KR850000215B1 - 페닐 피페라진 유도체의 제조방법 - Google Patents

페닐 피페라진 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

페닐 피페라진 유도체의 제조방법
제1도는 실험예 2에서 얻어진 강압성적을 나타내는 그래프.
제2도는 병체모델에 대한 화합물 1의 강압작용을 나타내는 그래프.
제3도는 병태모델에 대한 화합물 2의 강압작용을 나타내는 그래프.
본 발명은 순환기 질환 치료제로 유용한 페닐 피페라진 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명자들은 여러가지의 순환기질환에 대한 뛰어난 치료제를 탐구하기 위하여 많은 화합물을 합성하여 스크리닝을 행한 결과 어떤 종류의 페닐 피페라진 유도체가 뛰어난 강압 작용이 있을 뿐 아니라 바람직한 순환 장해 개선작용도 있음을 발견하였으며, 더욱 검토를 거듭한 결과 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기 일반식(Ⅱ)의 피페라진 화합물을 하기 일반식(III)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 페닐 피페라진 유도체 및 그의 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
X-A-COOR2(Ⅲ)
(상기식에서, R1은 저급알킬기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고, A는 탄소수 4 내지 6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌을 나타내고, X는 할로겐원자를 나타낸다.)
일반식(I)로 나타내는 화합물 중 R1=CH3, R2=C2H5, A=-(CH2)4-의 화합물은 일본 특공소 33-6468호 공보에 기재된 공지 화합물이다.
이 공보에 의하면 이 화합물 4-(0-메톡시페닐)-1-피페라진 발레르산 에틸에테스테르에 대하여는 그 자체의 약리작용은 전혀 나타나지 않고 환원하여 4-(0-메톡시페닐)-1-피페라진 펜탄올을 제조하기 위한 원료 화합물로써 기재되어 있으며, 그리고 얻어지는 알콜 화합물의 유용성으로서는 고혈압, 불안신경증 등의 치료작용을 들고 있다.
그러나 본 발명자들의 연구에 의하면 그 공보에 기재 된 발명의 목적 화합물 보다 원료화합물 즉, 본 발명의 화합물이 보다 뛰어난 약효가 있다는 사실이 인정되었다.
본 발명은 이 뜻밖의 신 발견에 의한 것이다. 본 발명의 화합물은 예를 들면 다음과 같이 하여 제조된다. 그리고 실시예의 번호는 다음의 제제에 기타에 기재하는 화합물 번호에 대응하고 있다.
[실시예 1]
1-(6-에톡시카르보닐헥실)-4-(0-메톡시페닐) 피페라진 및 그 염산염의 합성.
0-메톡시페닐피페라진 19.2g(0.1몰), 7-브로모헵탄 산 에틸 에스테르 23.7g(0.1몰) 및 트리에틸아민 20ml을 200ml의 벤젠에 용해하여 4~6시간 가열환류하고 석출하는 불용물을 여별 후 벤젠용액을 포화 탄산 수소나트륨수, 포화식염수로써 순차 세정하고 이어서, 무수황산 나트륨으로써 건조후 감압하 용매를 유거하여 얻어지는 적갈색 유상물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름) 하여, 32.0g의 1-(6-에톡시카르보닐헥실)-4-(0-메톡시페닐) 피페라진을 담황색 유상물로서 얻는다. (수율=92%).
NMR(CDCI3)δ : 1.23(3H, t, J=7Hz), 1.40(8H, br), 2.28(4H, m), 3.11(4H, m), 3.82(3H, s), 4.10(2H, q, J=7Hz), 6.91(4H, br, s), 2.60(4H, m).
상기의 1-(6-에톡시카르보닐헥실)-4-(0-메톡시페닐) 피페라진을 150ml의 에탄올에 용해하고 빙냉하 염화수소가스를 포화시킨다. 감압하 용매를 유거하고 얻어지는 결정성 잔사를 에탄올로부터 재결정하여 융점 186~189℃의 무색침상정의 1-(6-에톡시카르보닐헥실)-4-(0-메톡시페닐) 피페라진 염산염 36.6g을 얻었다. (수율=87%).
원소분석치 : 분자식 C20H32N2O3.2HCI
계산치(%) C 57.00, H 8.13, N 6.65, Cl 16.83
실측치(%) 56.86 8.14 6.63 16.95
[실시예 2]
1-(5-에톡시카르보닐벤질)-4-(0-메톡시페닐) 피페라진 및 그 염산염의 합성.
0-메톡시페닐피페라진 19.2g(0.1몰), 6-브로모카프론산에틸에스테르 22.3g(0.1몰), 트리에틸아민 20ml 및 벤젠 200ml을 사용하여 실시예 1의 방법과 같이하여 30.1g의 1-(5-에톡시카르보닐벤질)-4-(0-메톡시페닐) 피페라진을 담황색 유상물로서 얻었다. (수율=90%).
NMR(CDCI3)δ : 1.24(3H, t, J=7Hz), 1.50(6H, br), 2.31(4H, m), 2.65(4H, m), 3.10(4H, m), 3.84(3H, s), 4.10(2H, q, J=7Hz), 6.95(4H, br, s).
또, 상기의 1-(5-에톡시카르보닐벤질)-4-(0-메톡시페닐) 피페라진을 실시예 1의 방법과 같이 처리하여 융점 177~179℃의 무색침상의 1-(5-에톡시카르보닐벤질)-4-(0-메톡시페닐) 피페라진 염산염 34.6g을 얻었다. (수율=85%).
원소분석치 : 분자식 C19H30N2O3.2HCl
계산치(%) C 56.02, H 7.92, N 6.88, Cl 17.41
실측치(%) 56.05 7.90 6.79 17.32
[실시예 3]
1-(6-에톡시카르보닐헥실)-4-(0-이소프로필옥시페닐) 피페라진 및 그염산염의 합성.
0-이소프로필옥시페닐피페라진 11.0g(0.05몰), 7-브로모부탄산에틸에스테르 11.85g(0.05몰), 트리에틸아민 10ml 및 톨루엔 100ml을 사용하여 실시예 1의 방법과 같이하여 16.0g의 1-(6-에톡시카르보닐헥실)-4-(0-이소프로필옥시페닐) 피페라진을 담황색 유상물로서 얻었다. (수율 85%).
NMR(CDCI3)δ : 1.25(3H, t, J=7Hz), 1.33(6H, d, J=6Hz), 1.50(8H, br), 2.28(4H, m), 2.53(4H, m), 3.03(4H, m), 3.03(4H, m), 4.03(2H, q, J=7Hz), 4.48(1H, hep, J=6Hz), 6.80(4H, br, SO).
또, 상기의 1-(6-에톡시카르보닐헥실)-4-(0-이소프로필옥시페닐) 피페라진을 실시예 1의 방법과 같이 처리하여 융점 173~174℃의 무색 침상정의 1-(6-에톡시카르보닐헥실)-4-(0-이소프로필옥시페닐) 피페라진염산염 17.9g을 얻었다. (수율=80%).
원소분석치 : 분자식 C22H36N2O3.2HCl
계산치(%) C 58.79, H 8.52, N 6.23, Cl 15.78
실측치(%) 58.79 8.57 6.23 15.84
[실시예 4]
1-(5-에톡시카르보닐벤질)-4-(0-이소프로필옥시페닐) 피페라진 및 그 염산염의 합성.
0-이소프로필옥시페닐피페라진 11.0g(0.05몰), 6-브로모카프론산에틸에스테르 11.15g(0.05몰), 트리에틸아민 10ml 및 톨루엔 100ml을 사용하여 실시예 1의 방법과 같이 하여, 15.0g의 1-(5-에톡시카르보닐벤젠)-4-(0-이소프로필옥시페닐) 피페라진을 담황색유상물로서 얻었다. (수율 83%).
NMR(CDCI3)δ : 1.23(3H, t, J=7Hz), 1.32(6H, d, J=6Hz), 2.30(4H, m), 2.60(4H, m), 3.11(4H, m), 4.11(2H, q, J=7Hz), 4.56(1H, hept, J=6Hz), 6.88(4H, br, S).
또, 상기의 1-(5-에톡시카르보닐벤질)-4-(0-이소프로필옥시페닐) 피페라진을 실시예 1의 방법과 같이 처리하여 융점 169~170℃의 무색침상정의 1-(5-에톡시카르보닐벤질)-4-(0-이소프로필옥시페닐) 피페라진 염산염 16.9g을 얻었다. (수율 78%).
원소분석치 : 분자식 C21H34N2O3.2HCl
계산치(%) C 57.93, H 8.33, N 6.43
실측치(%) 57.77 8.26 6.46
[실시예 5]
1-(6-메톡시카르보닐헥실)-4-(0-메톡시페닐) 피페라진 및 그 염산염의 합성.
0-메톡시페닐피페라진 19.2g(0.1몰), 7-브로모헵탄산메틸에스테르 22.3g(0.1몰), 트리에틸아민 20ml 및 벤젠 200ml을 사용하여 실시예 1의 방법과 같이하여, 31.1g의 1-(6-메톡시카르보닐헥실)-4-(0-메톡시페닐) 피페라진을 담황색 유상물질로서 얻었다. (수율 93%).
NMR(CDCI3)δ : 1.40(8H, br), 2.30(4H. m), 2.62(4H, m), 3.08(4H, m), 3.63(3H, s), 3.82(3H, s), 6.91(4H, br, S).
상기의 1-(6-메톡시카르보닐헥실)-4-(0-메톡시페닐) 피페라진을 150ml의 메탄올에 용해하고 빙냉하염화수소가스를 포화시킨다. 감압하 용매를 유거하여 얻어진 결정성잔사를 메탄올로부터 재결정하여 융점 200~201℃의 무색 침상정의 1-(6-메톡시카르보닐헥실)-4-(0-메톡시페닐) 피페라진 염산염 34.9g을 얻었다. (수율 86%).
원소분석치 : 분자식C19H30N2O3.2HCl
계산치(%) C 56.02, H 7.92, N 6.88, Cl 17.41
실측치(%) 56.08 7.88 6.82 17.30
[실시예 6]
1-(6-카르복실헥실)-4-(0-메톡시페닐) 피페라진의 합성.
실시예 5에서 얻은 1-(6-메톡시카르보닐헥실)-4-(0-메톡시페닐) 피페라진 16.7g(0.05몰)을 50ml의 메탄올에 용해하고 10% 수산화나트륨 수용액 50ml을 가하여 실온에서 2시간 교반한후 감압하 용매를 유거하여 얻어지는 잔사에 냉 메탄올을 가하여 불용물을 여별후 감압하 용매를 유거하여 결정성 잔사를 물로 부터 재결정하여 분해점 167.5℃의 무색침상정의 1-(6-카르복실헥실)-4-(0-메톡시페닐) 피페라진 13.6g을 얻었다. (수율=85%).
원소분석치 : 분자식 C18H28N2O3
계산치(%) C 67.47, H 8.81, N 8.74
실측치(%) 67.30 8.90 8.80
[실시예 7]
1-(4-에톡시카르보닐부틸)-4-(0-메톡시페닐) 피페라진 및 그 염산염의 합성.
0-메톡시페닐피페라진 19.2g(0.1몰), 5-브로모발레르에틸에스테르 20.9g(0.1몰), 트리에틸아민 20ml 및 톨루엔 200ml을 사용하여 실시예 1의 방법과 같이하여 27.2g의 1-(4-에톡시카르보닐)-4-(0-부틸메톡시페닐) 피페라진을 담황색 유상물로서 얻었다.
이를 실시예 1의 방법과 같이 처리하여, 융점 188~190℃의 무색침상정의 1-(4-에톡시카르보닐부틸)-4-(0-메톡시페닐) 피페라진 염산염을 얻었다.
원소분석치 : 분자식 C18H28N2O3.2HCl
계산치(%) C 54.96, H 7.69, N 7.12 Cl 18.03
실측치(%) 55.00 7.62 7.00 18.01
[실시예 8]
1-(4-에톡시카르보닐부틸)-4-(0-이소프로필옥시페닐) 피페라진 및 그 염산염의 합성.
0-이소프로폭시페닐피페라진 22.0g(0.1몰), 5-브로모발레르산에틸에스테르 20.9g(0.1몰), 트리에틸아민 20ml 및 톨루에 200ml을 사용하여 실시예 1의 방법과 같이하여 30.0g의 1-(4-에톡시카르보닐부틸)-4-(0-이소프로폭시페닐) 피페라진을 담황색유상물로서 얻었다.
이를 실시예 1의 방법과 같이 처리하여 융점 192~193℃ 무색침상정의 1-(4-에톡시카르보닐부틸)-4-(0-이소프로폭시페닐) 피페라진 염산염을 얻었다.
원소분석치 : 분자식 C20H32N2O3.2HCl
계산치(%) C 57.00, H 8.13, N 6.65 Cl 16.83
실측치(%) 56.85 8.10 6.50 16.95
[실시예 9]
0-메톡시페닐피페라진 9.6g(0.05몰)과 에틸 7-브로모-3-메틸헵타노에이트 12.6g(0.05몰)을 톨루엔 80ml, 트리에틸아민 10ml 중에 가하여 교반한다. 서서히 온도를 상승시키고 5시간 환류한다. 반응 종료후 석출한 침전을 제거하고 여액에 벤젠 80ml을 가하여 포화중탄산나트륨 용액 및 식염수로써 세정하고 황산마그네슘으로써 건조한 후 농축한다. 잔사를 에탄올 100ml에 용해하고 염화수소가스를 취입하여 포화한 후 이 용액을 농축하면 결정이 석출한다. 에탄올로부터 재결정하여 융점 190~191℃의 에틸 7-4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지노-3-메틸헵타노에이트디하이드로클로라이드 14.9g을 얻었다.
원소분석치 : 분자식 C21H34N2O3.2HCl
계산치(%) C 57.93, H 8.32, N 6.43 Cl 16.28
실측치(%) 57.88 8.41 6.41 16.30
[실시예 10]
0-메톡시페닐피페라진과 에틸 6-브로모-3-메틸헥사노에이트를 실시예 9와 같이 반응시켜서 융점 170~171℃의 에틸 6-4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지노-3-메틸헥사노에이트디하이드로클로라이드를 얻었다.
원소분석치 : 분자식 C20H32N2O3.2HCl
계산치(%) C 57.01, H 8.13, N 6.65, Cl 16.82
실측치(%) 56.98 8.12 6.63 16.95
[실시예 11]
실시예 1에서 얻어진 1-(6-에톡시카르보닐헥실)-4-(0-메톡시페닐) 피페라진 3.48g(.01몰)을 초산에틸 : 에탄올(용적비 50:1)의 혼합용매 50ml에 용해하고 교반하에 푸마르산 1.16g(0.01몰)을 가하고 60℃에서 30분간 반응한다.
반응종료 후 냉각하에서 하룻밤 방치하여 1-(6-에톡시카르보닐헥실)-4-(0-메톡시페닐) 피페라진 푸마르산염 3.71g을 얻었다. 초산에틸 : 에탄올(용적비 50: 1)로 부터 재결정하면 융점 101~102℃의 정제된 상기 화합물을 수득한다.
원소분석치 : 분자식 C20H32N2O3.C4H4O4
계산치(%) C 62.05, H 7.81, N 6.03
실측치(%) 62.13 7.85 6.08
[실시예 12~15]
실시예 11과 같이 하여 표 1에 나타낸 화합물을 얻었다.
Figure kpo00002
[실험예 1]
1군 5마리의 SD계 쥐(수컷)을 사용하여 2주간 경구적으로 연속 투여하여 급성 독성을 조사한 결과 저독성이며 체중 억제현상도 인정되지 않았다. 예를 들면, 화합물 1 및 2(둘다 염산염)는 400mg/kg로서도 사망예는 없었다.
[실험예 2]
펜토바르비탈나트륨 염을 조심하여 넣고 마취한 비글견을 인공호흡기에 의한 공기 호흡하에서 흉부를 열고 본 발명화합물이 갖는 여러가지의 작용을 검사하였다.
(1) 전신 혈압(SBP) : 우대퇴동맥에 카테테르를 삽입하고 압트란듀서에 접속하여 측정하였다.
(2) 심박수(HR) : 혈압 맥파를 트리가르펄스(trigger pulse)로서 카르디오타코미터로써 측정하였다.
(3) 총경동맥혈류(CaBF) : 경동맥에 전자유량계의 풀루부를 장착하여 측정하였다.
(4) 뇌조직 혈류(CTBF) : 교차열 전대법에 의하여 뇌전두엽 혈류(CTBF1) 및 뇌측두엽 혈류(CTBF2)를 측정하였다.
(5) 신피질 혈류(RTBF) : 교차열 전대법에 의하여 측정하였다.
그리고 일부의 검체에 대하여는 상기 5항목 이외에 신동맥 혈류(RBF)도 동시에 측정하였다. 대조 화합물로서는 다음의 화합물을 사용하였다.
A : 염산히드라라진
Figure kpo00003
(가) 전신혈압 강하작용
각검체를 25μg/kg 생리 식염수 또는 증류수에 용해하여 정맥내 투여 하였을 때의 전신 혈압의 변화는 제1도와 같으며, 대조화합물 E, F의 강압작용이 1과성인데 대하여 본 발명의 화합물은 1과성의 강압후 제2상의 강압현상이 나타나서 지속한다.
각 검체에 대한 반복실험에 의한 혈압의 평균 저하율을 제1표에, 평균 지속시간을 제2표에 나타낸다. 그런데, 대조화합물 A는 25μg/kg 정주로서는 유의한 강압작용을 나타내지 않았으므로 표중에 기재하지 않았다.
제2표에 의하여 명확한 바와 같이 화합물 1은 다른 것에 비하여 대단히 오랜 지속성을 갖고 있다.
Figure kpo00004
(나) 심박수의 변화
각 검체의 심박수에 주는 영향은 제3표와 같다. 대조 화합물 E, F는 증가후 점차 대조 레벨에 복귀하지만 본 발명의 화합물은 1과성의2증가 후 점차 감소하며, 감소의 개시는 제2상의 강압(제1도 참조) 시기와 서로 전후한다.
[제 3 표]
Figure kpo00005
(다) 좌심실압의 변화율
좌실압의 상승속도(Positive dp/dt) 및 강하속도(negative dp/dt)는 1과성 이지만 모두 감소시킨다. 이점에서 상승속도만이 감소하는 통상의 β 수용체차단제와 다른 성질이 보인다.
(라) 뇌조직 혈류
증가 경향을 나타냈다.
(마) 신동맥 혈류
1과성의 감소후 증가하는 경향을 나타냈다.
(바) 신피질 혈류
강압작용이 보이는 데도 불구하고 불변 내지 증가한다.
(사) 놀에비네푸린에 대한 작용
본 발명의 화합물의 투여에 의하여 노르에피네푸린에 의한 승압 및 신혈류량의 1과성의 감소가 억제된다. 이는 본 발명의 화합물이 노르에피네푸린의 α-수용체 자극작용 및 β-수용체 자극작용에 길항하는 작용이 있음을 나타낸다.
[실험예 3]
비글견을 사용하여 양측 추골동맥 패쇄, 우총경동맥 패쇄, 좌총경동맥협착에 의한 중추허혈상태를 일으켜서 교감신경 흥분에 의한 고혈압증을 작성하였다.
이 병태모델에 화합물 1 및 2를 25μg/kg 정주하였을 때의 강압작용, 심박수 및 지속시간을 평상시의 그것과 대비하여 나타내면 제2도(화합물 1) 및 제3도(화합물 2)와 같다.
[실험예 4]
1군 5마리의 SHR을 사용하여 무마취로써 화합물 1을 10mg/kg 경구 투여 하였더니 투여직전 180±5,0mmHg 이었던 혈압이 1시간 후 127±11.6mmHg, 2시간 후 137±7.6mmHg로 유의하게 저하하였으며, 그 지속성도 뛰어남이 명백하였다.
이와 같이 본 발명의 화합물은 순환계에 대하여 뛰어난 작용이 있으므로 강압제, 허혈성심질환 치료제 및 뇌혈관, 사지혈관, 신혈관 등의 말초혈관 확장제로서 널리 순환기관 질환치료제로서 사용된다.
이 순환기 질환 치료제는 사람에 대하여 경구투여, 비 경구투여(근육내, 피하, 정맥내, 좌약)와 같은 적당한 투여 방법에 의하여 투여할 수가 있다. 제제화 하기 위하여는 제제의 기술분야에 있어의 통상의 방법으로써 정제, 서방제(徐放劑), 산제, 캅셀제, 현탁제, 주사제, 좌약 등의 제형으로 제조할 수가 있다.
즉, 부형제, 결합제, 용매, 예를 들면, 유당, 전분, 만니톨, 백당, 카오린, 결정 셀룰로오즈, 타르크, 탄산칼슘, 스테아린산마그네슘 등의 의약 담체와 혼합하여 정제, 과립제, 산제로, 또 과립, 분말을 하드캅셀에 충전하고 또는 기름에 용해한 것을 소프트 캅셀에 충전함으로써 캅셀제로, 또 아라비아고무 분말, 백당 등을 수용액에 현탁하여 pH를 조정함으로써 현탁액으로, 또 만니톨과혼합하여 주사제로 제조할 수가 있다. 정제 또는 캅셀제 등의 각종 제형 중의 함유량은 이 순환기 질환의 치료 및 예방 작용이 나타나면서 또 바람직하지 못한 부작용이 나타나지 않는 투여량이 되는 적절한 양이 되어야한다.
일반적으로 이 순환기 질환 치료제를 경구적으로 투여할 때의 1정 또는 1캅셀당의 양은 1투여단위로서 0.5~60mg 정도가 편리하며, 또 비경구투여할 경우에는 1바이얼 당의 양은 1투여단위로서 0.1~10mg 정도로 조제함이 편리하다.
상기의 단위 투여량을 사용하여 투여하는 실제의 투여량은 환자의 상태에 따라서 다르다. 그러므로 투여량은 개개의 환자의 필요성에 따라서 변경할 필요가 있음은 더 말할나위 없다. 그리고 1일당의 투여량은 성인 1인당 0.1~1000mg 정도로 사용할 수가 있으나 바람직하기는 1~50mg 정도가 안전한 소요량이라할 수가 있다.
[제제예 1]
화합물 11 2.5부 결정 셀룰로오즈 25부
유당 52부 스테아린산마그네슘 0.5부
옥수수전분 20부
이들을 가하여 잘혼합하고 직접 타정기로 직경 7mm, 중량 100mg로 타정하여 정제로서 사용한다.
[제제예 2]
경캅셀제(하드캅셀)
1) 화합물 1(염산염) 20부 2) 화합물 1(염산염) 10부
유당 176부 유당 186부
스테아린산마그네슘 4부 스테아린산마그네슘 4부
이들을 각각 잘 혼합하고 충전기로 3호 캅셀로 중량 200mg씩 충전하여 유효성분 함량 20mg 및 10mg 함유의 캅셀제로서 사용한다.
[제제예 3]
화합물 11 2.5부 옥수수전분 280부
유당 717.5부
이들을 가하여 잘 혼합하고 연합한 후 조립기로 직경 1mm로 조립하여 과립제로서 사용한다.
[제제예 4]
화합물 1(염산염) 1mg 만니톨 50mg
이들을 잘 혼합하여 암풀에 충전하고 상법에 의하여 동결 건조하고 밀봉하여 주사제로 하였다. 이를 사용시에 1ml의 증류수를 가하여 용해하여 주사제로서 사용한다.

Claims (1)

  1. 하기 일반식(II)의 피페라진 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 페닐 피페라진 유도체 및 그 염의 제조방법.
    Figure kpo00006
    (상기식에서, R1은 저급알킬기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고, A는 탄소수 4 내지 6의 직쇄 또는 측쇄알킬렌을 나타내고, X는 할로겐원자를 나타낸다.)
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