JP2760998B2 - 肝臓疾患治療剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、1,3−ベンゾジオキソール誘導体を必須成
分とする肝臓疾患治療剤に関するものである。

本発明者らは先に、ある種の置換基を有する1,3−ベ
ンゾジオキソール誘導体が優れた肝臓疾患治療効果を有
することを見い出し、これを特許出願した（公開特許公
報 昭62−29522、特願昭62−016914号）。本発明は、
この肝臓疾患治療剤についての研究を更に発展させた結
果、完成されたものである。

前記式（Ｉ）で示される化合物は大部分が既に公知の
化合物である。しかし、今迄のところ本化合物（Ｉ）の
用途、とくに医薬としての用途は全く知られていない。
本発明者らは本化合物（Ｉ）の薬理作用について鋭意研
究を重ねた結果、後に示すような優れた肝障害抑制作用
を有することを見出し、本発明を完成するに至った。即
ち、本発明は式（Ｉ）： 〔式中、R¹は水素原子又は低級アルキル基、R²は低級ア
ルキル基又は置換基を有してもよいフェニル基、R³は水
素原子、低級アルキル基、又はベンジル基を示す〕 で示される1,3−ベンゾジオキソール誘導体を必須成分
として含有する肝臓疾患治療剤を提供するものである。

式（Ｉ）で表わされる化合物の内、R¹＝R³＝Ｈ、R²＝
C₂H₅であってこれらを含む置換基のベンゼン核上の位置
が５位以外の化合物、R¹＝R²＝CH₃、R³＝Ｈである化合
物、R¹＝Ｈ、R²＝C₂H₅、R³＝CH₃であってこれらを含む
置換基のベンゼン核上の位置が５位以外の化合物、およ
びR¹＝Ｈ、R²＝C₂H₅、R³＝ベンジルである化合物は新規
化合物である。

式（Ｉ）で表わされる化合物は、例えば公知の方法
〔ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（J.
Org.Chem.）、18巻、９−14頁（1953）やジャーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ（J.Am.Che
m.Soc.）、103巻、3173−3177頁（1981）やテトラヘド
ロン・レターズ（Tetrahedron Letters）、23巻、949−
952頁（1982）〕により容易に合成ができ、かつ市販品
として容易に入手することができる原料化合物、即ちア
ルデヒド基、アルカノイル基、又はハロゲン原子を置換
基として有する1,3−ベンゾジオキソール誘導体を出発
原料とし、以下に示す合成経路に従って製造することが
できる。

式中の記号の意味は、R¹,R²,R³は前記のものと同一で
あり、Ｘはハロゲン原子を意味する。

式（Ｉ）で表わされる化合物の代表例を以下の表１に
示し、また、その物性値を表２に示す。

沸点は、ガラスチューブオーブンでの測定値を示す。

赤外吸収スペクトル（IR）は、化合物Ｄについては臭
化カリウム錠剤法で、その他の化合物については、液膜
法で測定した。

核磁気共鳴スペクトル（¹H−NMR）は、重クロロホル
ム中テトラメチルシランを内部標準として測定した。

式（Ｉ）で表わされる化合物を肝臓疾患治療剤として
使用するには、当該化合物を単独で、又は慣例に従って
製薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤、補助剤を用いて散
剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等を調製し、通
常の方法によって経口的に、又は非経口的に適用する。
式（Ｉ）の化合物の投与量は、患者の年令、性別、体
重、疾状等によって変動するが、経口投与の場合、体重
1kg当たり１日に0.1〜100mg、好ましくは１〜10mg、非
経口投与の場合、体重1kg当たり１日0.05〜50mg、好ま
しくは0.5〜5mgの範囲が有利である。通常、上記１日量
を数回に分けて投与するのが好ましい。なお、症状によ
っては、この上限の薬用量を超えて投与する必要の生ず
ることもあり得るが、式（Ｉ）の化合物のマウスにおけ
る急性毒性値（50％致死量）は経口投与で700mg/kg体重
以上、腹腔内注射で400mg/kg体重以上であって、安全性
に問題はない。

以下に式（Ｉ）で示される化合物の製造例、薬理試
験、毒性試験、製剤例を挙げ、本発明を更に詳細に説明
する。

製造例１ マグネシウム（削状）1.45g（60ミリモル）と乾燥テ
トラヒドロフラン10mlをとり、窒素雰囲気下、５−ブロ
モ−1,3−ベンゾジオキソール約1gを加えた後、反応が
進行し始めたら、残りの５−ブロモ−1,3−ベンゾジオ
キソール〔全量12.0g（60ミリモル）〕を乾燥テトラヒ
ドロフラン15mlに溶かした液を撹拌しながらゆっくりと
滴下し、さらに２時間加熱還流する。冷却後、反応液に
アセトン3.47g（60ミリモル）を溶かした乾燥テトラヒ
ドロフランを滴下し、そのまま30分間撹拌を続けたの
ち、さらに撹拌しながら１時間加熱還流する。冷却後、
反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液100mlに注ぎ、エ
チルエーテル300mlで抽出する。エチルエーテル溶液を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、無色油状の２−（3,4−メチレン
ジオキシフェニル）−２−プロパノール（化合物Ｃ）3.
73g（34.7％収率）を得る。

上記製造例中のプロピオンアルデヒドにかえて、プロ
ピオンアルデヒド3.47g（60ミリモル）、又は、ピペロ
ナール9.01g（60ミリモル）を用いることにより、１−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）−１−プロパノー
ル（化合物Ｂ）3.56g（33.1％収率）及びビス（3,4−メ
チレンジオキシフェニル）カルビノール（化合物Ｄ）9.
39g（57.5％収率）をそれぞれ得る。

製造例２ マグネシウム（削状）0.81g（33ミリモル）と乾燥エ
チルエーテル4mlをとり、窒素雰囲気下、ヨウ化エチル
5.0g（32ミリモル）を乾燥エチルエーテル16mlに溶かし
た液を一部加える。反応が進行し始めたら、残りのヨウ
化エチルのエチルエーテル溶液を撹拌しながらゆっくり
と滴下し、さらに30分間加熱還流する。冷却後、反応液
に４−ホルミル−1,3−ベンゾジオキソール4.84g（32ミ
リモル）を乾燥エチルエーテル16mlに溶かした液を撹拌
しながら滴下し、さらに45分間加熱還流する。

冷却後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液100ml
に注ぎ、エチルエーテル150mlで抽出する。エチルエー
テル溶液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、無色油状の１−（2,3−メ
チレンジオキシフェニル）−１−プロパノール（化合物
Ａ）3.39g（58.4％収率）を得る。

製造例３ １−（2,3−メチレンジオキシフェニル）−１−プロ
パノール1.80g（10ミリモル）、水素化ナトリウム（油
性）0.43gとN,N−ジメチルホルムアミド20mlをとり、室
温下撹拌し、５分後にヨウ化メチル2.13g（15ミリモ
ル）を滴下し、さらに２時間撹拌を続けた後、水30mlを
加え、10％塩酸でコンゴレッド酸性とした後、エチルエ
ーテル150mlで抽出する。エチルエーテル溶液を水洗、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去後、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無
色油状の１−メトキシ−１−（2,3−メチレンジオキシ
フェニル）プロパン（化合物Ｅ）1.47g（75.7％収率）
を得る。

上記製造例中の１−（2,3−メチレンジオキシフェニ
ル）−１−プロパノールにかえて、１−（3,4−メチレ
ンジオキシフェニル）−１−プロパノール1.80g（10ミ
リモル）を用いることにより、１−メトキシ−１−（3,
4−メチレンジオキシフェニル）プロパン（化合物Ｆ）
1.20g（61.8％収率）を得る。

また、上記製造例中のヨウ化メチルにかえて、塩化ベ
ンジル1.90g（15ミリモル）を用いることにより、１−
ベンジルオキシ−１−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）プロパン（化合物Ｇ）1.42g（52.1％収率）を得
る。

薬理試験 肝臓疾患治療剤としての効力判定は、通常、被験物質
および肝障害惹起物質を試験動物に投与し、その肝障害
抑制作用を調べることによって行われる。肝障害惹起物
質としては四塩化炭素、クロロホルム、チオアセトアミ
ド、Ｄ−ガラクトサミン等が知られているが、本試験に
於ては、ヒトのウイルス性肝炎に極めて類似した病理組
織像を示すことが知られているＤ−ガラクトサミンを用
いた。また、被験物質の肝障害抑制作用は、肝細胞の壊
死を反映して上昇する血清中のグルタミック・オキザロ
アセチックトランスアミナーゼ（GOT）活性を指標とし
て検索した。Ｄ−ガラクトサミンによって肝障害を起こ
した場合、肝細胞の壊死にともなって細胞成分の逸脱が
起こり、血清中のGOT活性が顕著に上昇するので、Ｄ−
ガラクトサミンによる肝障害のレベル並びに被験物質に
よるその障害の抑制作用を知るには、血清中のGOT活性
を測定するこの方法が最も適当である。試験に用いた動
物はウイスター系の雄ラットで、１群につき５匹を使用
した。４週令、体重80〜100gのものを購入し、恒温恒湿
（23±１℃、55±５％）の飼育室で固型飼料（MF、オリ
エンタル酵母工業製）および水を自由に与えて１週間予
備飼育し、その中で生育良好なものを選んだ試験に供し
た。試験動物に、５％アラビアゴム水溶液に懸濁させた
被験物質を、経口投与の場合は10ml/kg体重、また、腹
腔内注射の場合は5ml/kg体重の投与液量でそれぞれ投与
し、その30分後から塩酸Ｄ−ガラクトサミンを300mg
（Ｄ−ガラクトサミンとして250mg）/kg体重〔生理食塩
水溶液（3ml/kg体重）として〕の割合で３時間毎に４回
腹腔内注射した。次いで、塩酸Ｄ−ガラクトサミン最終
投与の39時間後に腹大動脈から採血し、遠心分離（3000
rpm.10分）により血清を分離し、そのGOT活性を測定し
た。なお、試験動物は被験物質の投与19時間前から、塩
酸Ｄ−ガラクトサミンの最終投与まで絶食させた。血清
中のGOT活性はリッピ（Lippi）らの酵素法〔クリニカ・
キミカ・アクタ（Clinica Chimica Acta.）、28巻、431
−437頁（1979）〕に従って測定した。結果を表３に示
す。

以上の薬理試験から明らかなように、本発明化合物は
経口投与の場合は200mg/kg体重、また腹腔内投与の場合
は100mg/kg体重の投与量で、Ｄ−ガラクトサミンによる
肝細胞壊死の為に生じる顕著な血清GOT活性の上昇を押
さえ、明らかな肝障害抑制作用を示した。

毒性試験 試験に用いた動物はICR系の雄マウスで、１群につき
８匹を使用した。４週令、体重18〜22gのものを購入
し、恒温恒湿（23±１℃、55±５％）の飼育室で固型飼
料（MF、オリエンタル酵母工業製）および水を自由に与
えて１週間予備飼育し、その中で成育良好なものを選ん
で試験に供した。試験動物はあらかじめ16時間絶食した
のち被験物質を経口投与または腹腔内注射した。被験物
質は５％アラビアゴム水溶液に懸濁させ、経口投与およ
び腹腔内注射のいづれの場合も、10ml/kg体重の投与液
量で投与した。投与336時間後の死亡率から50％致死量
をファンデルベンデン（Van der Waerden）法［伴義
雄：医薬品研究法、101−102頁、朝倉書店（1970）］に
より算出した。結果を表４に示す。

以上の毒性試験から明らかなように、本発明化合物の
急性毒性値（50％致死量）は経口投与の場合700mg/kg体
重以上、腹腔内注射の場合400mg/kg体重以上で、医薬品
としての利用に充分堪え得るものである。

製剤例１ 散剤 ５重量部の化合物Ｅを95部のラクトースと均等に混和
し、散剤とする。

製剤例２ 顆粒剤 ５重量部の化合物Ｅを93部のラクトースと混合し、２
部のヒドロキシプロピルセルロースを結合剤として用い
て常法に従って顆粒とする。

製剤例３ 錠剤 ５重量部の化合物Ｅを91部のラクトースと混合し、２
部のヒドロキシプロピルセルロースを結合剤として用い
て常法に従って顆粒とした後、１部のタルクおよび１部
のステアリン酸マグネシウムを加え、圧縮成型して錠剤
を得る。

製剤例４ カプセル ５重量部の化合物Ｅを93部のラクトースと混合し、２
部のヒドロキシプロピルセルロースを結合剤として用い
て常法に従って顆粒とし、ハードゼラチンカプセルに充
填する。

製剤例５ 注射剤 １重量部の化合物Ｅを2.5部のポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油および96.5部の生理食塩水と共に加温混合し
た後、滅菌して注射剤とする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 中川 博司 大阪府岸和田市三田町370 新日本薬品 株式会社技術本部内 (72)発明者 松本 和夫 大阪府岸和田市三田町370 新日本薬品 株式会社技術本部内 (72)発明者 平瀬 嚢二 大阪府岸和田市三田町370 新日本薬品 株式会社技術本部内 (72)発明者 真鍋 ひとみ 大阪府岸和田市三田町370 新日本薬品 株式会社技術本部内 (72)発明者 成田 佳彦 大阪府岸和田市三田町370 新日本薬品 株式会社技術本部内

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ）： 〔式中、R¹は水素原子又は低級アルキル基、R²は低級ア
   ルキル基又は置換基を有してもよいフェニル基、R³は水
   素原子、低級アルキル基、又はベンジル基を示す〕 で示される化合物を必須成分とする肝臓疾患治療剤。
2. 【請求項２】式（Ｉ）： ［式中、R¹は水素原子又はメチル基、R²はメチル基また
   はエチル基、R³は水素原子、メチル基、又はベンジル基
   を示す。ただし、R¹とR³が同時に水素原子である場合、
   およびR²がエチル基であってR³がメチル基である場合
   は、これらを含む置換基のベンゼン核上の位置は５位で
   はない。］で示される化合物。