazin-l-il-karbonil)-3-metilrbutilkarbamát előállításánál. 6,4 g tere. butil-(s)-l-(4etil-piperazin-1 -il-karbonil)-3-metil-butil-karbamátot kapunk színtelen, viszkózus folyadék formájában. Termelés: 65%.
NMR (CDC13)5: 0,88 (3H, d, £h3>CH— 0,94 (3H, d, CJJ3>CH—); 1,04 (3H, t, J = 7Hz,
189 574
NCH2CHj); 1,38 [9H, s, (CH3)3C~]; 1,3-1,8 (3H,
I m, —CH2—CH—); 2,30 [6H, m, (9) képletű csoport]; 3,40 [4H, m, (6) képletű csoport); 4,40 (1H,
I m, —NH—CH—CO—); 5,10 (1H, br, —NH—).
A 4-difenil-metil-l-L-leucil-piperazin-dihidroklorid előállításához hasonlóan 6,0 g 4-etil-l-Lleucil-piperazin-dihidrokloridot kapunk fehér kristályok formájában kvantitatív termeléssel 6,4 g fent előállított tere. butil-(s)-l -(4-etil-piperazin-l -ilkarbonil)-3-metil-butil-karbamátból.
3,13 g monoetil-transz-epoxi-szukcinátot és 6,0 g 4-etil-l-L-leucil-piperazin-dihidrokloridot hasonló módon kondenzálunk, mint a transz-3-[(s)-l-(4difenil-metil-piperazin-l-íl-karboniI)-3-metil-butil karbamoil]-oxirán-2-etil-karboxilát előállításának^ és így 5,9g transz-3-[(s)-l-(4-etil-piperazin-l-if karboníl)-3-metil-butil-karbamoil]-oxirán-2-etilkarboxilátot kapunk halványsárga amorf anyag formájában.
Termelés: 82%.
IR (KBr) cm-': 1750, 1630, 890.
NMR (CDCl3)ő: 0,96 (3H, d, |^3>ΟΗ—):
l, 02 (3H, d, ^JJ3>CH—); 1,12 (3H, t, J = 8 Hz.—/,
I
NCH2CH3); 1,34 (3H, t, J = 7Hz, —CO2CH2CHj); 1,4-1,8 (3H, m, —CH2—
I
CH—); 2,52 [6H, m, (12) képletű csoport]; 3,7 [6H, m, (6) képletű csoport, (7) képletű csoport]; 4,38 (2H, d, J = 7Hz, —CO2CH2CH3); 5,12 (1H, m,
I — NH—CH—CO—); 7,14, 7,40 (1H, m, br, —
I
NH).
Tömegspektrum: (m/e): 369 (M+), 228, 113, 84 (100%).
A transz-3-[(s)-l-(4-difenil-metil-piperazin-l-ilkarbonil)-3-metil-butil-karbamoil]-oxirán-2karbonsav-nátriumsójának előállításához hasonlóan 5,1 g transz-3-[(s)-l-(4-etil-piperazin-l-il-karbonil)-3-metil-butil-karbamoil]-oxirán-2-karbonsavnátriumsót kapunk fehér por formájában 88 %-os termeléssel transz-3-[(s)-l-(4- etil-piperazin-1 -ilkarbonil)-3-metil-butil-karbamoil]-oxirán-2-etikarboxilátből (5,9 g).
IR (KBr) cm-1: 1620, 900.
NMR (CD3OD)6: 0,96 (6H, d, (CH3)2CH—);
1,12 (3H, t, J = 8 Hz, —NCH2CH3); 1,6 (3H, m,
I —CH2—CH—); 2,5 [6H, m, (9) képletű csoport];
3,3-3,7 [6H, m, (6) képletű csoport, (7) képletű
I csoport]; 4,9 (2H, m, —NH —CH—CO—).
6. példa
7,47 g tere. butoxi-karbonil-L-leucin-monohidrátot és 6,06 g 1-cinnamil-piperazint hasonlóan kondenzálunk, mint ahogy a tere. butil-(s)-l-(4difenil-metil-piperazin-l-il-karbonil)-3-metil-butilkarbamát előállításánál és így 10,7 g tere. butíl-(s)1 -(4-cinnamil-piperazin-1 -il-karbonil)-3-metil-butilkarbamátot kapunk színtelen, amorf termék formájában. Termelés: 86%).
NMR (CDCl3)ő: 0,88 (3H, d, |^3>CH—); 0,96 (3H, d, |^3>CH—); 1,42 [9H, s, , 3 I ' (CH3)3C—]; 1,3-1,9 (3H, m, —CH2—CH—);
2,44 [4H, m, (6) képletű csoport]; 3,08 (2H, d, J = 7 Hz, >NCH2CH—); 3,54 [4H, m, (6) képletű
I csoport]; 4,54 (1H, m, — NH—CH—CO—); 5,28 1 I (1H, br, —NH); 6,10 (1H, dt, J = 16Hz, 7 Hz, /—CH2CH=CH—); 6,42 (1H, d, J = 16Hz, * CH=CH—Ar); 7,2 (5H, m, aromás proton).
'“'^Hasonlóan a 4-difeníl-metil-l-L-leucil-pipera1 zin-dihidroklorid előállításához 10,0 g 4-cinnamil1- L-leucil-piperazin-dihidrokloridot kapunk halványsárga kristályok formájában kvantitatív termeléssel 10,7 g tere. butil-(s)-l-(4-cinnamil-piperazin-l-il-karbonil)-3-metil-butil-karbamátból.
10,0 g 4-cinnamil-l-L-leucil-piperazin-dihidrok. loridot és 4,13 g monoetil-transz-epoxi-szukcinátot hasonlóan kondenzálunk mint ahogy a transz-3>[(s)-l-(4-difeniI-metil-piperazin-l-il-karboniI)-3metil-butil-karbamoil]-oxirán-2-etil-karboxilát elő> állításánál és 8,1 g transz-3-[(s)-l-(4-cinnamil-piperazin- 1 -il-karbonil)-3-metil-butil-karbamoil]-oxirán2- etil-karboxilátot kapunk halványsárga amorf anyag formájában. Termelés: 69%.
IR (KBr) cm-': 1750, 1630. i ΓΉ
NMR (CDC13)5: 0,90 (3H, d, ^J|3>CH—);
0,96 (3H, d, Cp/>CH—); 1,26 (3H,t, J = 7Hz, —CO2CH2CH3);3 1,3-1,7 (3H, m, 1 —CH2—CH—); 2,44 [4H, m, (6) képletű cso ' - I port]; 3,10 (2H, d, J = 7 Hz — N—CH2—CH=);
3,4-3,6 [6H, m, (6) képletű csoport, (7) képletű csoport); 4,16 (2H, q, J=7Hz, —CO2CH2CH3);
i I
4,88 (1H, m, —NH—CH—CO—); 6,10 (1H, dt, J= 16 Hz, 7 Hz, —CH2—CH = CH—); 6,44 (1H, t, J=16Hz, — CH—CH—Ar); 6,86 (1H, d, —NH); 7,1-7,3 (5H, m, aromás proton).
) Az 1. példához hasonlóan 7,6 g transz-3-[(s)-l(4-cinnamil-piperazin-l-il-karbonil)-3-metil-butilkarbamoÍlJ-oxirán-2-karbonsav-nátriumsót kapunk halványsárga por formájában 96%-os termeléssel 8,0 g transz-3-[(s)-l-(4-cinnamil-piperazin-1i il-karbonil)-3-metil-butil-karbamoil]-oxirán-2-etilkarboxilátból.
IR (KBr) cm ': 1620, 890.
NMR (CD3OD)5: 0,94 [6H,d, (CH3)2CH—];
I ) 1,4-1,7 (3H, m, — CH2—CH—); 2,48 [4H, m, (6) képletű csoport]; 3,12 (2H, d, J = 7Hz, —
I
NCH2CH=); 3,2-3,6 [6H, m, (6) képletű csoport, (7) kéletű csoport]; 4,8 (1H, m, —NH—
189 574
I
CH—CO—); 6,12 (1H, dt, J=16Hz, 7Hz, —CH2—CH=CH—); 6,48 (1H, d, J=16Hz, —CH=CH—Ar); 7,1-7,3 (5H, m, aromás protonok).
7. példa
Jeges hűtés közben 40 ml, 10,3 g N,N'-diciklohexil-karbodiimidet tartalmazó étilacetátos oldatot csepegtetünk 150 ml, 12,5 g tere. butoxi-karbonilL-leucin-monohidrátot és 5,76 g N-hidroxi-szukcinimidet tartalmazó etilacetátos oldathoz és az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Jeges hűtés közben 8,16 g l-(2-piridil)-piperazint adunk hozzá és az elegyet éjjel szobahőmérsékleten keverjük. A csapadékot leszűrjük, a szűrletet először vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. Nyers reakcióelegyet kapunk, melyet szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítunk, oldószer; metilén-klorid : metanol = 10 : 1. 16,1 g tere. butíI-(s)-3-metiI-l-[4-(2-piridiI)-piperazin-l-iIkarbonil]-butil-karbamátot kapunk. Termelés: 85,6%.
IR (tisztán) cm'1: 1710, 1640, 1600. 775, 730.
NMR (CDC13)5:0,96[6H, m, (CH2)2CH—); 1,46 [9H, s, (CH3)3C—); 1,4- 1,8 (3H, m, —CH2—
I
CH—); 3,64 [8H, m, (6) képletű csoport]; 4,65 (1H,
I m, —NH—CH—CO—); 5,28 (1H, br, —NHCO—); 6,62-8,08 (4H, m, aromás protonok).
Jeges hűtés közben sósavgázzal telítünk 200 ml etilacetátot és fokozatosan hozzáadunk 16,0 g tere. butíl-(s)-3-metiI-1 -[4-(2-piridiI)-piperazin-1 -il-karbonil]-butil-karbamátot. Az elegyet 30 percig keverjük. Az oldószert és a sósavgázt csökkentett nyomásonledesztilláljuk és 200 ml vizet adunk az így kapott fehér porhoz, amelyben a port feloldjuk. Az elegyet etilacetáttal mossuk, és a pH-t vizes nátrium-hidrigén-karbonát-oldat hozzáadásával 8ra állítjuk be. Nátrium-klorid hozzáadása után háromszor extraháljuk 100 ml etilacetáttal. Nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
9,16 g l-L-leucil-4-(2-piridil)-piperazint kapunk. Termelés: 78,0%.
IR (tisztán) cm'1: 3350, 2950, 1635, 770, 725.
NMR (CDCIj)5:0,96 [6H, m, (CH3)2CH—]; 1,4
I (3H, m, —CHj—CH—); 2,7 (2H, br, — NH2);
3,64 [9H, m, (6) képletű csoport, —NH—
I
CH—CO—]; 6,68-8,20 (4H, m, aromás protonok).
Jeges hűtés közben 10 ml, 3,90 g Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimidet tartalmazó etilacetátos oldatot csepegtetünk 75 ml, 3,03 g monoetil-transz-epoxiszukcinátot és 2,18 g N-hidroxi-szukcinimidet tartalmazó etilacetátos oldathoz és az elegyet éjjel szobahőmérsékleten keverjük. Ismét jéggel hűtjük az elegyet, majd hozzáadunk 5,22 g l-L-leucil-4-(2piridil)-piperazin 10 ml etilacetáttal készített oldatát és szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük. A csapadékot leszűrjük és a szűrletet először vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vizes telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. Nyers reakcióelegyet kapunk, amelyet szilikagél oszlopon krpomatografálva tisztítunk, oldószer: etilacetát. 7,01 g transz-3[(s)-3-metil-l-{4-(2-piridil)-piperazin-l-il-karbonil}-butil-karbamoil]-oxirán-2-etil-karboxilátot kapunk halványsárga szilárd termék formájában.
Termelés: 92%.
IR (KBr) cm1: 1740, 1640, 900, 770.
NMR (CDC13)6: 0,96 [6H, m, (CH3)2CH—];
1,34 (3H, t, J = 7 Hz, —CO2CH2CH3); 1,6 (3H, m,
I —CHj—CH—); 3,56-3,74 [10H, m, (6) képletű csoport, (7) képletű csoport]; 4,24 (2H, m, —CO—CH2—); 5,08 (1H, m, —NH—
I
CH—CO—); 6,68, 7,18, 7,62 és 8,30 (5H, m, —NHCO—, aromás protonok).
Hasonlóan, mint a transz-3-[(s)-l-(4-difeniImetil-piperazin-I-il-karbonil)-3-metil-butil-karbamoil]-oxirán-2-karbonsav-nátriumsó előállításánál
6,8 g transz-3-[(s)-l-{4-(2-piridil)-piperazin-l-ilkarbonil}-3-metil-butil-karbamoil]-oxirán-2karbonsav-nátriumsót kapunk halványsárga por formájában, kvantitatív termeléssel 6,70 g transz-3[(s)-l-(4-(2-píridil)-piperazin-I-íl-karboníl}-3metil-butil-karbamoil]-oxirán-2-etil-karboxilátból.
IR (KBr) cm1: 1660-1590, 900, 700.
NMR (DMSO-d6)5: 0,90 [6H, m, (CH3)2CH—];
I
1,44 (3H, m, —CH2—CH—); 2,98, 3,28 és 3,46 [10H, m, (6) képletű csoport, (7) képletű csoport];
I
4,65 (1H, m, —NH—CH—CO—); 6,6, 7,36, 7,9 és 8,1 (5H, m, —NHCO—, aromás protonok).
8. példa
12,5 g tere. butoxi-karbonil-L-leucin-monohidrátotés 8,21 g l-(2-pirimidinil)-piperazint hasonlóan kondenzálunk, mint ahogy a tere. butil-(s)-3metil- l-[4-(2-piridil)-piperaztn-1 -il-karbonil]-butilkarbamát előállításánál. 13,4g tere. butil-(s)-3metil-l-(4-(2-pirimidinil)-piperazin-l-il-karbonil]butil-karbamátot kapunk 71 %-os termeléssel.
IR (KBr) cm ': 1710, 1630, 1590, 800.
NMR (CDCI3):ő; 1,00 [6H, m, (CH3)2CH—];
1,5 [9H, s, (CH3)3—C—]; 1,4-1,8 (3H, m,
I —CH2—CH—); 4,0 [8H, m, (6) képletű csoport]; 4,84-5,47 (2H, br, —CONH—, —NH—
I
CH—CO—); 6,8, 8,68 (3H, m, aromás protonok).
Az l-L-leucil-4-(2-piridil)-piperazin- előállításához hasonlóan 9,76 g 1-L-leucil-4-(2-pirimidinil)piperazint kapunk kvantitatív termeléssel 13,3 g terc-butil-(s)-3-metil-1 -[4-(2-pirimidinil)-piperazinl-il-karbonil]-butil-karbamátból.
189 574
IR (KBrj cm-1: 2960-2940, 1630, 1590, 800.
NMR (CDC13)5: 0,99 [6H, m, (CH3)2CH—]; 1,4 (3H, m, —CH2—CH—); 1,70 (2H, m, NH2—);
3,92 [9H, m, (6) képletű csoport, —NH —
I
CH — CO—); 6,75, 8,59 (3H, m, aromás protonok).
3,52 g monoetil-transz-epoxi-szukcinátot és
6,10 g l-L-leucil-4-(2-pirimidinil)-piperazint hasonló módon kondenzálunk, mint ahogy a transz3-[(s)-3-metil-l-{4-(2-piridil)-piperazin-l-il-karbonil}-butil-karbamoil]-oxirán-2-etil-karboxilát előállításánál és így 8,50 g transz-3-[(s)-3-metil-l-{4(2-pirimidinil)-piperazin-l-il-karbonil}-butilkarbamoil]-oxirán-2-etil-karboxilátot kapunk. Termelés: 92,1 %.
IR (KBr) cm1: 1745, 1630, 1583, 900, 800.
NMR (CDC13)Ö: 0,98 [6H, m, (CH3)2CH—];
1,36 (3H, t, J = 7 Hz, — CO2CH2CH3); 1,6 (3H, m,
I — CH2—CH—); 3,8 [10H, m, (6) képletű csoport, (7) képletű csoport]; 4,36 (2H, m, — CO2CH2—CH3); 5,12 (1H, m, — NH—
I
CH — CO—); 6,70, 8,52 (3H, ni, aromás protonok); 7,18 (1H, m, —NH—CO—).
Hasonlóan, mint ahogy a transz-3-[(s)-3-metil-l(4-(2-piridil)-piperazin-l-il-karbonil}-butil-karbamoil]-oxirán-2-karbonsav-nátriumsójának előállításánál, 7,60 g transz-3-[(s)-3-metil-l-(4-(2-pirimidinil)-piperazin-1 -il-karbonil}-butil-karbamoil]oxirán-2-karbonsav-nátriumsót kapunk halványsárga por formájában kvantitatív termeléssel transz-3-[(s)-3-metil-1 -{4-(2-pirimidinil)-piperazinl-il-karbonil}-butil-karbamoil]-oxirán-2-etilkarboxilátból (8,0 g).
IR (KBr) cm-': 1680-1600, 1580, 900, 800.
NMR (DMSO-dö)5: 0,96 [6H, m, (CH3)2CH—];
I l, 6 (3H, m,— CH2—CH—); 3,20, 3,50, 3,66 [10H, m, (6) képletű csoport, (7) képletű csoport]; 5,0 (1H, m,—NH—CH—CO—); 6,90, 8,72 (4H, m, aromás protonok, —NHCO—).
518 mg így kapott nátriumsót 1 ekvivalens 0,1 n sósav hozzáadásával semlegesítjük, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extrahált oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A megfelelő szabad savat fehér kristályok formájában kapjuk, op.: 83,5-86 °C (bomlik), termelés: 449 mg, 92%.
IR (KBr) cm’1: 1740. 1630, 1590, 900, 800.
NMR (CDC13)S: 0,96 [6H, m, (CH3)2CH—];
I
1,54 (3H, m, — CH2CH—); 3,68 [10H, m, (6) képletű csoport, (7) képletű csoport]; 4,96 (1H, m,
I —NHCHCO—); 6,46, 8,10 (3H, m, aromás protonok); 7,24 (1H, m, —NHCO—); 9,90 (1H, br, —CO2H).
Tömegspektrum (m/e): 391 (M + ), 347, 122, 86 (100%).
Analízis a C18H25NSO5 képlet alapján: számított:
C% = 55,23; H% = 6,44; N% = 17,89; talált: C% = 55,01 H% = 6,51; N% = 17,62.
9. példa
Keverés és jeges hűtés közben 100 ml káliumhidroxid etanolos oldatát csepegtetjük 18,8 g dietil(2R,3R)-epoxi-szukcinát etanolos oldatához. Az oldatot éjjel keverjük és jéggel hűtjük. A csapadékot leszűrjük, hideg etanollal és éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk. 16,0 g kálium-monoetil-(2R,3R)-epoxi-szukcinátot kapunk. Termelés: 81%.
[a]D= - 86,4° (c= 1, H2O).
15,0 g kálium-monoetil-(2R,3R)-epoxi-szukcinátot 75 ml vizes telített nátrium-klorid oldatban feloldunk keverés és jeges hűtés közben, majd
7,6 ml koncentrált sósavat adunk hozzá. Az oldatot 100 ml etilacetáttal extraháljuk, vizes telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és az üvegszűrőn keresztül, melyre magnézium-szulfátot helyeztünk, leszűrjük. Az elegyet 8,7 g N-hidroxi-szukcinimidet tartalmazó reakcióedénybe tápláljuk. Keverés és jeges hűtés közben 15,6 g N,N'-diciklohexil-karbodiimid 60 ml etilacetáttal készített oldatát csepegtetjük hozzá legfeljebb 15°C hőmérsékleten és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órát keverjük. Ezután 28,7 g l-L-leucil-4-(2,3,4-trimetoxi-fenilmetilj-piperazin 28,7 g etilacetáttal készített oldatát csepegtetjük hozzá és az elegyet éjjel szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot jéggel hütjük ismét és a csapadékot leszűrjük. A szűrletet vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd vizes telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. Sárga, olajos, viszkózus anyagot kapunk. Az anyagot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, oldószer: kloroform és metanol 50: 1 arányú elegye. 29,6 g etil(2R,3R)-3-[(s)-3-metil-1-(4-(2,3,4-trimetoxi-fenilmetil)-piperazin-1 -il-karbonilj-butil-karbamoil]oxirán-2-karboxilátot kapunk színtelen, olajos, viszkózus termék formájában. Termelés: 75%.
IR (KBr) cm-': 1755, 1685, 1630, 900.
NMR (CDC13)Ő: 0,93 [6H, m, (CH3)2CH—];
I
1,15-1,76 (6H, m, — CH2—CH—, —CO2CH2CH3); 2,39 [4H, m, (6) képletű csoport); 3,20-3,70 [8H, m, (9) képletű csoport, (7) képletű csoport]; 3,76 [9H, m, (13) képletű csoport]; 4,10 (2H, q, J = 7,5Hz, —CO2CH2—); 4,76 (1H, m,
I —NHCHCO—); 6,40 (1H, d, J = 8Hz, aromás proton); 6,73 (ÍH, d, J = 8Hz, aromás proton); 6,84 (1H, d, J = 7 Hz, —NHCO—).
[a]D= -51,9° (c= 1,0, etanol).
26,8 ml In kénsavat hozzáadunk 14,0 g (2R,3R)-3-[(s)-3-metil-1-(4-(2,3,4-trimetoxi-fenilmetil)-piperazin-1 -il-karbonil}-butil-karbamoil]oxirán-2-etil-karboxilát 50 ml éterrel készített oldatához és az elegyet keverjük. A vizes fázist ezután elválasztjuk és csökkentett nyomáson desztilláljuk.
189 574
15,0 g (2R,3R)-[(s)-3-metil-l-{4-(2,3,4-trimetoxifenil-metil)-piperazin-1 -il-karbonil}-butil-karbamoil]-oxirán-2-etil-karboxilát-szemiszulfátot kapunk színtelen kristályok formájában. Termelés;
98%.
IR (KBr) cm·': 1745, 1645, 895.
NMR (DMSO-d6 + D2O)8: 0,90 [6H, m, (CHj)2CH—); 1,22 (3H, t, J = 7Hz, —CO2CH2CH3); 1,3-1,75 (3H, m, —CH2CH—);
2,6-3,0 [4H, m, (6) képletű csoport]; 3,2-3,9 [17H, m, (9) képletű csoport, (7) képletű csoport, (14) képletű csoport]; 4,07 (2H, q, J = 7Hz,
I —CO2CH2—; 4,62 (1H, m, —NHCHCO—); 6,62 (1H, d, J = 8 Hz, aromás proton); 6,92 (1H, d, 7 = 8 Hz, aromás proton); 8,52 (1H, d, J = 7Hz, —NHCO—).
[a]D= -42,0° (c= 1,0, 1NH2SO4).
Jeges hűtés közben 55,6 ml, 0,48 n nátriumhidroxid-etanolos oldatot hozzáadunk 100 ml, 14,0 g (2R,3R)-3-[(s)-3-metil-l-(4-(2,3,4-trimetoxifenil-metil)-pip,erazin-1 -il-karbonil}-butil-karbamoil]-oxirán-2-etil-karboxilátot tartalmazó etanolos oldathoz és az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órát keverjük. Az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és vizet adunk hozzá. Az oldhatatlan anyagokat leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson koncentráljuk és szárítjuk. 13,5 g (2R,3R)3-[(s)-3-metiI-1 -{4-(2,3,4-trimetoxi-fenil-metil)piperazin-1 -iI-karbonil}-butil-karbamoiI]-oxirán-2karbonsav-nátriumsóját kapjuk halványsárga por formájában. Termelés:98%.
IR (KBr) cm*1: 1620, 900.
NMR (DMSO-d6)8: 0,90 [6H, m, i
(CH3)2CH—]; 1,30-1,70 (3H, m, —CH2CH—);
2,35 [4H, m, (6) képletű csoport]; 3,00-3,70 [8H, m, (9) képletű csoport, (7) képletű csoport]; 3,76 [9H, m, (14) képletű csoport]; 4,70 (1H, m, —NH
I
CH—CO—); 6,64 (1H, d, J = 8 Hz, aromás proton); 6,88 (1H, d, J = 8 Hz, aromás proton); 8,08 (1H, d, —NHCO—).
[a]D=-43,8’(c= 1,0, H2O).
ml, 025 g oxálsav-dihidrátot tartalmazó 2 ml acetonos oldatot hozzáadunk 6 ml, 1,04 g (2R,3R)3-[(s)-3-metil-l -(4-(2,3,4-trimetoxi-fenil-metil)piperazin-l-il-karbonil}-butil-karbamoil]-oxirán-2etil-karboxilátot tartalmazó acetonos oldathoz és a kicsapódott kristályt leszűrjük, szárítjuk. 0,99 g (2R,3R)-3-[(s)-3-metil-1 -{4-(2,3,4-trimetoxi-fenilmetil)-piperazin-1 -il-karbonil}-butil-karbamoil]oxirán-2-etil-karboxilát-oxalátot kapunk színtelen kristályok formájában. Termelés: 81%. Op.:
132—133°C (bomlik).
IR (KBr) cm*': 1750, 1640, 900.
NMR (DMSO-d2 + D2O)8: 0,87 [6H, m, (CH3)2CH—); 1,22 (3H, t, J = 7Hz, —CO2CH2CH3); 1,30-1,70 (3H, m, — CH2 I
CH—); 2,50-2,90 [4H, m, (6) képletű csoport]; 3,30-3,90 [17H, m, (9) képletű csoport, (7) képletű csoport, (14) képletű csoport]; 4,16 (2H, q, J = 7Hz, —CO2CH2CH3); 4,72 (1H, m, —NH 10
CHCO—); 6,76 (1H, d, J = 8 Hz, aromás proton); 7,05 (1H, d, J = 8 Hz, aromás proton); 8,72 (1H, d,
J = 8 Hz, —NHCHCO—).
[a]D= -37,6’ (c=0,99, H2O).
Analízis a C28H41N3O12 képlet alapján: számított: C% = 54,98; H% = 6,76; N% = 6,87; talált: C% = 54,80; H% = 6,87; N% = 6,89.
10. példa
Keverés és jeges hűtés közben 35 ml, 1,82 g kálium-hidroxidot tartalmazó etanolos oldatot csepegtetünk 6,09 g dietil-(2S,3S)-epoxi-szukcinát 35 ml etanollal készített oldatához. Az elegyet éjjel keverjük, majd lehűtjük. A csapadékot leszűrjük, hideg etanollal, majd éterrel mossuk, majd szántuk.
4,55 g monoetil-(2S,3S)-epoxi-borostyánkősavkáliumsóját kapjuk.
Termelés: 71 %.
[ag = + 83,2’(c= 1,0, H2O).
4,22 g monoetil-(2S,3S)-epoxi-borostyánkősavkáliumsót feloldunk 21 ml vizes telített nátriumklorid-oldatban keverés és jeges hűtés közben és ezután 2,14 ml koncentrált sósavat adunk hozzá. Az elegyet 28 ml etilacetáttal extraháljuk, vizes telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, üvegszürőn, melynek tetejére magnézium-szulfátot helyeztünk, leszűrjük és 2,45 g N-hidroxi-szukcinimidet tartalmazó edénybe tápláljuk. Jeges hűtés és keverés közben 4,39 g N,N'-diciklohexil-karbodiimid 17 ml etilacetáttal készített oldatát csepegtetjük hozzá legfeljebb 15 ’C hőmérsékleten és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órát keverjük. Ezután 8,07 g l-L-leucil-4-(2,3,4-trimetoxi-fenil-metil)-piperazin 17 ml etilacetáttal készített oldatát csepegtetjük hozzá és az elegyet éjjel szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot ismét hütjük jéggel, majd a csapadékot leszűrjük. A szürletet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. Sárga, olajos, viszkózus anyagot kapunk. Ezt a terméket szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, oldószer: kloroform és metanol 50 : 1 arányú elegye. 7,40 g(2S,3S)-3-[(s)-3-metiI-1{4-(2,3,4-trimetoxi-fenil-metil)-píperazin-1 -ilkarbonil}-butil-karbamoil]-oxirán-2-etil-karboxilátot kapunk színtelen, olajos viszkózus anyag formájában 67%-os termeléssel.
IR (KBr) cm*': 1755, 1685, 1630, 900.
NMR (DMSO-d6)8: 0,90 [6H, m, (CH3)2CH—); I l, 08-1,80 (6H, m, — CH2CH— —CO2CH2CH3);
2,38 [4H, m, (6) képletű csoport]; 3,20-4,00 [17H, m, (9) képletű csoport, (7) képletű csoport,. (14) képletű csoport]; 4,22 (2H, q, J = 7,5Hz,
I —CO2CH2—); 4,84 (1H, m, —NHCHCO—); 6,78 (1H, d, J = 8 Hz, aromás proton); 7,03 (1H, d, J = 8Hz, aromás proton); 8,72 (1H, d, J = 8Hz, — NHCO—).
[o]d ~ +48,2° (c= 1,0, etanol).
-10189 574 .
6,13 ml 1 n kénsavat hozzáadunk 3,20 g (2S,3S)3-[(s)-3-metil-l-{4-(2,3,4-trimetoxi-fenil-metil)piperazin-1 -il-karbonil}-butil-karbamoil]-oxirán-2etil-karboxilát 11 ml éterrel készített oldatához és az elegyet keverjük. Ezután a vizes réteget elkülönítjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk. 3,32 g etil-(2S,3S)-3-metil-l-{4-(2,3,4-trimetoxi-fenilmetil)-piperazin-1 -il-karbonilj-butil-karbamoil]oxirán-2-karboxilát-szemiszuífátot kapunk fehér por formájában. Termelés: 95%.
IR (KBr) cm-': 1745, 1645, 895.
NMR (DMSO-d6 + D2O)ő: 0,88 [6H, m, (CHJ2CH—]; 1,24 (3H, t, J = 7Hz,
I —CO2CH2CHJ; 1,3-1,75 (3H, m,—CH2CH—);
2,6-3,0 [4H, m, (6) képletű csoport]; 3,2-3,9 [17H, m, (9) képletű csoport, (7) képletű csoport, (14) képletű csoport]; 4,24 (2H, q, J = 7Hz,
I —CO2CH2—); 4,84 (1H, m, —NHCHCO—); 6,92(1H, d, J = 9Hz, aromás proton); 7,22 (1H, d, J = 9Hz, aromás proton); 8,84 (1H, d, J = 8Hz, —NHCO—).
[a]D = + 47,3° (c= 1,0, H2O).
Jeges hűtés közben 4,15 ml, 0,47 n nátriumhidroxid-etanol oldatot adunk 1,04 g (2S,3S)-3[(s)-3-metiI-1 -(4-(2,3,4,-trimetoxi-fenil-metil)-piperazin-1 -il-karbonil]-butil-karbamoil]-oxirán-2-etilkarboxilát 7,5 ml etanollal készített oldatához és az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órát keverjük. Az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, vizet adunk hozzá és az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk, A szűrletet bepároljuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. 1 g (2S,3S)-3-[(s)-3-metil-l-{4(2,3,4-trimetoxi-fenil-metil)-piperazin-l-il-karbonil]-butil-karbamoil]-oxirán-2-karbonsav-nátriumsót kapunk halványsárga por formájában. Termelés: 97%.
IR (KBr) cm1: 1625, 895.
NMR (DMSO-djó: 0,86 [6H, m, (CH3)2CH—);
I
1,20-1,70 (3H, m, — CH2CH—]; 2,34 [4H, m, (6) képletű csoport]; 3,00-3,60 [8H, m, (9) képletű csoport, (7) képletű csoport]; 3,70-3,85 [9H, m, (14) képletű csoport]; 4,75 (1H, m, —NH
I ,
CH—CO—); 6,72 (1H, d, J = 8Hz, aromás proton); 6,96 (1H, d, J = 8 Hz, aromás proton); 8,12 (1H, d, —NHCO—).
[a]D= + 29,3° (c = 0,99, H2O).
0,25 g oxálsav-dihidrát 2 ml acetonnal készített oldatát hozzáadjuk 1,04 g (2S,3S)-3-[(s)-3-metil-l{4-(2,3,4-trimetoxi-fenil-metil)-piperazin-1 -ilkarbonil]-butil-karbamoil]-oxirán-2-etil-karboxilát 6 ml acetonnal készített oldatához és a kivált csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 1,03 g (2S,3S)-3[(s)-3-metíl-2-{4-(2,3,4-trimetoxi-fenil-metil)-piperazin-l-il-karbonil}-butil-karbamoil]-oxirán-2-etilkarboxilát-oxálátot kapunk színtelen kristályok formájában. Termelés: 84%, op.: 132,5 133,5 °C (bomlik).
IR ; 1755, 1640, 900.
NMR (DMSO-d6)ő: 0,88 [6H, m, (CH3)2CH—];
1,24 (3H, t, J = 7 Hz, — CO2CH2CH3); 1,30-1,70
I (3H, m,—CH2CH—); 2,50-2,90 [4H, m, (6) képletű csoport]; 3,30-3,90 [17H, m, (9) képletű csoport, (7) képletű csoport, (14) képletű csoport] ; 4,20 (2H, q, J = 7Hz, —CO2CH2CH3); 4,80 (1H, m, —NH
CHCO—); 6,81 (1H, d, J = 8 Hz, aromás proton)
7,10 (1H, d, J = 8 Hz, aromás proton);
I
8,72 (IH, d, J = 8 Hz, —NHCHCO—).
[a]],5 = +46,2° (c= 1,01, H2O).
Analízis a C28H41N3Oi2 képlet alapján: számított:
C% = 54,98; H% = 6,76; N% = 6,87; talált: C% = 54,87; H% = 6,69; N% = 6,76.
6,5 g epoxi-borostyánkősav-monoizobutilésztert feloldunk 40 ml etilacetátban, melyhez 4,0 g N-hidroxi-szukcinimidet adagolunk. Az elegyet jeges hűtés közben keverjük és 7,5 g Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimid 25 ml etilacetátos oldatát csepegtetjük hozzá legfeljebb 15 °C-on és szobahőmérsékleten 2 órát keverjük, 13,1 g l-L-leucil-4-(2,3,4trimetoxi-fenil-metil)-piperazin 25 ml etilacetáttal készített oldatát csepegtetjük hozzá és egész éjjel keverjük szobahőmérsékleten. Az oldatot ismét jéggel hűtjük, a csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és vizes telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. Sárga, olajos, viszkózus anyagot kapunk, melyet szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítunk, oldószer: kloroform és metanol 50 : 1 arányú elegye.
10,5 g transz-3-[(s)-3-metil-l -(4-(2,3,4-trimetoxifenil-metil)-piperazin-l-il-karbonil}-butil-karbamoil]-oxirán-2-izobutil-karboxilátot kapunk halványsárga olajos, viszkózus termék formájban. Termelés: 55%.
NMR (CDC13)6: 0,84-1,04 (12H, m, —CH3x4); 1,36-2,16 [4H, m, (CH3)2CH—CH2— (CH3)2CH—CH2—o—]; 2,40-2,64 [4H, m, (6) képletű csoport]; 3,40-3,80 [8H, m, (9) képletű csoport, (7) képletű csoport]; 3,88-4,12 [11H, m, (14) képletű csoport, —CO2CH2— ]; 5,04 (1H, m, — HN—
I
CH—CO—); 6,76 (1H, d, J = 9Hz, aromás proton); 6,96 (1H, m, —NHCO—); 7,12 (1H, d, J = 9 Hz, aromás proton).
A 9. példában leírt módon a terméket szulfáttá alakítjuk és így fehér port kapunk.
IR (KBr) cm': 1750, 1645, 900.
NMR (DMSO-d6 +D2O)ö: 0,90 (12H, m, —CH3x4); 1,32-2,10 (4H, m, >CHCH2— >CHCH2O—); 2,64-2,96 [4H, m, (6) képletű csoport]; 3,40-4,00 [19H, m, (9) képletű csoport, (7) képletű csoport, (14) képletű csoport]; 4,76 (1H, m, I —HNCHCO—); 6,81 (1H, d, J = 9Hz, aromás proton); 7,12 (ÍH, d, J = 9Hz, aromás proton);
8,76 (1H, m, —CONH—).
-111
189 574
12. példa
A 9. példában leírt módon (2R,3R)-3-[(s)-3metil-1 -{-4-(2-pirimidinil)-piperazin- 1-il-karbonil}butil-karbamoil]-oxirán-2-etil-karboxilátot kapunk monoetil-(2R,3R)-epoxi-szukcinátból és 1-Lleucil-4-(2-pirimidinil)-piperazinból.
IR (KBr) cm'1: 1745, 1630, 1583, 900, 800.
NMR (CDC13)8: 0,84-1,04 [6H, m, (CH3)2CH—]; 1,28 (3H, t, J = 7Hz, —CO2CH2CH3); 1,36-1,72 (3H, m, —CH2 I
CH—); 3,40-3,96 [10H, m, (6) képletű csoport, (7) képletű csoport]; 4,19 (2H, q, J = 7Hz, — CO2CH2CH3); 4,94 (1H, m, — NHCHCO—);
6,45 (1H, m, aromás proton); 6,77 (1H, d, J = 8 Hz, —NHCÓ—); 8,20 (2H, m, aromás proton).
[a]D = -52° (c= 1,0, CHCI3).
A 9. példához hasonlóan (2R,3R)-3-[(s)-3-metill-{4-(2-pirimidinil)-piperazin-l-il-karbonil}-butilkarbamoil]-oxirán-2-etil-karboxilátot nátriumhidroxiddal hidrolizálunk és így (2R,3R)-3-[(s)-3metil-l-{-4-(2-pirimidinil)-piperazin-l-il-karbonil}butil-karbamoil]-oxirán-2-karbonsav-nátriumsót kapunk.
IR (KBr) cm1: 1680-1600, 1590, 900.
NMR (DMSO-djö: 0,90 [6H, m, (CH3)2CH—]; I l, 51 (3H, m, — CH2CH—); 3,04 4,12 [10H, m, (6) képletű csoport, (7) képletű csoport]; 4,83 (1H, m,
I —CHCO—); 6,67 (1H, aromás proton); 8,40 (3H, m, aromás proton, —NHCO—).
[a]D= -44’(c=l,0, H2O).
13. példa
A 9. példához hasonlóan (2S,3S)-3-[(s)-3-metill-{4-(2-pirimidinil)-piperazin-l-il-karbonil}-butilkarbamoil]-oxirán-2-etil-karboxilátot kapunk monoetil-(2S,3S)-epoxi-szukcinátból és l-L-leucil-4(2-pirimidinil)-piperazinból.
IR (KBr) cm1: 1745, 1630, 1583, 900, 800.
NMR (CDClj)5: 0,84-1,04 [6H, m, (CH3)2CH— ]; 1,28 (3H, t, J = 7Hz, —CO2CH2CH3); 1,36-1,72 (3H, m, —CH2 1
CH—); 3,40-3,96 [10H, m, (6) képletű csoport, (7) képletű csoport]; 4,19 (2H, q, J = 7Hz,
I — CO2CH2CH3); 4,94 (1H, m, —NHCHCO—);
6,45 (1H, m, aromás proton); 6,95 (1H, d, J = 8 Hz, —NHCO—); 8,20 (2H, m, aromás proton).
[a]D = +78° (c=l,0, CHC13).
A 9. példában leírt módon (2S,3S)-3-[(s)-3-metill-{4-(2-pirimidinil)-piperazin-l-il-karbonil}-butilkarbamoil]-oxirán-2-etil-karboxilátot nátriumhidroxiddal hidrolizálunk és így (2S,3S)-3-[(s)-3metil-l-{4-(2-pirimidinil)-piperazin-l-il-karbonil}butil-karbamoil]-oxirán-2-karbonsav-nátriumsót kapunk.
IR (KBr) cm’1: 1680-1600, 1580, 890.
NMR (DMSO-d6)5: 0,91 [6H, m, (CH3)2CH—];
I
1,51 (3H, m, —CH2CH—); 3,05-4,06 [10H, m, (6) képletű csoport, (7) képletű csoport]; 4,86 (1H, m,
I —CHCO—); 6,69 (1H, m, aromás proton); 8,29 (1H, d, J = 8 Hz, —NHCO—); 8,41 (2H, m, aromás proton).
[a]D = +38’(c=l,0, H2O).
14. példa
100 g N-[transz-2,3-epoxi-3-etoxi-karbonilpropionil]-L-leucint[IR (KBr) cm’1: 1730, 1650, 900. NMR (CDC13): 0,98[6H, m, (CH3)2CH—]; 1,32 (3H, t, J = 7 Hz, CH3CH2O—); 1,68 (3H, m,
I X —CH2CH—); 3,42-3,83 (2H, m, — CHCH—); 4,26 (2H, q, J = 7 Hz, CH3CH2O—); 4,60 (1H, m,
I — NHCHCO—): 6,74 (0,5H, d, J-8Hz, — NHCO—); 6,91 (0,5H, d, J = 8Hz, —NHCO—); 9,76 (1H, s, —CO2H)]15 ml etilacetátban oldunk, és 0,421 g N-hidroxi-szukcinimidet adunk hozzá és kellő mértékben keverjük. Az oldat hűtése alatt 5 ml, 0,754 g Ν,Ν'-diciklohexil-karbidiimidet tartalmazó etilacetátos oldatot csepegtetünk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órát keverjük, mad ismét lehűtjük és 0,974 g trimetazidin 4,5 ml etilacetáttal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük, majd ismét lehűtjük és az oldhatatlan részeket leszűrjük. A szürletet vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon halványsárga olajos anyagot kapunk. Az anyagot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, oldószer: kloroform és metanol 50 : 1 arányú elegye. 1,70 g transz-3-[(s)-3-metil-l-j4-(2,3,4-trimetoxi-fenil-metil)-piperazin-l-il-karbonilj-butil-karbamoiI]-oxirán-2-etil-karboxilátot kapunk színtelen olajos, viszkózus anyag formájában. Termelés: 89%. A termék fizikai adatai azonosak a 4. példában előállított termék adataival.
1. teszt példa
Kísérleti miokardiális infarktus elleni hatás
Körülbelül 2 kg súlyú fehér hímnemű nyulakat 35 mg/kg dózisban pentobarbital-nátriummal érzéstelenítettünk intravénásán és az egyes állatok mellkasfalát mesterséges lélegeztetés mellett felvágtuk és az elülső lemenő artériát a kiindulási ponttól számítva 7 mm-rel lefelé elkötöttük. 24 óra múlva a szivet kivettük és a szívcsúcs és az elkötött rész közötti szívizmot felvágtuk 2 mm vastagra és megfestettük, hogy megkülönböztessük az infarktus által érintett részektől foszforiláz reakció révén, míg az elhalt részt planimetriásan számítottuk ki. A gyógyszereket először 5 perccel az elkötés előtt adagoltuk (T/2 mg/kg, i.v.) majd folyamatosan az
-121
189 574 elkötéstől kezdődően 1 óra hosszat (T/4 mg/kg/ óra, folyamatos csepegtetéssel), majd 2 órával az elkötés után (T/8 mg/kg, i.v.) és 3 órával az elkötés után (T/8 mg/kg, i.v.). Az egyes gyógyszereket fiziológiás nátrium-klorid-oldat formájában adagoltuk és amikor az anyag nehezen oldódott, só formájában alkalmaztuk. Egy kontroli-csoportnak csak fiziológiás nátrium-klorid-oldatot adtunk. (T jelentése az adagolt összmennyiség.) 5 Az eredményeket az 1. táblázat mutatja.
I. táblázat
Vegyületek Adagolt mennyiség, T (mg/kg, i.v.) Esetek száma Elalálozási arány átlag ± S.E.% Gátlási arány %
Gyógyszert nem kapott kontroli-csoport 20 14,9 ±0,7
1 80 8 11,2±0,5 24,8
2 200 8 11,9 ±0,6 20,1
3. 200 8 ll,9±0,8 20,1
4 200 8 10,5±0,9 29,5
5 200 8 11,8±0,9 20,8
6 100 8 11,1 ±0,6 25,5
7 200 8 11,6±0,7 22,1
8 200 8 11,1 ±0,8 25,5
Gyógyszert nem kapott
kontroli-csoport - 20 14,1 ± 1,0 -
9 40 8 11,5± 1,2 18,4
10 40 8 10,5± 1,1 25,5
11 40 8 10,0 ±1,0 29,1
12 40 8 11,3± 1,2 19,9
13 200 8 9,8 ±0,9 30,5
14 200 8 10,7 ±0,9 24,1
15 200 8 11,1 ±0,7 23,0
16 200 8 10,7±0,4 26,0
Gyógyszert nem kapott kontroli-csoport — 20 14,6 ±1,0
Propranolol hidroklorid (INDERAL injekció védjegy) 1 2 4 8 7 8 13,7± 1,1 11,2± 1,0 10,7± 1,1 6,2 23,3 26,7
Verapanil-hidroklorid (fiziológiás nátrium-klorid-oldatban feloldva 2 10 11,0 ± 1,3 24,7
Vegyületek :
I: transz-3-[(s)-I-(4-difenil-metil-piperazin-l-ilkarbonil-3-metil-butil-karbamoil]-oxirán-2karbonsav-nátriumsó;
2: transz-3-[(s)-1 -(4-benzil-piperazin-1 -il-karbonil)-3-metil-butil-karbamoil]-oxirán-2-karbonsavnátriumsó;
3: transz-3-[(s)-l-(4-(4-metoxi-fenil-metiI)-piperazin-1 -il-karbonil}-3-metil-butíl-karbamoil]oxirán-2-karbonsav-nátriumsó;
4: transz-3-[(s)-3-metil-1 -(4-(2,3,4-trimetoxifenil-metil)-piperazin-1 -il-karbonil}-butil-karbamoil]-oxirán-2-karbonsav-nátriumsó;
5: transz-3-[(s)-l-(4-etil-piperazin-l-il-karbonil)3-metil-butil-karbamoil]-oxirán-2-karbonsavnátriumsó;
6: transz-3-[(s)-l-(4-cinnamil-piperazin-i-ilkarbonil)-3-metil-butil-karbamoil]-oxirán-2karbonsav-nátriumsó;
7: transz-3-[(s)-l-{4-(2-piridil)-piperazin-l-ilkarbonil}-3-metil-butil-karbamoil]-oxirán-2karbonsav-nátriumsó;
8: transz-3-[(s)-3-metil-1 -{4-(2-pi rím id i n i l)-pi perazin T-il-karbonil)-butil-karbamoil]-oxirán-2karbonsav-nátriumsó;
9: transz-3-[(s)-3-metil-l-(4-(2,3,4-trimetoxifenil-metil)-piperazin-l-il-karbonil}-butil-karba60 moil] oxirán-2-izobutil-karboxilát-szemiszulfát;
10: transz-3-[(s)-3-metil-1-(4-(2,3,4-trimetoxifenil-metil)-piperazin-l-il-karbonil}-butil-karbamoil] oxirán-2-etil-karboxilát-szemiszulfát;
-131
11: (2R,3R)-3-[(s)-3-metil-l-{4-(2,3,4-trimetoxifenil-metil)-piperazin-1 -il-karbonil}-butil-karbamoil]-oxirán-2-etil-karboxilát-szemiszuIfát;
12: (2S,3S)-3-((s)-3-metil-1-(4-(2,3,4-trimetoxifenil-metil)-piperazin-l-il-karbonil}-butil-karbamoil]-oxirán-2-etil-karboxilát-szemiszulfát;
13: (2R,3R)-3-[(s)-3-metil-1 -{4-(2,3,4-trimetoxifenil-metil)-piperazin-l-il-karbonil]-butil-karbamoil]-oxirán-2-karbonsav-nátriumsó;
14: (2S,3S)-3-[(s)-3-metil-l-{4-(2,3,4-trimetoxifenil-metil)-piperazin-1 -il-karbonil}-butil-karbamoil]-oxirán-2-karbonsav-nátriumsó;,
15: (2R,3R)-3-[(s)-3-metil-l-{4-(2-pirimidinil)piperazin-l-il-karbonil}-butil-karbamoil]-oxirán-2karbonsav-riátriumsó;
16: (2S,3S)-3-[(s)-3-metil-1 -{4-(2-pi rimidi ni 1)piperazin-1 -ií-karbonil}-butil-karbamoil]-oxirán-2karbonsav-nátriumsó.
Látható, hogy az a kontroli-csoport, amely nem kapott gyógyhatású anyagot, 14,1—14,9 %os elhalálozási arányt mutatott, míg a találmány szerint előállított hatóanyagokkal kezelt csoport halálozási aránya 9,8-11,9% volt. így bebizonyosodott, hogy a találmány szerint előállított hatóanyagok jelentős hatást mutatnak a halálozási arány csökkentésére.
2. tesztpélda Akut toxicitás teszt
20-28 g testsúlyú ddN típusú hímnemü egereket használtunk. A hatóanyagokat az egerek farkába intravénásán adagoltuk. Az eredményeket a 2. táblázat mutatja.
2. táblázat
Vegyületek LDS0 egér (mg/kg, i.v.)
Kontroli-csoport nem kapott hatóanyagot
1 174
2 MLD>1125
3 MLD> 1125
4 MLD> 1125
5 MLD> 1125
6 MLD= 1000-1125
7 MLD>1125
8 MLD> 1125
9 440
10 -
11 374
12 345
13 MLD> 1125
14 MLD> 1125
15 MLD > 1125
16 MLD> 1125
Kontroli-csoport nem kapott hatóanyagot
189 574
Vegyületek LDS0 egér (mg/kg, i.v.)
Propranolol-hidroklorid (INDERAL injekció-védjegy) 28
Verapanil-hidroklorid (fiziológiás nátrium-klorid-oldatban oldva) 15
MLD minimális letális dózis
Vegyületek :
Az 1-16 vegyületek azonosak, az 1. táblázatban, feltüntetettekkel.
2Q Látható, hogy ha a gyógyhatású anyagot 1 g/testsúlykg mennyiségig terjedően adagoljuk, különösebb változást nem tapasztaltunk a tesz-állatokon a legtöbb esetben. így a kísérleti adatok szerint bebizonyosodott, hogy a találmány szerint előállított hatóanyagok magas dózisszintig biztonságo25 sak.
15. példa
Gyógyszerkészítés (tabletta)
Filmbevonatú tablettákat állítottunk elő, melyeknek tablettánként az alábbi összetétele volt (220 mg):
transz-3-[(s)-3-metil-l-{4-(2-pirimidinil)-pipera35 zin-1 -il-karbonil}-butil-karbamoil]-oxirán-2-karbonsav-nátriumsó 50 mg laktóz 100 mg kristályos cellulóz 50 mg magnézium-sztearát 1 mg hidroxipropil-metil-cellulóz 15 mg hidroxipropil-cellulóz 4 mg
A találmány szerint előállított vegyületet is kikészíthejük filmbevonatú tabletták formájában.
16. példa
Gyógyszerkészítés (granulátum)
A granulátumok I grammjára számított, alábbi összetételű granulátumokat állítottunk elő:
transz-3-[(s)-l-(4-difenil-metil-piperazin-l-il-karbonil)-3 -metil -butil -karbamoil] - oxirán-2-karbonsav-nátriumsó 200 mg laktóz 500 mg kukoricakeményítő 300 mg
A találmány szerint előállított többi hatóanyagot is kikészíthetjük granulátum formájában a fenti módon.
00 17. példa
Gyógyszerkészités (injekciój
a) Az alábbi összetételű ampullákat állítottuk elő:
transz-3-[(s)-3-metil-1 -{4-(2,3,4-trimetoxi-fenil14
-141
189 574 metil)-piperazin-1 -il-karbonil-)-butil-karbamoil]oxirán-2-karbonsav-nátriumsó 100 mg kálium-hidrogén-foszfát pufferoldat (0,4 m oldat) 1 ml
A fenti készítményhez sterilizált desztillált vizet adunk, hogy összmennyiséget lOml-re feltöltsük.
b) Ampullánként az alábbi összetételű ampullákat állítottuk elő:
(2R,3R)-3-[(s)-3-metil-1-(4-(2,3,4-trimetoxi-fenil-metil)-piperazin-l-il-karbonil}-butil-karbamoil]-oxirán-2-etil-karboxiIát-szemiszulfát 20 mg
Sterilizált desztillált vizet adtunk a fenti összetételhez, ezzel az összmennyiséget lOml-re töltöttük fel.
A találmány szerint előállított többi hatóanyagot is előállíthatjuk injekció formájában.

Claims (4)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport,
    R2 jelentése 1-4 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport, (1), (2), (3), (4) vagy (5) képletű csoport, ahol n'jelentése 0-3 - és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (VI) általános képletű vegyületet ahol R4 jelentése 1-4 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport - vagy reakcióképes származékát valamely (V) általános képletű vegyülettel - ahol R2 jelentése a fenti - reagáltatunk és kívánt esetben, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására, a kapott (VII) általános képletű vegyület - ahol R2 és R4 jelentése a fenti - észter-csoportját elhidrolizáljuk, vagy ö b) valamely (VIII) általános képletű vegyület ahol R4 jelentése 1-4 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú akilcsoport - vagy reakcióképes származékát valamely (III) általános képletű vegyülettel - ahol R2 jelentése a fenti - reagáltatunk és 'θ kívánt esetben, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására, a kapott (VII) általános képletű vegyület - ahol R2 és R4 jelentése a fenti - észter-csoportját elhidrolizáljuk és kívánt esetben a kapott (I) általános kép15 letű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy optikailag aktív (VI) általános képletű epoxicsoportot tartalmazó vegyületet vagy reakció20 képes származékát reagáltatjuk az (V) általános képletű vegyülettel.
  3. 3. Az 1. igénypont b) eljárás, azzal jellemezve, hogy optikailag aktív (VIII) általános képletű epoxicscportot tartalmazó vegyületet vagy reakcióké35 pes származékát reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyülettel.
  4. 4. Eljárás szívinfarktus megelőzésére vagy gyógyítására szolgáló gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igény30 pont szerint előállított (I) általános képletű hatóanyagot - ahol R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a szokásos gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészít35 ménryé alakítjuk.
HU821081A 1981-04-10 1982-04-08 Process for preparing piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds HU189574B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP56053116A JPS57169478A (en) 1981-04-10 1981-04-10 Piperazine derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU189574B true HU189574B (en) 1986-07-28

Family

ID=12933824

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU821081A HU189574B (en) 1981-04-10 1982-04-08 Process for preparing piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds

Country Status (17)

Country Link
US (2) US4507297A (hu)
JP (1) JPS57169478A (hu)
KR (1) KR880000786B1 (hu)
AU (1) AU545938B2 (hu)
BR (1) BR8202085A (hu)
CA (1) CA1166637A (hu)
CH (1) CH650504A5 (hu)
DD (1) DD202567A5 (hu)
DE (1) DE3212882A1 (hu)
ES (2) ES8402288A1 (hu)
FR (1) FR2503709A1 (hu)
GB (1) GB2098204B (hu)
HU (1) HU189574B (hu)
IT (1) IT1156459B (hu)
MX (1) MX7583E (hu)
NL (1) NL191690C (hu)
SU (1) SU1318161A3 (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6087277A (ja) * 1983-10-19 1985-05-16 Taisho Pharmaceut Co Ltd 光学活性トランス−エポキシコハク酸ジアルキルエステルの製造法
FR2680508B1 (fr) * 1991-08-20 1995-03-03 Adir Nouveaux composes amidiques des 1-(alcoxybenzyl)piperazines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
ES2062943B1 (es) * 1993-03-23 1995-11-16 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de la (2-metil-3-piridil) cianometilpiperazinas.
US5556853A (en) * 1993-10-29 1996-09-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Epoxysuccinic acid derivatives
CN1195343A (zh) * 1995-07-13 1998-10-07 千寿制药株式会社 哌啶衍生物及其用途
US5733911A (en) * 1996-01-26 1998-03-31 Hitachi Chemical Co., Ltd. Method for inducing death of neoplastic cells using piperazne derivatives
JP4336039B2 (ja) * 1997-09-04 2009-09-30 日本ケミファ株式会社 エポキシコハク酸アミド誘導体
US6458781B1 (en) 1998-04-27 2002-10-01 David Thomas Connor Substituted diarylalkyl amides as calcium channel antagonists
CA2633457A1 (en) * 2005-12-19 2007-06-28 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Heterocyclic amide derivatives as calcium channel blockers
EP2029135A4 (en) * 2006-06-13 2011-08-17 Univ Leland Stanford Junior EPOXY HEMMER OF CYSTONE PROTEASES

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2963482A (en) * 1957-09-09 1960-12-06 Lilly Co Eli Bis-epoxypropyldiamines
US2963483A (en) * 1958-12-22 1960-12-06 Union Carbide Corp Nu-glycidylpiperazine and method of making it
US4032567A (en) * 1972-02-16 1977-06-28 Schering Aktiengesellschaft Triiodoisophthalic acid monoamino acid amides, process for the preparation thereof, and use thereof as x-ray contrast media
GB1595168A (en) * 1977-03-03 1981-08-12 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Expoxysuccinic acid derivatives
JPS5547668A (en) * 1978-09-30 1980-04-04 Taisho Pharmaceut Co Ltd Epoxysuccinamic acid
JPS55115878A (en) * 1979-02-27 1980-09-06 Taisho Pharmaceut Co Ltd Epoxysuccinic acid derivative
JPS55153778A (en) * 1979-05-17 1980-11-29 Taisho Pharmaceut Co Ltd Epoxysuccinylamino acid derivative
JPS58126879A (ja) * 1982-01-25 1983-07-28 Nippon Chemiphar Co Ltd 光学活性なピペラジン誘導体ならびに心筋梗塞の予防および治療剤

Also Published As

Publication number Publication date
GB2098204B (en) 1984-08-15
KR880000786B1 (ko) 1988-05-09
DD202567A5 (de) 1983-09-21
BR8202085A (pt) 1983-03-22
ES8506304A1 (es) 1985-07-16
FR2503709B1 (hu) 1985-03-22
DE3212882C2 (hu) 1991-02-07
JPS57169478A (en) 1982-10-19
JPH0154349B2 (hu) 1989-11-17
NL8201509A (nl) 1982-11-01
US4596803A (en) 1986-06-24
MX7583E (es) 1989-11-30
FR2503709A1 (fr) 1982-10-15
KR830010106A (ko) 1983-12-26
ES511174A0 (es) 1984-01-16
GB2098204A (en) 1982-11-17
CA1166637A (en) 1984-05-01
AU8227182A (en) 1982-10-14
IT1156459B (it) 1987-02-04
NL191690C (nl) 1996-03-04
CH650504A5 (de) 1985-07-31
ES525245A0 (es) 1985-07-16
DE3212882A1 (de) 1982-10-28
US4507297A (en) 1985-03-26
AU545938B2 (en) 1985-08-08
ES8402288A1 (es) 1984-01-16
IT8267485A0 (it) 1982-04-09
NL191690B (nl) 1995-11-01
SU1318161A3 (ru) 1987-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0603873B1 (en) Aminoketone derivatives
DE68915900T2 (de) Angiogenese hemmendes Mittel.
EP0328251B1 (en) 2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethylphenoxyacetamides and processes and intermediates for their preparation
DE69111619T2 (de) 1,4-benzothiazedinderivat.
JPH072847A (ja) 接着レセプター拮抗物質
CS228119B2 (en) Production of n2-arylsulphonyl-l-argininamides
HU207988B (en) Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components
EP0124783A1 (en) Benzofuran- and benzopyran-carboxamide derivatives
EP0541802B1 (en) Diphenylmethylpiperazine derivative
HU189574B (en) Process for preparing piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
US5391552A (en) Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same
EP0541617B1 (en) 1,4-disubstituted piperazines
WO1997003060A1 (fr) Derives de la piperazine et leurs utilisations
EP0921122B1 (en) Epoxysuccinamide derivatives or salts thereof
EP0104614B1 (en) Phenylpiperazine derivatives and process for producing the same
US4933354A (en) 2-pyrrolidone-5-carboxylic acid compounds useful for the treatment of mental disorders
CZ288895A3 (en) Oxazolidinone derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
US4221793A (en) N,N'-Disubstituted piperazine derivative
DK160486B (da) N-(4-amino-2,2-diphenyl-butyl)- eller n-(3-amino-2,2-diphenyl-propyl) urinstofforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling af disse, samt en farmaceutisk komposition
JPH05271208A (ja) １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体
AU594840B2 (en) 1-aryloxy-3-amino-2-propanols
KR850000215B1 (ko) 페닐 피페라진 유도체의 제조방법
US6262060B1 (en) Azacycloalkane derivatives, preparation and therapeutic application
HU178272B (en) Process for preparing new piperazino-methane-imino derivatives
JPH02258749A (ja) ポリヒドロキシベンジルオキシプロパノールアミン

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee