JP2638189B2 - カルボン酸イミド又はその酸付加塩及び抗不整脈剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なカルボン酸イミド又はその酸付加塩
及びこれらを有効成分として含有する抗不整脈剤に関す
る。

〔従来の技術〕

従来、下記一般式（Ａ）で示される５−エンド−ベン
ゾイルオキシ−Ｎ−［アミノアルキル］−ビシクロ［２
・２・１］ヘプタン−2,3−ジ−エンド−カルボン酸イ
ミド（特開昭49−132069号公報）や一般式（Ｂ）で示さ
れる５−エンド−インドールカルボキシルオキシ−Ｎ−
［アミノアルキル］−ビシクロ［２・２・１］ヘプタン
−2,3−ジ−エンド−カルボン酸イミド（特開昭52−102
68号公報）誘導体は不整脈抑制作用があることが知られ
ている。

一般式（Ａ）： （ただし、一般式（Ａ）中、R₄及びR₅は水素、低級アル
キル基等並びにｌは２〜４の整数を示す） 一般式（Ｂ）： （ただし、一般式（Ｂ）中、R₆及びR₇は水素又は低級ア
ルキル基並びにｍは２〜４の整数を示す） 〔発明が解決しようとする課題〕 上記の一般式（Ａ）で示される化合物は優れた抗不整
脈作用を有するにもかかわらず、エステル結合部が血中
で容易に分解されるため、血中濃度を高く、長く維持す
ることができず、効果が一過性になる欠点がある。ま
た、一般式（Ｂ）で表わされる化合物は、この欠点が改
良されているが、毒性が強いという欠点がある。

そこで、本発明者らは、上記一般式（Ａ）又は（Ｂ）
で表わされる化合物の持つ上記欠点を改良すべく鋭意研
究した結果、後記の一般式（Ｉ）で表わされる化合物又
はその酸付加塩が抗不整脈作用を有すると共に薬理学上
効力の増強、毒性の軽減等を期待し得ることを見い出
し、本発明を完成させるに至つた。

〔課題を解決するための手段〕

第１の発明は、一般式（Ｉ） （ただし、式中、R₁は、 を示し、Ｒ′は、 又は を示し、R₂及びR₃は各々独立して水素又は炭素数１〜４
のアルキル基であつてどちらか一つはアルキル基を示
し、ｎは２〜４の整数を示す）で表わされる２−エキソ
−メチル−６−エンド−（置換カルボニルオキシ）−Ｎ
−（アミノアルキル）−ビシクロ〔２・２・１〕ヘプタ
ン−2,3−ジ−エンド−カルボン酸イミド又はその酸付
加塩に関する。

一般式（Ｉ）で表わされるカルボン酸イミドとして
は、例えば、２−エキソ−メチル−６−エンド−（３−
インドールカルボニルオキシ）−Ｎ−（γ−ジメチルア
ミノプロピル）−ビシクロ［２・２・１］ヘプタン−2,
3−ジ−エンド−カルボン酸イミド、２−エキソ−メチ
ル−６−エンド−（３−インドールカルボニルオキシ）
−Ｎ−（γ−ジエチルアミノプロピル）−ビシクロ［２
・２・１］ヘプタン−2,3−ジ−エンド−カルボン酸イ
ミド、２−エキソ−メチル−６−エンド−（３−インド
ールカルボニルオキシ）−Ｎ−（γ−ジプロピルアミノ
プロピル）−ビシクロ［２・２・１］ヘプタン−2,3−
ジ−エンド−カルボン酸イミド、２−エキソ−メチル−
６−エンド−（３−インドールカルボニルオキシ）−Ｎ
−（β−ジメチルアミノエチル）−ビシクロ［２・２・
１］ヘプタン−2,3−ジ−エンド−カルボン酸イミド、
２−エキソ−メチル−６−エンド−（３−インドールカ
ルボニルオキシ）−Ｎ−（β−ジエチルアミノエチル）
−ビシクロ［２・２・１］ヘプタン−2,3−ジ−エンド
−カルボン酸イミド、２−エキソ−メチル−６−エンド
−（α−ナフトイルオキシ）−Ｎ−（β−ジメチルアミ
ノエチル）−ビシクロ［２・２・１］ヘプタン−2,3−
ジ−エンド−カルボン酸イミド、２−エキソ−メチル−
６−エンド−（２−インドールカルボニルオキシ）−Ｎ
−（β−ジメチルアミノエチル）−ビシクロ［２・２・
１］ヘプタン−2,3−ジ−エンド−カルボン酸イミド,2
−エキソ−メチル−６−エンド−（２−インドールカル
ボニルオキシ）−Ｎ−（β−モルホリノエチル）−ビシ
クロ［２・２・１］ヘプタン−2,3−ジ−エンド−カル
ボン酸イミド,2−エキソ−メチル−６−エンド−（２−
インドールカルボニルオキシ）−Ｎ−（γ−イミダゾリ
ルプロピル）−ビシクロ［２・２・１］ヘプタン−2,3
−ジ−エンド−カルボン酸イミド,2−エキソ−メチル−
６−エンド−（２−インドールカルボニルオキシ）−Ｎ
−（γ−２−メチル−ピペリジノプロピル）−ビシクロ
［２・２・１］ヘプタン−2,3−ジ−エンド−カルボン
酸イミド等がある。

一般式（Ｉ）で表わされるカルボン酸イミドの酸付加
塩としては、塩酸塩，臭化水素酸塩，硫酸塩，燐酸塩な
どの無機酸塩および修酸塩，酢酸塩，クエン酸塩，コハ
ク酸塩，酒石酸塩，メタンスルホン酸塩，マレイン酸
塩，フマール酸塩などの有機酸塩があげられる。

なお、一般式（Ｉ）で表わされるカルボン酸イミドに
は、分子内の不斉炭素原子にもとづく異性体が存在する
が、各異性体もこの発明の範囲内に包含される。

一般式（Ｉ）で表わされるカルボン酸イミド又はその
酸付加塩は、以下の方法で製造することができる。すな
わち、エンド−シス−ビシクロ［２・２・１］−ヘプト
−２−エキソ−メチル−５−エン−2,3−ジカルボン酸
無水物を適当な濃度の塩酸、硫酸、ギ酸、リン酸等と還
流してラクトン環を作り、次いで塩化チオニルなどの酸
クロライドを反応させてカルボン酸クロライドとした
後、γ−ジメチルアミノプロピルアミン、γ−ジエチル
アミノプロピルアミン、γ−ジプロピルアミノプロピル
アミン、γ−ジメチルアミノエチルアミン、β−ジエチ
ルアミノプロピルアミン等のアルキルアミノアルキルア
ミン，β−モルホリノエチルアミン等のモルホリノアル
キルアミン，γ−イミダゾリルプロピルアミン等のイミ
ダゾリルアルキルアミン，γ−２−メチル−ピペリジノ
プロピルアミン等の２−メチル−ピペリジノアルキルア
ミンなどを反応させる。この反応は、一般的には、無水
の有機溶媒、たとえばクロロホルム，トリクレン，ベン
ゼンなどを用い、最初は冷却下に反応を行ない、発熱反
応が終つてからゆっくり加温して反応を完結させる。ベ
ンゼン等の無極性溶媒を用いた場合は、反応生成物が油
状物として反応容器底部に沈殿してくる。次いで、これ
とα−ナフトイツク酸クロライド又は２−若しくは３−
インドールカルボン酸クロライドとを塩基性のピリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン等の溶媒
中で反応させる。なお、α−ナフトイツク酸クロライド
又は２−若しくは３−インドールカルボン酸クロライド
は対応カルボン酸をベンゼン，クロロホルム，二塩化メ
タン，トリクロルエチレン等あるいはこれらの混合溶媒
中若しくは無溶媒中でSOCl₂,PCl₅,PCl₃,POCl₃、酢酸ク
ロライド等の塩素化剤と加熱還流させて製造することが
できる。

一般式（Ｉ）で表わされるカルボン酸イミド又はその
酸付加塩は、抗不整脈作用を有し、該化合物中のエステ
ル部の分解性が血液中で低いものであると共に毒性が低
い。

そこで、第２の発明は、一般式（Ｉ）で表わされるカ
ルボン酸イミド又は製薬学的に許容されるその酸付加塩
を有効成分とする抗不整脈剤に関する。

ここで、酸付加塩としては、前記に例示したものから
適宜選択して使用される。

この発明に係る抗不整脈剤は、経口，静脈内注射など
の非経口又は坐剤などの外部投与に適した有機又は無機
固体状又は液状賦形剤のような慣用の医薬として許容さ
れる担体と混合して、慣用の医薬製剤として使用するこ
とができる。医薬製剤はカプセル，錠剤，糖衣錠又は坐
剤のような固体状の組成物としてもよく、あるいは溶
液，懸濁液又はエマルジヨンのような液体状の組成物と
してもよい。必要に応じて上記製剤中に、助剤，安定
剤，湿潤剤乳化剤，緩衝液，その他の通常使用される添
加剤などが含まれていてもよい。製剤化に際して用いら
れる上記の添加剤としては、澱粉，乳糖，カオリン，リ
ン酸カルシウム，アルギン酸，ゼラチン，アラビアゴ
ム，ステアリン酸マグネシウム，落花生油，流動パラフ
イン，オリーブ油，カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム，ポリビニルピロリドン，レシチナン，界面活性剤
（例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレイン
酸エステル）などの汎用のものが挙げられる。

有効成分は、通常、単位投与量0.1〜500mg/kg体重を
１日当たり１〜４回投与することができる。しかしなが
ら、上記の投与量は患者の年齢，体重，症状又は投与方
法によつて適宜増減してもよい。

〔実施例〕

実施例１ （１）２−エキソ−メチル−６−エンド−（３−インド
ールカルボニルオキシ）−Ｎ−（γ−ジメチルアミノプ
ロピル）−ビシクロ［２・２・１］ヘプタン−2,3−ジ
−エンド−カルボン酸イミド［以下，化合物（Ｉ）とす
る］の塩酸塩の製造法 化合物（Ｉ）の塩酸塩は次の経路で製造される。

１）SOCl₂等の塩素化剤 １）ビシクロ［２・２・１］ヘプタン−２−エキソ−メ
チル−エンド−2,3−ジカルボキシリツクアシツド−６
−エンド−ヒドロキシ−γ−ラクトン［化合物（Ｄ）］
の作製 エンド−シス−ビシクロ［２・２・１］ヘプト−２−
エキソ−メチル−５−エン−2,3−ジカルオン酸無水物
［化合物（Ｃ）］はユスタス リービツヒのアンナーレ
ン デル シエミー（Justus Liebig's Annalen der Ch
emie）460巻,98頁（1928年）に記載されたデイールス・
アルダー（Diels and Alder）法により合成した。即
ち、メチル無水マレイン酸をベンゼン中に取り、60℃に
加温して等モル量のシクロペンタジエンをゆつくり滴下
した。滴下終了後、３〜５時間反応させて化合物（Ｃ）
を得た。化合物（Ｃ）180gを濃塩酸1200mlと加熱、かき
まぜながら５時間還流した反応液を冷却し、一夜５℃に
放置し、析出した結晶をろ取、水で再結晶した。融点21
2〜215℃の無色乃至微褐色の板状結晶の化合物（Ｄ）98
gを得た。化合物（Ｄ）の示性式はC₁₀H₁₂O₄［分子量19
6］であり、マススペクトルの親ピークは196であつた。
また元素分析は、計算値Ｃ 61.22％,H 6.12％であ
り、実測値はＣ 61.28％,H 6.20％であつた。

２）２−エキソ−メチル−６−エンド−ヒドロキシ−Ｎ
−（γ−ジメチルアミノプロピル）−ビシクロ［２・２
・１］ヘプタン−２、３−ジ−エンド−カルボン酸イミ
ド［化合物（Ｅ）］の作製 化合物（Ｄ）9.0g、無水ベンゼン20ml、無水ジメチル
ホルムアミド１〜２滴、液化チオニル15mlを水浴中で加
熱，還流した。３時間後減圧下に濃縮し、再度無水ベン
ゼン10mlを加えて濃縮して化合物（Ｄ）の酸クロライド
を無色結晶として得た。これに無水クロロホルム70mlを
加えて溶解した。これを氷水で冷却、かきまぜながら、
この中にγ−ジメチルアミノプロピルアミン12mlの無水
クロロホルム（10ml）溶液を滴下した。始めは発煙，発
熱するが漸次反応は緩やかになつた。滴下時間は約１時
間であつた。滴下終了後、４〜５℃で５時間、そのまま
かきまぜながら反応させた。一夜室温に放置し、翌日さ
らに３時間加温して、ゆるやかに還流させた。冷却後、
氷水をかきまぜながらこれに反応物を徐々に注いだ。下
層のクロロホルム層を分取し、飽和重曹および飽和食塩
液で洗い、無水硫酸ナトリウムで脱水した。さらにこれ
からクロロホルムを留去して紅色の油状液体11gを得
た。石油エーテルで結晶化し、酢酸エチル−石油エーテ
ル混合溶媒で再結晶して融点93℃の無色板状結晶の化合
物（Ｅ）6.4gを得た（収率49.8％）。化合物（Ｅ）の示
性式はC₁₅H₂₄N₂O₃［分子量280］であり、マススペクト
ルの親ピークは280であつた。また、核磁気共鳴スペク
トル（NMRスペクトル,CDCl₃溶媒）で、ビシクロヘプタ
ン環の６位に結合している水素のピークが4.35ppmにダ
ブレツト（doublet）で見られ、この水素はエキソ配位
（従つてOH基はエンド配位）していることがわかつた。
ビシクロヘプタン環の２−位に結合しているメチル基の
水素のピークが1.3ppmにシングレツト（singlet）で見
られ、これは該メチル基がエキソ配位であることを示し
ている。

３）化合物（Ｉ）の塩酸塩の作製 化合物（Ｅ）4.0g（0.0142モル）を無水ジクロロメタ
ン100ml、無水ピリジン0.5mlに溶かし、かきまぜながら
インドール−３−カルボン酸2.5gから合成したカルボン
酸クロライドを無水クロロホルム50mlに溶かした溶液を
氷冷下に滴下した。滴下後、氷冷を止め室温とし、更に
１時間かきまぜた。次いで、40℃の湯浴中で同じように
かきまぜた。30分後、析出してきた結晶をろ取し、メタ
ノールで２回再結晶化して融点262℃の無色結晶［化合
物（Ｉ）の塩酸塩］2.0g（収率30.6％）を得た。化合物
（Ｉ）の塩酸塩の示性式はC₂₄H₃₀ClN₃O₄［分子量459.
5］であり、元素分析結果は次のとおりであつた。

計算式Ｎ 9.14％、実測値Ｎ 9.30％。

化合物（Ｉ）の塩酸塩の赤外線吸収スペクトル（IRス
ペクトル）を第１図に及び核磁気共鳴スペクトル（NMR
スペクトル）を第２図に示す。

（２）薬理試験 化合物（Ｉ）の塩酸塩の抗不整脈作用の試験結果を以
下に示す。

１）試験方法と結果 a.抗不整脈作用：マウス（ICR系、体重25〜35g）に被験
薬物を投与して30分後に、このマウスを背位に固定し、
クロロホルムで深麻酔した。麻酔の程度は心拍数が毎分
200回以上になるようにした。この時発生する不整脈を
心電計を用い第２誘導で心電図を記録した。クロロホル
ムによる不整脈が生じたマウスを効果なし、不整脈が消
失したマウスを効果ありとした。マウスは１群４匹ずつ
用いた。被検薬物としては、化合物（Ｉ）の塩酸塩及び
陽性対照薬としてのリドカインを用い、化合物（Ｉ）の
塩酸塩は生理食塩液に溶解し、マウスの体重1kg当たり5
0mg/kg,25mg/kgおよび10/kgを腹腔内に注射し、リドカ
イン50mg/kgおよび25mg/kgを同様にして腹腔内に注射し
た。

以上の結果を表１に示す。

（３）急性毒性 化合物（Ｉ）の塩酸塩をマウスに１回大量投与し、そ
の急性毒性を検討した。

化合物（Ｉ）の塩酸塩を生理食塩液に溶解し、経口投
与法ではマウスの体重1kg当たり70,100,140,200及び275
mgを別々にマウス５匹ずつに投与した。その結果、それ
ぞれの５匹のマウスのうち、急性死したマウスの数は、
70mg/kg及び100mg/kgの投与のときはいずれも０匹、140
mg/kg,200mg/kg及び275mg/kgの投与の場合は、それぞれ
２匹,3匹及び５匹であつた。即ち、LD₅₀は140〜200mg/k
gであつた。投与直後の毒性症状としては振戦，筋弛緩
による四肢の脱力，歩行失調が見られた。

また、化合物（Ｉ）の生理食塩液をマウスに体重1kg
当たり25,50,72及び100mgを別々にマウス５匹ずつに静
脈内投与した結果、それぞれの５匹のマウスのうち、急
性死したマウスの数は0,1,3,5匹であつた。即ち、LD₅₀
は50〜75mg/kgであつた。投与直後の毒性症状としては
振戦，筋弛緩による四肢の脱力，歩行失調が見られた。

同様に、経口投与法による５−エンド−（３−インド
ールカルボニルオキシ）−Ｎ−（γ−ジメチルアミノプ
ロピル）−ビシクロ［２・２・１］ヘプタン−2,3−ジ
−エンド−カルボン酸イミド［化合物（Ｂ）］のLD₅₀を
測定したところ、化合物（Ｂ）のLD₅₀は70〜100mg/kgで
あった。

実施例２ １）２−エキソ−メチル−６−エンド−ヒドロキシ−Ｎ
−（β−ジメチルアミノエチル）−ビシクロ［２・２・
１］ヘプタン−2,3−ジ−エンド−カルボン酸イミド
［化合物（Ｆ）］の作製 化合物（Ｃ）19.6g（0.1モル）に塩化チオニル50ml、
無水ジメチルホルムアミド0.2mlを加え水浴上３時間加
熱還流させた。次いで減圧下に濃縮し更に無水ベンゼン
20mlを加え再び減圧濃縮し、残留している塩化チオニル
を留去した。残留した化合物（Ｃ）の酸クロライドに無
水ジクロロメタン200mlを加え氷水冷却下に撹拌し乍ら
β−ジメチルアミノエチルアミン18.0g（0.2モル）、無
水ピリジン2ml及び無水クロロホルム100mlの混合溶液を
約１時間で滴下した。始め盛んに発煙するが漸次反応は
緩やかになつた。滴下終了後室温で１時間撹拌し、その
後一夜放置した。ついて50℃の水浴で２時間反応させ
た。反応物に水を加え、炭酸ソーダを加えてアルカル性
として有機層を分取し、更に稀食塩水で洗つた後有機層
に芒硝を添加して乾燥した。ついで、濾過し、濾液を30
gの中性アルミナを充填したカラムを通して精製した。
展開はクロロホルムを使用した。流出液を濃縮し結晶を
得た。酢酸エチル−石油エーテルで再結して融点117℃
の無色板状晶［化合物（Ｆ）］16.0g（収率60％）を得
た。化合物（Ｆ）の示性式はC₁₄H₂₂N₂O₃［分子量266］
であり、マススペクトルの親ピークは266であつた。ま
た、元素分析の結果は、計算値でN:10.52％，実測値で
N:10.59％であつた。

２）２−エキソ−メチル−６−エンド−（３−インドー
ルカルボニルオキシ）−Ｎ−（β−ジメチルアミノエチ
ル）−ビシクロ［２・２・１］−ヘプタン−2,3−ジ−
エンド−カルボン酸イミド［化合物（II）］の作製 ３−インドールカルボン酸2.4g（0.015モル）、無水
ベンゼン20ml、無水ジメチルホルムアミド0.1ml、塩化
チオニル6mlを水浴上55〜60℃で撹拌下に加熱した。２
時間後減圧下に濃縮した。無水ジクロルメタン20mlを加
え氷水中で冷却下に撹拌し乍ら、この中に１）で作製し
た化合物（Ｆ）3.5g（0.0132モル）の同溶媒20ml溶液を
滴下した。始め発泡するが漸次おだやかになつた。室温
で２時間撹拌後一夜放置した。ついで45℃の湯浴中３時
間反応させた。減圧下に反応液を濃縮した。紅色残液を
クロロホルムで抽出し、これを炭酸加水溶液，飽和食塩
水の順で洗つた。芒硝乾燥後濾液を中性アルミナ20gを
充填したクロマト管を通してカラムクロマトを行なつ
た。展開液はクロロホルムを用いた。流出液を集めて濃
縮し、紅色粘稠液を得た。この粘稠液は直ちに結晶化し
た。アセトンで再結晶して融点174℃の無色結晶［化合
物（II）］3.5g（収率64.9％）を得た。化合物（II）の
示性式はC₂₃H₂₇N₃O₄［分子量409］であり、マススペク
トルの親ピークは409であつた。また、元素分析結果
は、計算値でN:6.75％，実測値でN:6.69％であつた。

３）化合物（II）のフマール酸塩の作製 上記２）で得られた化合物（II）と10％フマール酸水
溶液を化合物（II）とフマール酸が等モルになるように
加え、よく混合した。この後、水を留去して結晶を得、
これをアセトンで再結晶し、化合物（II）のフマール酸
塩をほぼ定量的に得た。得られた化合物（II）のフマー
ル酸塩は、融点が132℃であつた。示性式ではC₂₇H₃₁N₃O
₈（分子量525）であり、元素分析の結果は、計算値がN:
8.00％に対し、実測値が、N:7.93％であつた。また、IR
スペクトルを第３図に、NMRスペクトルを第４図に示
す。

実施例３ １）２−エキソ−メチル−６−エンド−ヒドロキシ−Ｎ
−（β−ジエチルアミノエチル）−ビシクロ［２・２・
１］ヘプタン−2,3−ジ−エンド−カルボン酸イミド
［化合物（Ｇ）］の作製 β−ジメチルアミノエチルアミンの代わりにβ−ジエ
チルアミノエチルアミンを使用したこと以外、実施例２
の１）に準じて行なつた。

この結果、融点87℃の無色板状晶の化合物（Ｇ）を収
率52.2％で得た。化合物（Ｇ）の示性式はC₁₆H₂₆N₂O
₃［分子量294］であり、マススペクトルの親ピークは29
4であつた。また、元素分析値は、計算値でＮが9.52％
であるのに対し、実測値でＮが9.68％であつた。

２）２−エキソ−メチル−６−エンド（α−ナフトイル
オキシ）−Ｎ−（β−ジエチルアミノエチル）−ビシク
ロ［２・２・１］ヘプタン−2,3−ジ−エンド−カルボ
ン酸イミド［化合物（III）］の作製 ３−インドールカルボン酸の代わりにα−ナフトイツ
ク酸を使用し、化合物（Ｆ）の代わりに化合物（Ｇ）を
用い、中性アルミナを充填したクロマト管を用いる精製
において酢酸エチルを使用したこと以外、実施例２の
２）に準じて行なつた。紅色粘稠液の代わりに黄紅色の
粘稠液を得た。得られた結晶［化合物（Ｇ）］の収率は
67.0％であり、その示性式はC₂₇H₃₂N₂O₄（分子量448）
であり、マススペクトルの親ピークは448であつた。

３）化合物（III）のフマール酸塩の作製 化合物（II）の代わりに化合物（III）を用いたこと
以外は実施例２の３）に準じて行なつた。ただし、再結
晶はエタノール−メチルエチルケトン混合溶媒を用い
た。

得られた化合物（III）のフマール酸の融点は142℃
で、無色板状晶であつた。これの示性式はC₃₁H₃₆N₂O
₈（分子量564）であり、元素分析の結果は、計算値がN:
4.96％であるのに対し、実測値がN:4.88％であつた。ま
た、化合物（III）のIRスペクトルを第５図に、NMRスペ
クトルを第６図に示す。

実施例４ １）２−エキソ−メチル−６−エンド−ヒドロキシ−Ｎ
−（β−ジエチルアミノエチル）−ビシクロ［２・２・
１］ヘプタン−2,3−ジ−エンド−カルボン酸イミド
［化合物（Ｈ）］の作製 β−ジメチルアミノエチルアミンの代わりに、β−ジ
メチルアミノエチルアミンを使用すること以外、実施例
２の１）に準じて化合物（Ｈ）を製造した。

２）２−エキソ−メチル−６−エンド−（３−インドー
ルカルボニルオキシ）−Ｎ−（β−ジエチルアミノエチ
ル）−ビシクロ［２・２・１］ヘプタン−2,3−ジ−エ
ンド−カルボン酸イミド［化合物（IV）］の作製 化合物（Ｆ）の代わりに化合物（Ｈ）を使用したこと
以外、実施例２の２）に準じて行なつた。この結果、融
点167℃の無色針状晶［化合物（IV）］を収率42.0％で
得た。化合物（IV）の示性式はC₂₅H₃₁N₃O₄（分子量43
7）であり、マススペクトルの親ピークは438であつた。
また、元素分析の結果は、計算値でＮが9.61％であるの
に対し、実測値でＮが9.70％であつた。

３）化合物（IV）のフマール酸塩の作成 化合物（II）の代わりに化合物（IV）を用いること以
外、実施例２の３）に準じて行なつた。ただし、再結晶
はエタノール−メチルエチルケトン混合溶媒を用いた。

得られた化合物（IV）のフマール酸塩の融点は179〜1
81℃で、無色板状晶であつた。これらの示性式はC₂₉H₃₅
N₃O₈（分子量553）であり、元素分析の結果は、計算値
がN:7.59％であるのに対し、実測値が、N:7.43％であつ
た。また、IRスペクトルを第７図に、NMRスペクトルを
第８図に示す。

実施例５ １）２−エキソ−メチル−６−エンド−ヒドロキシ−Ｎ
−（γ−ジエチルアミノプロピル）−ビシクロ［２・２
・１］ヘプタン−2,3−ジ−エンド−カルボン酸イミド
［化合物（Ｊ）］の作製 γ−ジメチルアミノエチルアミンの代わりにγ−ジエ
チルアミノプロピルアミンを使用し、中性アルミナを充
填したクロマト管を通して精製する場合の展開液として
酢酸エチルを使用すること以外は実施例２の１）に準じ
て行なつた。

化合物（Ｊ）は、黄紅色飴状油で得られ、収率は90.0
％であつた。これの示性式はC₁₇H₂₈N₂O₃（分子量308）
であり、マススペクトルの親ピークは308であつた。ま
た、元素分析の結果、計算値でＮは9.09％であるのに対
し、実測値でＮが8.89％であつた。

２）２−エキソ−メチル−６−エンド−（３−インドー
ルカルボニルオキシ）−Ｎ−（γ−ジエチルアミノプロ
ピル）−ビシクロ［２・２・１］ヘプタン−2,3−ジ−
エンド−カルボン酸イミド［化合物（Ｖ）］の作製 化合物（Ｆ）の代わりに化合物（Ｊ）を使用し、再結
晶溶媒としてアセトンとメチルエチルケトンの等重量混
合液を使用すること以外は、実施例２の２）に準じて行
なつた。

化合物（Ｖ）は、融点163℃での微褐色の薄板状晶で
得られ、収率は72.0％であつた。化合物（Ｖ）の示性式
は、C₂₆H₃₃N₃O₄（分子量551）であり、マススペクトル
の親ピークは551であつた。また、元素分析の結果は、
計算値でＮが9.31％であるのに対し、実測値でＮが9.42
％であつた。

実施例６ １）２−エキソ−メチル−６−エンド−（２−インドー
ルカルボニルオキシ）−Ｎ−（β−ジメチルアミノエチ
ル）−ビシクロ［２・２・１］ヘプタン−2,3−ジ−エ
ンド−カルボン酸イミド［化合物（VI）］の作製 ３−インドールカルボン酸の代わりに２−インドール
カルボン酸を使用すること以外は実施例２の２）に準じ
て行なつた。

得られた化合物（VI）は、融点300℃以上の微褐色薄
板状晶であり、収率は75％であつた。化合物（VI）の示
性式はC₂₃H₂₇N₃O₄（分子量409）であり、マススペクト
ルの親ピークは409であつた。また、元素分析の結果は
計算値でＮが6.75％、実測値でＮが6.77％であつた。

実測値７ １）２−エキソ−メチル−６−エンド−（３−インドー
ルカルボニルオキシ）−Ｎ−（β−モルホリノエチル）
−ビシクロ［２・２・１］ヘプタン−2,3−ジ−エンド
−カルボン酸イミド［化合物（VII）］の作製 γ−ジメチルプロピルアミンの代わりにβ−モルホリ
ノエチルアミンを使用すること以外は実施例１の２）に
準じて行なつた。

得られた化合物（VII）は、融点199℃の無色板状晶で
あり、化合物（VII）の示性式はC₂₅H₂₉N₃O₅（分子量45
1）であり、マススペクトルの親ピークは451であつた。

化合物（VII）の塩酸塩は、エタノール酢酸エチル混
合溶媒で再結晶したとき、融点230℃であり、元素分析
の結果は計算値でＮが8.62％、実測値でＮが6.77％であ
った。

実施例８ １）２−エキソ−メチル−６−エンド−（３−インドー
ルカルボニルオキシ）−Ｎ−（γ−イミダゾリルプロピ
ル）−ビシクロ［２・２・１］ヘプタン−2,3−ジ−エ
ンド−カルボン酸イミド［化合物（VIII）］の作製 γ−ジメチルプロピルアミンの代わりにγ−イミダゾ
リルプロピルアミンを使用すること以外は実施例１の
２）に準じて行なつた。

得られた化合物（VIII）は、紅色飴状物であり、収率
は87.3％であつた。化合物（VIII）の示性式はC₂₅H₂₆N₄
O₄（分子量446）であり、マススペクトルの親ピークは4
46であつた。また、元素分析の結果は計算値でＮが12.5
6％、実測値でＮが12.61％であつた。

化合物（VIII）のヨウ化メチル塩は、エタノール−水
混合溶媒で再結晶したとき、融点228℃であり、元素分
析結果は計算値でＮが9.50％、実測値でＮが9.39％であ
った。

実施例９ １）２−エキソ−メチル−６−エンド−（３−インドー
ルカルボニルオキシ）−Ｎ−（γ−２−メチル−ピペリ
ジノプロピル）−ビシクロ［２・２・１］ヘプタン−2,
3−ジ−エンド−カルボン酸イミド ［化合物（IX）］の作製 γ−ジメチルプロピルアミノの代わりにγ−２−メチ
ル−ピペリジノプロピルアミンを使用すること以外は実
施例１の２）に準じて行なつた。

得られた化合物（IX）は、微褐色飴状物であり、収率
は83％であつた。化合物（IX）の示性式はC₂₈H₃₅N₃O
₄（分子量477）であり、マススペクトルの親ピークは47
7であつた。また、元素分析の結果は計算値でＮが8.80
％、実測値でＮが8.61％であつた。

化合物（Ｉ）乃至（IX）の構造を一般式（Ｉ）により
表示すると表３のとおりである。

実例例10 ウアバインで誘発したモルモツトの不整脈に対して抗
不整脈作用を検討した。

モルモツトにウレタン1.5〜2.5g/kgを腹腔内注射して
麻酔した後、背位に固定した。次いで、右頚動脈を露出
し、カニユーレを挿入し固定した。心電図を第二誘動に
より導出した。心電図上の波形が安定した後に、カニユ
ーレを介して被験薬を30秒かけて注入し、その５分後に
ウアバイン（濃度80μg/ml）をペリスタポンプにより速
度0.1ml/mlで、同じカニユーレを介して注入した。

抗不整脈作用は心室性不整脈，心室細動および心停止
が発現するまでに注入したウアバインの総量（μg/kg）
で評価した。

実験は20〜25℃の室温下で行ない、注入するウアバイ
ンは37℃に保温して行つた。被験薬としては、化合物
（Ｉ）の塩酸塩並びに化合物（II），（III），（IV）
及び（Ｖ）のフマール酸塩を生理食塩液に溶解したもの
を使用した。陽性対照薬被験薬としてプロプラノロール
及び化合物（Ｂ）を投与した。

試験結果を表４に示す。表４には上記ウアバインの総
量は、被験薬の代わりに生理食塩液を投与したときのウ
アバインの総量に対する割合（％）で示した。

実施例11 化合物（Ｉ）の塩酸塩50gを常法に従つて、カルボキ
シメチルセルロースナトリウムを添加し、60℃に加温し
た注射用蒸留水１に加えて懸濁し、塩化ナトリウムに
より等強化した後にアンプルに封入した。

本注射剤は1ml中に化合物（Ｉ）の塩酸塩を50mg含有
していた。本注射剤は症状に合わせて、１回１〜3mlを
静脈内あるいは筋肉内注射される。

実施例12 化合物（II）のフマール酸塩100gを細末とし、これを
乳糖140g及びステアリン酸マグネシウム10gと混合し、
この混合物を単発式スラツグ打錠機にて打錠して直径20
mm、重合約２〜3gのスラツグ錠を作り、これをオシレー
ターで破砕した後、整粒，篩別して20〜50メツシユの粒
子の良好な顆粒剤を得た。

本顆粒剤は1g中に化合物（Ｉ）の塩酸塩を400mg含有
し、症状に合わせて１回１〜3gを１日３回服用される。

実施例13 化合物（III）のフマール酸塩400gを単結晶セルロー
ス90gおよびステアリン酸マグネシウム10gを加えて混合
し、この混合物を単発式打錠機で打錠して直径9mm、重
量500mgの錠剤を製造した本錠剤は１錠中に化合物
（Ｉ）の塩酸塩を50mg含有し、症状に合わせて１日１〜
３錠を数回に分けて服用される。

実施例14 化合物（IV）のフマール酸塩100gを細末として乳糖10
0gと混合し、200mgずつ硬カプセルに充填してカプセル
剤を得た。

本カプセル剤は１カプセル中に化合物（Ｉ）の塩酸塩
を100mg含有し、症状に合わせて１日４〜８カプセルを
数回に分けて服用される。

実施例15 化合物（Ｉ）の塩酸塩10gを研磨して微末とし、これ
に精製カカオ脂190gを加えて60℃の水浴上で練合し、整
形して１個2gの坐剤とした。

本坐剤は１個中に化合物（Ｉ）の塩酸塩を100mg含有
し、症状に合わせて使用される。

〔発明の効果〕

一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその酸付加塩は
新規であり、これを有効成分とする抗不整脈剤はすぐれ
た抗不整脈作用を示し、血中でエステル部での分解が遅
い。

【図面の簡単な説明】 第１図は２−エキソ−メチル−６−エンド−（３−イン
ドールカルボニルオキシ）−Ｎ−（γ−ジメチルアミノ
プロピル）−ビシクロ［２・２・１］ヘプタン−2,3−
ジ−エンド−カルボン酸イミド［化合物（Ｉ）］の塩酸
塩の赤外線吸収（IR）スペクトル、第２図は化合物
（Ｉ）の塩酸塩の核磁気共鳴（NMR）スペクトル、第３
図は２−エキソ−メチル−６−エンド−（３−インドー
ルカルボニルオキシ）−Ｎ−（β−ジメチルアミノエチ
ル）−ビシクロ［２・２・１］ヘプタン−2,3−ジ−エ
ンド−カルボン酸イミド［化合物（II）］のフマール酸
塩のIRスペクトル、第４図は化合物（II）のフマール酸
塩のNMRスペクトル、第５図は２−エキソ−メチル−６
−エンド−（α−ナフトイルオキシ）−Ｎ−（β−ジエ
チルアミノエチル）−ビシクロ［２・２・１］ヘプタン
−2,3−ジ−エンド−カルボン酸イミド［化合物（II
I）］のフマール酸塩のIRスペクトル、第６図は化合物
（III）のフマール酸塩のNMRスペクトル、第７図は２−
エキソ−メチル−６−エンド−（３−インドールカルボ
ニルオキシ）−Ｎ−（β−ジメチルアミノエチル）−ビ
シクロ［２・２・１］ヘプタン−2,3−ジ−エンド−カ
ルボン酸イミド［化合物（IV）］のフマール酸塩のIRス
ペクトル及び第８図は化合物（IV）のフマール酸塩のNM
Rスペクトルである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/12 ２０９ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２０９ 403/12 ２０９ 403/12 ２０９

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） （ただし、式中、R₁は、 を示し、Ｒ′は、 又は を示し、R₂及びR₃は各々独立して水素又は炭素数１〜４
   のアルキル基であつてどちらか一つはアルキル基を示
   し、ｎは２〜４の整数を示す）で表わされる２−エキソ
   −メチル−６−エンド−（置換カルボニルオキシ）−Ｎ
   −（アミノアルキル）−ビシクロ〔２・２・１〕ヘプタ
   ン−2,3−ジ−エンド−カルボン酸イミド又はその酸付
   加塩。
2. 【請求項２】一般式（Ｉ） （ただし、式中、R₁は、 を示し、Ｒ′は、 又は を示し、R₂及びR₃は各々独立して水素又は炭素数１〜４
   のアルキル基であつてどちらか一つはアルキル基を示
   し、ｎは２〜４の整数を示す）で表わされる２−エキソ
   −メチル−６−エンド−（置換カルボニルオキシ）−Ｎ
   −（アミノアルキル）−ビシクロ［２・２・１］ヘプタ
   ン−2,3−ジ−エンド−カルボン酸イミド又はその酸付
   加塩を有効成分として含有してなる抗不整脈剤。