CH655719A5

CH655719A5 - Derives de piperazine ou leurs sels, procede de production et ces derives et un medicament ameliorant la circulation cerebrale.

Info

Publication number: CH655719A5
Application number: CH3953/83A
Authority: CH
Inventors: Mitsuo Masaki
Original assignee: Nippon Chemiphar Co
Priority date: 1982-12-02
Filing date: 1983-07-19
Publication date: 1986-05-15
Also published as: GB2131016A; ES543397A0; KR840006983A; IT1162913B; FR2541275A1; SE8304071L; GB2131016B; US4528194A; GB8318683D0; ES8604911A1; JPH0254832B2; KR900003277B1; ES524283A0; DE3326148A1; DE3326148C2; ES8603449A1; SE8304071D0; IT8367776A0; GB8319317D0; BR8304319A

Description

Cette invention concerne de nouveaux dérivés de pipérazine ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables et plus particulièrement elle concerne un dérivé de pipérazine représenté par la formule sui-55 vante I :

R1 R Ctì-N ^^-^HCH-ZoVr2

<ô> w l

R

60

où R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyl inférieur; R2 est un groupe hydroxyl, un groupe aralkyloxy, un groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alkényloxy inférieur contenant de 3 à 5 atomes de carbone; R3 est un atome 65 d'hydrogène ou un groupe aralkyloxy, un groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alkényloxy inférieur contenant de 3 à 5 atomes de carbone; et R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy inférieur contenant de 1 à

3

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5 atomes de carbone, à condition que R2 soit un groupe autre que le groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone lorsque R3 et R4 sont tous deux des atomes d'hydrogène; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

En outre, l'invention concerne un procédé de préparation d'un tel dérivé ou ester, et elle concerne également un médicament d'amélioration de la circulation cérébrale contenant ce dérivé.

Le glucose et l'oxygène, qui sont des sources d'énergie nécessaires à l'activation des cellules du cerveau, sont fournis principalement par le sang. Tout trouble ou toute maladie peut venir lorsque le flux sanguin cérébral s'arrête, même pendant quelques secondes seulement. Par exemple, un thrombus qui s'est formé dans un vaisseau du cerveau réduit le flux sanguin cérébral et par conséquent produit une apoplexie cérébrale ou autre. L'on sait que la coagulation de plaquettes a lieu pendant la formation d'un thrombus.

Ainsi, au cours des dernières années écoulées, l'accent a été mis sur le développement d'une médecine qui pourrait apporter un effet d'accroissement du flux sanguin et un effet d'anticoagulation des plaquettes de manière à empêcher ou guérir les insuffisances ou défaillances de la circulation cérébrale.

Le présent inventeur a effectué une recherche extensive dans le but de développer une telle médecine. Le résultat de cette recherche a permis d'établir que les dérivés de pipérazine représentés par la formule I ci-dessus ou leurs sels sont efficaces pour vasodilater sélectivement les vaisseaux périphériques, en particulier des vertèbres, en augmentant le débit sanguin et en supprimant la coagulation des plaquettes.

Comme composés de l'art antérieur de structures semblables aux dérivés de pipérazine I de la présente invention, l'on connaît 2-(4-di-phénylméthylpipérazinyl)-l-phényléthanol [Sv. Zikolova et A. Florin, «Tr. Nauchnoissled. Khim.-Farm. Inst.», 8, 89-100 (1972)] et 2-(4-diphénylméthylpipérazinyl)-1 -méthyl-1 -phényléthanol (Delalande S.A., «Ger. Offen.», 2, 111, 776). Ces deux composés sont représentés par la formule suivante VII;

<°\ <°y'

ch-n

n-ch2c

oh dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyl inférieur; R2 est un groupe hydroxyl, un groupe aralkyloxy, un groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alkényloxy inférieur contenant de 3 à 5 atomes de carbone; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe aralkyloxy, un groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alkényloxy inférieur contenant de 3 à 5 atomes de carbone; et R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone, à condition que R2 soit un groupe autre que le groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone lorsque R3 et R4 sont tous deux des atomes d'hydrogène, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Selon un autre aspect de l'invention, un procédé de préparation est également fourni pour préparer un dérivé de pipérazine représenté par la formule I :

1 r3

<ô\ /—\ î A\ 2 00

iÇH-^0/"R

r4

25

30

(VII)

dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyl.

Cependant, ces publications ne disent rien quant à la manière que les composés de l'art antérieur exercent un effet d'amélioration de la circulation cérébrale. Il a été confirmé par plusieurs tests effectués par l'inventeur que de tels composés ne sont que marginaux dans leurs activités de vasodilatation qu'ils déploient pour des vaisseaux périphériques, comme cela sera décrit ci-après. Il est d'importance notoire que les effets désirés de vasodilatation des vaisseaux périphériques sont attribuables à une configuration spécifique dans laquelle le dérivé de pipérazine de la formule I possède l'un des groupes hydroxy, aralkyloxy, alcoxy inférieur et alkényloxy inférieur en position 4 de l'anneau de benzène de la moitié phénéthyl. La présente invention se base sur cette découverte.

Par conséquent, un objet de l'invention est d'obtenir un nouveau dérivé de pipérazine de formule I ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables qui ne présente pas les difficultés mentionnées et qui est efficace en tant que produit pharmaceutique.

Un autre objet de l'invention est de produire un nouveau procédé de préparation d'un tel composé ou d'un tel sel.

Un autre objet de l'invention est de produire un médicament d'amélioration de la circulation cérébrale contenant ce composé ou ce sel en tant que composant effectif.

Selon un aspect de l'invention, un dérivé de pipérazine a été produit, lequel est représenté par la formule suivante I:

(I)

<e/

ch-n

\ !

dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyl inférieur; R2 est un groupe hydroxyl, un groupe aralkyloxy, un groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alkényloxy inférieur contenant de 3 à 5 atomes de carbone; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe aralkyloxy, un groupe alkoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alkényloxy inférieur contenant de 3 à 5 atomes de carbone; et R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone, à condition que R2 soit un groupe autre que le groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone lorsque R3 et R4 sont tous deux des atomes d'hydrogène; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, lequel procédé consiste à réduire un composé représenté par la formule suivante II:

<°\ &

ch-n

(II)

dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que ci-dessus; et si on le désire, le dérivé de pipérazine peut être converti en sel correspondant par un procédé connu en soi dans l'art.

Selon un autre aspect de l'invention, un procédé est établi pour préparer un dérivé de pipérazine représenté par la formule suivante I':

_3

<2\ t~\

_ ch-n i

<5/ w

N-CHÇH-^oVP

' ï»Y

(I')

dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyl infé-50 rieur; R2' est un groupe aralkyloxy, un groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alkényloxy inférieur contenant de 3 à 5 atomes de carbone; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe aralkyloxy, un groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alkényloxy inférieur contenant 55 de 3 à 5 atomes de carbone; et R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone, à condition que R2' soit un groupe autre que le groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone lorsque R3 et R4 sont tous deux des atomes d'hydrogène; ou un sel pharmaceutiquement 60 acceptable, lequel procédé consiste à faire réagir un composé représenté par la formule suivante III :

<ö\

ch-n

(III)

dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyl inférieur; Rs est un groupe hydroxyl, un groupe aralkyloxy, un groupe

655 719

4

alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alkényloxy contenant de 3 à 5 atomes de carbone; R6 est un atome d'hydrogène ou un gfoupe hydroxyl, un groupe aralkyloxy, un groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alkényloxy inférieur contenant de 3 à 5 atomes de carbone; et R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyl ou un groupe alkoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone, à condition qu'au moins l'un des Rs, R° et R7 soit un groupe hydroxyl, avec un composé représenté par la formule suivante IV :

Rs —X (IV)

dans laquelle R8 est un groupe aralkyl, un groupe alkyl inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alkényl inférieur contenant de 3 à 5 atomes de carbone; et X est un groupe réactif; et si on le désire, le dérivé de pipérazine peut être converti en sel correspondant par un procédé connu en soi dans l'art.

Selon encore un autre aspect de l'invention, un médicament est produit, qui permet d'améliorer la circulation cérébrale et comprend comme composant effectif un dérivé de pipérazine représenté par la formule suivante I :

dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyl inférieur; R2 est un groupe hydroxyl, un groupe aralkyloxy, un groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alkényloxy inférieur contenant de 3 à 5 atomes de carbone; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe aralkyloxy, un groupe alkoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alkényloxy inférieur contenant de 3 à 5 atomes de carbone; et R4 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à • 5 atomes de carbone, à condition que R2 soit un groupe autre que le groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone lorsque R3 et R4 sont tous deux des atomes d'hydrogène, ou son sel pharmaceutiquement acceptable.

Dans les dérivés de pipérazine de la formule I, des groupes alkyl inférieur appropriés pour le substituant R1 comprennent, par exemple, les groupes méthyl, éthyl, n-propyl, isopropyl et autres groupes similaires. Des groupes alcoxy inférieur appropriés pour chacun des R2, R3 et R4 comprennent, par exemple, les groupes méthoxy, éthoxy, n-propyloxy et autres groupes similaires. Les groupes alkényloxy inférieur appropriés pour chacun des R2 et R3 comprennent, par exemple, les groupes propényloxy, isopropényl-oxy, allyloxy et autres groupes similaires. Les groupes aralkyloxy appropriés pour chacun des R2 et R3 comprennent, par exemple, les groupes benzyloxy, phénéthyloxy, p-méthoxybenzyloxy et autres groupes similaires.

Le composé I de l'invention peut être préparé, par exemple, par réduction de son composé carbonyl correspondant de la formule II selon le schéma de réaction suivant:

w (ii) ° R4 1 R3

<o\ /~\ 1 A\ 2

ch-n n-chçh-(0)-r

^ W(D

composés dans lesquels R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que celles qui ont été définies ci-dessus.

Le composé II qui est utile comme matériau brut dans la mise en pratique de l'invention peut être préparé, par exemple, par réaction de 1-diphénylméthylpipêrazine de formule V avec un dérivé d'acéto-phénone de formule VI selon le schéma de réaction suivant:

<QX '—^ I /~K 2

CH-N N-H + Y-CHÇ~(0)-R

W ^ i Y

(V) (VI)

1 H"*

aï» R

composés dans lesquels Y est un atome d'halogène, et R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que celles qui ont été définies ci-dessus.

Dans la réaction ci-dessus, le substituant R2 dans la formule VI peut être protégé à l'avance par un groupe protecteur utilisé habituellement tel qu'un groupe benzyl lorsque le substituant est un groupe hydroxyl. La réaction peut être effectuée en présence d'un catalyseur basique.

De manière à effectuer la réaction de réduction par le procédé de l'invention, l'une des techniques de réaction suivantes peut être utilisée:

1) Réduction par un composé complexe d'hydrure métallique tel que l'hydrure borique de sodium, l'hydrure de lithium aluminium, l'hydrure borique de zinc, l'hydrure borique de lithium ou autres.

2) Réduction par un diborane ou un borane substitué.

3) Réduction catalytique dans une atmosphère d'hydrogène gazeux à une pression normale ou à une pression élevée comprise entre plusieurs atmosphères et plusieurs dizaines d'atmosphères en utilisant un catalyseur tel que le cuivre, le cobalt, le nickel, le palladium, le palladium-carbone, le platine, l'oxyde de platine, le rhodium ou autres.

4) Réduction par un métal et un acide, par exemple, par le fer et l'acide acétique, le zinc et l'acide chlorhydrique, l'acide formique et l'acide acétique, ou une combinaison similaire.

5) Réduction par un métal et un alcali, par exemple, par le zinc et l'hydroxyde de sodium.

6) Réduction de Meervvein-Ponndorf en utilisant l'isopropoxyde d'aluminium ou l'éthoxyde d'aluminium.

7) Réduction par un alcool et un métal tel que le sodium.

Tout solvant de réaction peut être utilisé dans la mesure où il n'affecte pas de manière néfaste les matériaux bruts et la réduction. Les solvants que l'on peut choisir sont des éthers tels que le tétrahy-drofuranne et l'éther diéthylique, les alcools tels que le méthanol et l'éthanol, les acides tels que l'acide acétique et l'acide chlorhydrique, l'eau, et les mélanges de deux de ces éléments ou davantage. La réaction a lieu généralement à la température comprise entre 0° C et le point d'ébullition du solvant utilisé. Le temps de réaction varie suivant le type du procédé de réduction, mais la réaction peut être terminée dans les 24 h.

Lorsque le substituant R2 dans la formule I est un groupe autre que le groupe hydroxyl, le composé correspondant peut également être préparé en faisant réagir un composé de formule III avec un composé de la formule IV selon le schéma de réaction suivant:

où R2' est un groupe aralkyloxy, un groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alkényloxy inférieur contenant de 3 à 5 atomes de carbone; R5 est un groupe hydroxyl,

5

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20

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45

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65

5

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un groupe aralkyloxy, un groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alkényloxy inférieur contenant de 3 à 5 atomes de carbone; R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyl, un groupe aralkyloxy, un groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alkényloxy inférieur contenant de 3 à 5 atomes de carbone; R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyl ou un groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone; R8 est un groupe aralkyl, un groupe alkyl inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alkényl inférieur contenant de 3 à 5 atomes de carbone; X est un groupe réactif, et R1, R3 et R4 ont la même signification que celles définies ci-dessus, à condition qu'au moins l'un des groupes R5, R6 et R7 soit un groupe hydroxyl; et R2' est un groupe autre que le groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone lorsque R3 et R4 sont tous deux des atonies d'hydrogène.

Dans le composé de la formule IV, les groupes aralkyl, alkyl inférieur et alkényl inférieur pour R8 correspondent respectivement aux groupes aralkyloxy, alcoxy inférieur et alkényloxy inférieur pour chacun des R2', R3 et R4. De plus, comme groupes réactifs appropriés pour X, on peut utiliser un atome d'halogène et des groupes alcoxy sulfonyloxy, p-toluènesulfonyloxy et méthanesulfonyloxy.

La réaction entre le composé III et le composé IV peut avoir lieu, de manière connue en soi dans l'art, soit en l'absence d'additif, soit en présence d'une substance basique telle que l'hydrate de sodium, le carbonate de potassium, la pyridine, la triéthylamine ou autres.

Tout solvant de réaction peut être utilisé s'il n'a pas d'effets néfastes sur la réaction. La température de réaction s'établit de préférence entre 0° C et le point d'ébullition du solvant à utiliser. Le temps de réaction varie selon le type du composé IV, mais la réaction peut être terminée dans les 24 h.

Le dérivé de pipérazine de la formule I peut être converti en son sel correspondant par un procédé connu en soi dans l'art. Tout sel peut être formé s'il est pharmaceutiquement acceptable. Des sels acceptables ou que l'on peut choisir sont ceux de l'acide chlorhydrique, de l'acide bromhydrique, de l'acide sulfurique, de l'acide phos-phorique, de l'acide citrique, de l'acide fumarique, de l'acide maléi-que, de l'acide tartarique, de l'acide p-toluènesulfonique et autres types semblables.

Lorsque R1 est un groupe alkyl inférieur dans la formule I, il existe à la fois des isomères érythro et thrêo en tant que stéréo-isomères. De tels stéréo-isomères devraient être considérés comme faisant partie des composés envisagés par l'invention.

Les effets de vasodilatation et les taux de toxicité de certains composés I de cette invention ont été testés et les résultats figurent ci-dessous.

Dans ces tests 12 composés de l'invention ont été utilisés avec en parallèle 5 composés de référence.

Composés de l'invention

1: 2-(4-Diphénylméthylpipérazinyl)-l-(4-hydroxyphényl) éthanol-monochlorhydrate

2 : dl-Erythro-2-(4-diphénylmêthylpipérazinyl)-l -(4-hydroxyphé-nyl)propanol- Vi tartrate

3 : dl-Thréo-2-(4-diphénylméthylpipérazinyl)-1 -(4-hydroxyphényl)-propanol-tartrate

4: 1 -(4-Benzyloxyphényl)-2-(4-diphénylméthylpipérazinyl)-éthanol-monochlorhydrate

5: 1 -(2,4-Dibenzyloxyphényl)-2-(4-diphénylméthylpipérazinyl)étha-nol-monochlorhydrate

6 : dl-Thréo-1 -(4-benzyloxyphényl)-2-(4-diphênylméthylpipérazi-nyl)propanol-dichlorhydrate

7 : l-(2,4-Diméthoxyphényl)-2-(4-diphénylméthylpipérazinyl)-éthanol-dichlorhydrate

8: 1 -(3,4-Diméthoxyphényl)-2-(4-diphénylméthylpipérazinyl)-éthanol-dichlorhydrate

9: 2-(4-Diphénylméthy lpipérazinyl)-1 -(2,3,4-triméthoxyphényl)étha-nol-dichlorhydrate

10: 2-(4-Diphénylméthylpipérazinyl)-1 -(3,4,5-triméthoxyphényl)-éthanol-monochlorhydrate

11 : l-(4-AlIyloxyphényl)-2-(4-diphénylméthylpipêrazinyl)-éthanol-monochlorhydrate s 12:1 -(2- Allyloxy-4-méthoxyphényl)-2-(4-diphénylméthylpipérazi-nyl)éthanol-dichlorhydrate

Composés de référence

1: 2-(4-Diphénylméthylpipérazinyl)-l-(2-hydroxyphényl)étha-io nol-monochlorhydrate

2: 2-(4-Diphénylméthylpipérazinyl)-1 -phényléthanol-dichlorhydrate 3: 2-(4-Diphénylméthylpipêrazinyl)-l-méthyl-l-phényléthanol-di-chlorhydrate

4: Bencyclane fumarate (vendu dans le commerce comme un vaso-15 dilatateur cérébral)

5: Cinnarizine (vendu dans le commerce comme un vasodilatateur cérébral)

Test 1 : Effet de vasodilatation périphérique

Des chiens Mongrel des deux sexes faisant chacun environ 10 kg 20 furent anesthésiés avec du peniöbarbital dé sodium (35 mg/kg, i.v.). La respiration artificielle fut effectuée avec de l'air ambiant. Le flux sanguin vertébral et le flux sanguin fémoral furent mesurés par un débitmètre électromagnétique (Nihon Koden, MF-27) avec des sondes de débit. La pression du sang et le rythme cardiaque furent 25 mesurés en même temps. Pour l'administration intraveineuse de chaque composé (1 mg/kg), on plaça une canule dans la veine cépha-lique et le composé en solution fut injecté.

Les résultats du test sont résumés dans le tableau 1.

Tableau 1

35

Composé

Dosage (mg/kg) i.v.

Pourcentage de l'accroissement du flux sanguin vertébral (%)

Pourcentage de l'accroissement du flux sanguin vertébral par rapport au pourcentage d'accroissement du flux sanguin fémoral

40

Composé de l'invention 1

1

76

3,6

Composé de l'invention 2

1

66

3,5

45

Composé de l'invention 3

1

60

3,2

50

Composé de l'invention 4"

1

90

5,8

Composé de l'invention 5"

1

62*

15,3

55

Composé de l'invention 6"

1

96

8,5

Composé de l'invention 7

1

123

5,8

60

Composé de l'invention 8

1

84

15,3

65

Composé de l'invention

92>

1

124

6,1

Composé de l'invention 10

1

95

4,6

655719

6

Composé

Dosage (mg/kg)

i.v.

Pourcentage de l'accroissement du flux sanguin vertébral (%)

Composé de l'invention 113'

1

93

2,0

Composé de l'invention 12

I

123

7,7

Composé de référence 1

1

26

1,2

Composé de référence 2

1

25

1,3

Composé de référence 32'

1

20

1,1

Composé de référence 4"

1

67

2,9

Composé de référence 5"

1

60

2,5

" Dans une solution de diméthylsulfoxyde.

2) Dans une solution d'eau distillée.

" Dans une solution saline physiologique.

D'autres composés furent testés dans une solution aqueuse d'acide tartarique à 5%.

* Le flux sanguin augmenté dans deux phases, et donc le flux sanguin augmenté ayant duré pendant 30 min.

Test 2: Effet anticoagulant des plaquettes

On a administré par voie orale à des rats mâles Wistar, dont le poids du corps était d'environ 300 g, les composés des tests. Après un laps de temps de 3 h après l'administration du composé, chaque rat fut anesthésié avec de l'éther et le sang fut récupéré de sa veine abdominale. Une solution de citrate de sodium à 3,8% fut utilisée comme anticoagulant. Le sang fut centrifugé à 1000 tr/min pendant 10 min. Le plasma obtenu riche en plaquettes (PRP) fut centrifugé pendant 10 min de nouveau à 3000 tr/min, récupérant ainsi un plasma pauvre en plaquettes (PPP).

Du collagène (ADP) fut ajouté au PRP obtenu ci-dessus pour induire la coagulation, et les plaquettes ainsi coagulées furent mesurées par turbidimétrie en utilisant un traceur d'agrégation des plaquettes (PAT-4A, appellation commerciale de Niko Kizai Kabushiki Kaisha, Japon). Le pourcentage d'inhibition de la coagulation fut déterminé par l'équation suivante:

B—A

Pourcentage d'inhibition = —-— x 100

B

A: Pourcentage maximum de coagulation lorsqu'un composé a été administré.

B: Pourcentage maximum de coagulation lorsqu'une solution saline physiologique a été administrée.

Les résultats des tests figurent aux tableaux 2-1 et 2-2.

Tableau 2-1

Composé

Dosage (mg/kg)

Pourcentage d'inhibition (%)

ADP (2,7 fiM)

Collagène (17,4 jig/ml)

Composé de l'invention 1

250

28

25

Composé

Dosage (mg kg)

Pourcentage d'inhibition (%)

ADP (2,7 nM)

Collagène (17,4 ng/ml)

Composé de l'invention 2

250

16

17

Composé de référence 4

250

0-

0

Tableau 2-2

Composé

Dosage (mg/kg)

Pourcentage d'inhibition (%)

Collagène (6,25 (ig/ml)

Composé de l'invention 1

200

81

Composé de l'invention 2

200

40

Composé de l'invention 9

200

90

L'aspirine, qui est connue pour avoir une forte activité anticoagulante sur les plaquettes, présente une inhibition de 99% sur le collagène dans un dosage de 200 mg/kg.

Test 3: Toxicité aiguë

Certains composés des tests de l'invention furent administrés par voie orale à des rats femelles ou mâles de souche SD ayant chacun un poids de 150 à 200 g ou des souris mâles de souche ddN ayant chacune un poids d'environ 20 g. Les animaux furent observés pendant 7 d pour déterminer leurs valeurs LD50. Les résultats des tests sont résumés dans le tableau 3.

Tableau 3

Composé

Animal

LD50 (mg/kg)

Composé de l'invention 1

rats

>2000

Composé de l'invention

2

rats

>2000

Composé de l'invention 4

souris

>2000

Composé de l'invention 5

souris

>2000

Composé de l'invention 7

souris

350

Composé de l'invention 8

souris

470

Composé de l'invention 9

souris

1230

Composé de l'invention 10

souris

>2000

Composé de l'invention 11

souris

>2000

Comme cela est apparent en regardant les résultats des tests ci-dessus, chaque composé de l'invention possède à la fois une activité de vasodilatation pour les vaisseaux périphériques et une activité d'anticoagulation des plaquettes et présente des effets supérieurs par rapport aux vasodilatateurs conventionnels de la circulation cérébrale.

Le composé 1 de l'invention peut être appliqué soit par voie orale, soit par une autre voie. Des formes exemplaires de préparation pour l'administration orale comprennent des comprimés, des capsules, des poudres, des granulés et des sirops. Les formes de préparation pour administration autre que par voie orale comprennent les formes de préparation appropriées à l'injection et autres. Pour la formulation de telles préparations, des excipients, des dêsintégra-teurs, des liants, des lubrifiants, des colorants, des diluants et autres s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

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agents du même ordre conventionnel peuvent être utilisés de manière appropriée.

Les excipients acceptables sont le glucose et le lactose; l'amidon, l'alginate de sodium et autres peuvent être utilisés comme désinté-grateurs acceptables. Des lubrifiants acceptables comprennent le stéarate de magnésium, le sulfate de paraffine, le talc et autres. Des liants acceptables sont la cellulose diméthylique, la gélatine, le poly-vinylpyrrolidone et autres. Le dosage de telles préparations est en général de l'ordre de 50 à 400 mg par jour pour un adulte, mais peut être augmenté ou diminué en fonction de l'âge et des conditions de chaque patient.

Ce qui a été divulgué ci-dessus décrit d'une manière générale la présente invention. Une compréhension plus complète de l'invention peut être acquise par les exemples spécifiques suivants et les exemples de référence qui sont donnés à des fins d'illustration uniquement et ne doivent pas être interprétés d'une manière limitant la portée de l'invention.

Exemple de référence 1 :

2- ( 4-DiphénylméthylpipérazinylJ-l-( 4-hydroxyphényl) éthanone

On a dissous 2,52 g (10 mmol) de 1-diphénylméthylpipérazine et 1,11 g (11 mmol) de triéthylamine dans 30 ml d'isopropanol, puis on a ajouté une solution obtenue par dissolution de 2,15 g (10 mmol) de a-bromo-p-hydroxyacétophênone dans 20 ml d'isopropanol. On a laissé le mélange se reposer pendant la nuit à température ambiante. Les cristaux précipités furent récupérés par filtration. Les cristaux furent lavés successivement avec de l'isopropanol, de l'eau et de l'isopropanol, puis ils furent séchés pour donner 3,27 g de cristaux bruts de 2-(4-diphénylméthylpipérazinyl)-1 -(4-hydroxyphényl)étha-none (rendement: 84,6%).

Spectre d'absorption IR v 3400, 1680 cm"1

Spectre NMR (CDC13)5: 2,2-2,8 (8H, m, N!

/' \,

,(CH2);

XCH2)2 3,73(2H, s, CH2C = O)

4,18(H, s, ph2CH)

6.7-7,9(14H, m, protons aromatiques) 8,17(1H, s, OH)

Exemple de référence 2:

a) l-(4-Benzyloxyphényl)-2-(4-diphénylméthylpipërazinyl)éthanone

A 90 ml d'une solution d'acétate éthylique contenant 7,56 g (30 mmol) de 1-diphénylméthylpipérazine et 3,33 g (33 mmol) de triéthylamine, on a ajouté 9,15 g (30 mmol) de p-benzyloxy-bromoacé-tophénone. Le mélange obtenu fut remué à température ambiante -pendant 45 min. Après addition de 100 ml d'eau glacée, le mélange ainsi obtenu fut remué pendant environ 10 min. Les cristaux précipités furent récupérés par filtration puis lavés successivement avec de l'eau, de l'éthanol et de l'acétate éthylique, puis ils furent séchés pour donner 12,5 g de l-(4-benzyloxyphényl)-2-(4-diphénylméthylpi-pérazinyl)éthanone (rendement: 87,4%).

Point de fusion: 151 C

Spectre d'absorption IR v 1685 cm"'

/(CH2)2.

Spectre NMR (CDCl3)ò : 2,3-2,8(8H, m, N N)

(CH2)2 3,71(2H. s, ÇH2C = O)

4,23(1 H, s, ph2CH)

5,07(2H, s, phCH20)

6.8-8,1(19H, m, protons aromatiques)

b) 2-14-Diphénylméthylpipérazinyl)-l-( 4-hydroxyphényl)éthanone

On a dissous 12,5 g (26 mmol) de 1-(4-benzyloxyphényl)-2-(4-diphénylméthylpipérazinyl)éthanone et 2,8 g (26 mmol) d'anisole dans un mélange de 37,5 ml d'acide acétique et de 12,5 ml d'acide bromhydrique à 47%. Le mélange obtenu fut chauffé jusqu'à reflux pendant 1 h. Après avoir refroidi à température ambiante, le mélange de réaction fut lavé avec 200 ml d'éther, puis avec 50 ml d'éther pour enlever l'acide acétique. La solution obtenue fut neu-5 tralisée avec une solution 2N aqueuse d'hydrate de sodium. Les substances organiques séparées furent extraites avec 120 ml d'acétate éthylique, puis lavées avec une solution saline saturée. La solution d'acétate éthylique fut séchée sur du sulfate de sodium anhydre puis concentrée. Le résidu fut récupéré et placé dans 60 ml d'isopro-io panol et on le laissa reposer à température ambiante pour obtenir 6,28 g de cristaux bruts de 2-(4-diphénylméthylpipérazinyl)-l-(4-hydroxyphényl)êthanone (rendement: 62%).

En outre, les cristaux bruts ci-dessus furent dissous dans 25 ml d'éthanol. Après incorporation dans 0,9 équivalent d'acide chlorhy-15 drique concentré, on laissa le mélange obtenu reposer pour que le sel de monochlorhydrate précipite. Le sel fut converti en sa base libre correspondante. La répétition de la même opération mentionnée ci-dessus donna 4,73 g de monochlorhydrate de 2-(4-diphênylméthylpi-pérazinyl)-1 -(4-hydroxyphényl)éthanone pure.

20

Exemple de référence 3 :

2-(4-Diphénylméthylpipérazinyl)-l-(4-hydroxyphényl)propanone

A une solution de reflux contenant 100 ml de chloroforme, 12,6 g (50 mmol) de 1-diphénylméthylpipérazine et 5,62 g (55 mmol) de 25 triéthylamine, on a laissé tomber goutte à goutte pendant 2 h une solution de chloroforme contenant 12,7 g (55 mmol) de a-bromo-p-hydroxypropiophénone. Le mélange obtenu fut chauffé pendant 1 h. Après refroidissement, le mélange de réaction fut concentré, et le résidu fut ajouté à 200 ml d'éther. Le résidu fut ensuite lavé premiè-30 rement avec de l'eau puis avec une solution saline saturée et séché sur du sulfate de sodium anhydre. La solution d'éther fut concentrée, et le résidu soumis à une Chromatographie de colonne de gel de silice (gel de silice 600 g; chloroforme: méthanol = 100:1) pour donner 12,1 g de 2-(4-diphénylméthylpipérazinyl)-l-(4-hydroxyphé-35 nyî)propanone brut sous la forme d'une substance huileuse incolore (rendement: 60%).

Spectre d'absorption IR v : 3300, 1665 cm"'

Spectre NMR (CDC13)8: 1,26(3H, d, J = 6Hz, CH-CH3) 40 y(CH2)2>.

,N^ %)

(CH2)2

3,99(1H, q, J = 6Hz, CH-CH3) 45 4,Î4(1H, s, ph2CH)

6,43(1H, s, OH)

6,7-8,l(14H, m, protons aromatiques)

Exemple de référence 4: 50 a) l-(4-Benzyloxyphényl)-2-(4-diphénylméthylpipêrazinyl)propanone On a chauffé jusqu'à reflux pendant 2 h, dans 100 ml de chloroforme, 12,6 g (50 mmol) de 1-diphénylméthylpipérazine, 16,0 g (50 mmol) de p-benzyloxy-a-bromopropiophénone et 5,56 g (55 mmol) de triéthylamine. Après refroidissement jusqu'à tempéra-55 ture ambiante, le mélange obtenu de la réaction fut chauffé d'abord avec de l'eau, puis avec une solution saline saturée. La solution de chloroforme fut chauffée sur le sulfate de sodium anhydre et concentrée pour former des cristaux bruts qui furent ensuite recristallisés à partir de méthanol en 20,3 g de l-(4-benzyloxyphényl)-2-(4-diphé-60 nylméthylpipêrazinyl)propanone (rendement: 83%).

Point de fusion: 107° C

Spectre d'absorption IR v : 1680 cm"'

Spectre NMR (CDC13)5: 1,24(3H, d, J=7Hz, CH-CH3) 65 /(CH2)2

2,3-2,8(8H, m,

2,24-2,72(8H, m, N N)

(CH2)2

655 719

8

3,97(1 H, q, J=7Hz, CH-CH3)

4,18(1H, s, ph2CH)

5,10(2H, s, phCI^O)

6,97-8,11(19H, m, protons aromatiques)

b) 2-(4-Diphénylmêthylpipérazinyl)-!-(4-hydroxyphényljpropanone 9,0 g (18 mmol) de l-(4-benzyloxyphényl)-2-(4-diphénylméthyl-pipérazinyl)propanone ont été dissous dans 27 ml d'acide acétique chaud, et le mélange obtenu a été ajouté à 13 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange de réaction fut chauffé jusqu'à reflux pendant 2,5 h, refroidi jusqu'à atteindre la température ambiante et 50 ml d'éther furent ajoutés. Les cristaux précipités furent récupérés par filtration et lavés à fond avec de l'éther pour obtenir 8,6 g de cristaux bruts de dichlorhydrate de 2-(4-diphénylméthylpipérazinyl)-

1-(4-hydroxyphényl)propanone. 30 ml d'une solution IN aqueuse d'hydroxyde de sodium et 100 ml d'acétate éthylique furent ajoutés aux cristaux. Le mélange résultant fut remué minutieusement. Une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium hydrogéné fut ensuite ajoutée tout en remuant jusqu'à ce que le mélange devienne alcalin. La couche d'acétate éthylique fut séparée, lavée successivement avec de l'eau et une solution saline saturée, puis séchée sur du sulfate de sodium anhydre. L'acétate d'éthyl fut extrait sous pression réduite pour donner 6,1 g de 2-(4-diphénylméthylpipérazinyl)-l-(4-hydroxyphényl)propanone brut, huileux, incolore (rendement:

85%).

Exemple de référence 5 :

2- ( 4-Diphênylméthylpipêrazinyl )-l-( 2,3,4-trimêthoxyphènyl) éthanone

11,9 g (47 mmol) de 1-diphénylméthylpipérazine et 5,23 g (52 mmol) de triéthylamine ont été absorbés dans 60 ml d'isopropanol, et le mélange résultant fut ajouté à une solution qui avait été préparée par dissolution de 13,6 g (47 mmol) de 2-bromo-1-(2,3,4-triméthoxyphényl)éthanone dans 50 ml d'isopropanol. Après avoir remué pendant 3 h à température ambiante, le mélange de réaction fut versé dans 200 ml d'eau. Le mélange fut extrait avec 150 ml d'acétate éthylique. La couche organique ainsi obtenue fut lavée successivement avec de l'eau et une solution saline saturée, puis séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Après extraction du solvant, le résidu fut recristallisé à partir de l'éthanol pour donner 14,8 g de 2-(4-diphénylméthylpipérazinyl)-l-(2,3,4-triméthoxyphényl)éthanone (rendement: 68%).

Point de fusion: 119e C

ICBr

Spectre d'absorption IR v : 1680 cm-1 max

(CH2)2

Spectre NMR (CDC13)5: 2,3-2,7(8H, m, N^ \j)

(CH2)2

3,77(2H, s, CH2C=0)

3,84(3H, s, OCH3)

3,85(3H, s, OCH3)

3,95(3H, s, OCH3)

4,23(1 H, s, ph2CH)

6,5-7,5(12H, m, protons aromatiques) A propos, les composés carbonyl, qui furent utilisés comme matériaux bruts dans les exemples 5 et 7 à 9, furent préparés de la même manière que dans l'exemple de référence 5.

Exemple 1 :

2-( 4-Diphénylméthylpipérazinyl)-]-( 4-hydroxyphênyl )éthanol 3,0 g (7,8 mmol) de 2-(4-diphénylméthylpipêrazinyl)-l-(4-hydroxyphényl)éthanone furent dissous dans 50 ml de méthanol, à quoi on ajouta lentement et dans des conditions de refroidissement glacial 3,0 g (79 mmol) de borhydrate de sodium. Le mélange de réaction fut ensuite remué pendant la nuit à température ambiante.

et le méthanol fut extrait sous une pression réduite. Ensuite, 100 ml d'éther furent ajoutés au résidu, et la solution fut lavée successivement avec de l'eau et une solution saline saturée, puis séchée sur du sulfate de sodium anhydre. La solution d'éther résultanle fut concentrée, et le résidu fut purifié par Chromatographie à colonne de gel de silice (gel de silice 90 g: chloroforme: méthanol = 100:1 ) pour donner 2,4 g de 2-(4-diphénylméthylpipérazin\i)-l-(4-hydroxyphé-nyljéthanol (rendement: 79%) qui, lors d'une recristalbsalion à partir d'un solvant mélangé d'acétate éthylique et de n-hexane, ont donné des cristaux blancs.

Point de fusion: 154.5 C

K Rr

Spectre d'absorption IR v : 3400, 2820, 1620, 1600, 1510. 1450, max

1250. 1150, 1005, 830. 750, 710 cm"1

/•(C-2\

Spectre NMR (CDC13)5: 2,2-2,9(10H, m, N' ^N-CH2)

(CK;,),

4,18(1 H, s, ph2CH)

4,59(1 H, t, J = 7Hz, CH-OH)

5,50(2H, s large, OH x 2)

6,5-7,5(14H, m, protons aromatiques)

Analyse élémentaire pour C25H28N202 :

Calculé: C 77,29 H 7,26 N7,21%

Trouvé: C 77,09 H 7,13 N7,22%

A 112 ml d'acide chlorhydrique IN, on a ajouté 21,8 g (56,2 mmol) de 2-(4-diphénylméthylpipérazinyl)-l-(4-hydroxy-phényl)éthanol. Le mélange fut remué vigoureusement à température ambiante pendant 2 h et le solide blanc résultant fut récupéré par filtration et lavé avec de l'eau. Le solide blanc fut ensuite mis en suspension dans 80 ml d'eau et remué avec échauffement à une température comprise entre 75 et 80: C pendant 40 min. Les cristaux blancs en suspension furent récupérés par filtration à chaud, lavés avec de l'eau, puis séchés pour donner 22,0 g de monochlorhydrate de 2-(4-diphénylméthylpipérazinyl)-1 -(4-hydroxyphényl)éthanol (rendement: 92%).

Point de fusion: 214' C (décomposé)

KRr

Spectre d'absorption IR v : 3400, 3260, 2820, 2670, 2590, 1615, max

1510,1450,1265, 1215, 970, 830, 760, 705, 695 cm"1 Exemple 2:

2- ( 4-Diphênylméthylpipêrazinyl)-!-( 4-hydroxyphényl) propanol

Une dissolution de 4,8 g (12 mmol) de 2-(4-diphénylméthylpipé-razinyl)-l-(4-hydroxyphênyl)propanone fut effectuée dans 50 ml de méthanol, laquelle dissolution fut suivie d'une addition par portions de 5,0 g (132 mmol) de borhydrate de sodium dans des conditions de refroidissement glacial. A la fin de la réaction, 100 ml d'eau furent ajoutés au mélange de réaction, suivis d'une extraction avec de l'éther. L'extrait d'éther fut lavé successivement avec de l'eau et une solution saline saturée, puis séché sur du sulfate de sodium anhydre. La solution d'éther fut concentrée et le résidu fut soumis à une Chromatographie par colonne de gel de silice (gel de silice 130 g; chloroforme: méthanol = 100:1) pour donner 1,44 g de dl-thréo-2-(4-diphénylméthylpipérazinyl)-1 -(4-hydroxyphényl)propanol (rendement: 30%) et 1,42 g de dl-érythro-2-(4-diphénylméthylpipérazinyl)-l-(4-hydroxyphényl)propanol (rendement: 29%). L'un ou l'autre des isomères thréo ou érythro fut recristallisé à partir d'un solvant consistant en un mélange de benzène et de n-hexane.

Isomère thréo Point de fusion: 180 C

ïC Rr

Spectre d absorption IR v : 3340, 2820, 1615, 1600, 1510, 1450, max

1160, 1010, 830, 700 cm 1

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

<)

655 719

Spectre NMR (CDC13)5: 0,60(3H, d, J = 6Hz, CH-CH3)

/(C-)\

2.1-2.8(9H, m.N' N-CH)

(CH2)2

4,09(1 H. d. J = 10Hz. CH-OH) 4,20(1 H, s, ph2CH)

6.27(2H, s large, OH x 2)

6,9-7,5(14H, m, protons aromatiques)

Analyse élémentaire pour C26H30N22O2:

Calculé: C 77,58 H 7.51 N.6,96%

Trouvé: C 77,85 H 7,49 N 7,05%

Isomère érythro Point de fusion : 118° C

KRr

Spectre d'absorption IR v : 3380, 2830,1620, 1605,1515, 1450, r max

1150,1000, 825,710 cm-'

Spectre NMR (CDC13)5: 0,80(3H, d, J=6Hz, CH-CH3)

(CH2)2

2.2-2,7(9H, m, N^ ^.N-CH)

(CH2)2

4,17(1H, s, ph2CH)

4,77(1H, d, J=4Hz, CH-OH)

5,09(2H, s large, OH x 2)

6,9-7,5(14H, m, protons aromatiques)

Point de fusion: 129" C

Spectre d'absorption IR v KBr: 3420, 3030, 2820, 1610,1505,1445, max

1300, 1240, 1135, 1000, 820, 740, 690 cm"1

5 /CH.k

Spectre NMR (CDC13)5: 2,0-2,9(10H, m, N^ ^N-CH2)

(CH2)2

io 3,89(1 H, s large, OH)

4,21(1H, s, ph2CH)

4,41(lH,t,J = 7Hz, CH-OH)

5,01(2H, s, OCH2ph) 15 6,7-7,5( 19H, m, protons aromatiques)

Analyse élémentaire pour C32H34N202:

Calculé: C 80,30 H 7,16 N 5,85%

Trouvé: C 80,07 H 7,11 N 5,78%

20

Dans 4,8 ml d'acétone, on a dissous 0,48 g (1 mmol) de la base libre ci-dessus, suivi de l'addition de 0,083 ml d'acide chlorhydrique concentré et d'une autre addition de 5 ml d'éther pour donner 0,33 g de monochlorhydrate de l-(4-benzyloxyphényl)-2-(4-diphénylmé-25 thylpipérazinyl)éthanol, sous forme de cristaux blancs (rendement: 64%).

Point de fusion: 187 C (décomposé)

Spectre d'absorption IR v KBr: 3240, 2820, 1610, 1505, 1445, 1250, max

30

170, 1075, 1030, 970, 830, 735, 705 crrr

Analyse élémentaire pour C2eH30N2O2:

Calculé: C 77,58 H 7,51 N 6,96%

Trouvé: C 77,44 H 7,51 N6,82%

9,8 g (24 mmol) de dl-érythro-2-(4-diphénylmêthylpipêrazinyl)-l-(4-hydroxyphényl)propanol furent dissous dans 30 ml d'acétone chaude. La solution fut ajoutée à 30 ml d'une solution d'acétone chaude contenant 1,9 g (13 mmol) d'acide tartarique, puis refroidie lentement jusqu'à atteindre une température ambiante. Des cristaux blancs précipités furent récupérés par filtration puis séchés pour donner 8,8 g de 'A tartrate de dl-érythro-2-(4-diphénylméthylpipéra-zinyl)-l-(4-hydroxyphényl) propanol (rendement: 76%).

Point de fusion: 2013 C (décomposé)

KRr

Spectre d'absorption IR v : 3370, 3030, 1600, 1510, 1490, 1450, r r max

1365, 1270, 1240, 1200, 1120, 1085, 1040, 990, 840, 800, 760, 745, 705 cm"'

Exemple 3 :

I-f 4-Benzyloxyphènyl ) -2- ( 4-diphénylméthylpipérazinyl 1 éthanol

0,60 g (16 mmol) d'hydrure de lithium aluminium a été mis en suspension dans 24 ml de tétrahydrofuranne auquel une suspension, consistant en 24 ml de tétrahydrofuranne et en 3,0 g (6,3 mmol) de l-(4-benzyloxyphényl)-2-(4-diphénylméthylpipérazinyl)éthanone, a été ajoutée en portions dans des conditions de refroidissement glacial. Après avoir été remué pendant 0,5 h, le mélange résultant fut ajouté goutte à goutte à 5 ml d'acétate d'éthyl, suivi d'une autre addition de 50 ml d'acétate d'éthyl. La solution ainsi préparée fut versée dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et la couche organique fut séparée. La couche organique fut lavée deux fois avec une solution saline saturée, puis séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant fut extrait, et le résidu fut recristallisé à partir d'un solvant mélangé d'éthanol et de chloroforme pour donner 2.37 g de l-(4-benzyloxyphényl)-2-(4-diphény!méthyIpipéra-zinyljéthanol (rendement: 79%).

Exemple 4:

dl-Thrêo-l-(4-benzyloxyphênyl)-2-(4-diphênylmêthylpipérazinyl)pro-panol

35 Le procédé de l'exemple 3 fut répété à l'exception que l'on utilisa l-(4-benzyloxyphényl)-2-(4-diphénylméthylpipérazinyl)propanone. Le produit de réaction brut fut soumis à une Chromatographie par colonne de gel de silice puis recristallisé à partir d'un solvant mélangé de chloroforme et d'isopropanol pour donner dl-thréo-l-(4-40 benzyloxyphényl)-2-(4-diphénylméthylpipérazinyl)propanol (rendement: 70%).

Point de fusion: 157r C

K Rr

Spectre d'absorption IR v 3380, 2810, 1610, 1505, 1445, 1380, 45 1240, 1160, 1010, 840, 745, 700 cm-'

Spectre NMR (CDC13)5: 0,76(3H, d, J = 7Hz, CH3)

,(CH2)2

2,1-2,9(9H, m, N. ^N-CH)

(CH2)2

4,13( 1 H, d, J = 10Hz, CH-OH) 4,23(1 H, s, ph2CH)

5,01 (2H, s, OCH2ph) -6,7-7,5(14H, m, protons aromatiques)

Analyse élémentaire pour C33H36N202: Calculé: C 80,45 H 7,37 iN 5,69%

Trouvé: C 80,42 H 7,58

N 5,72%

Dans 2,5 ml de chlorure de méthylène, 0,25 g (0,5 mmol) de la base libre ci-dessus ont été dissous, dans lesquels du gaz de chlorure d'hydrogène a été insufflé. Après extraction du solvant, 5 ml d'éther 65 furent ajoutés pour donner 0,23 g de dichlorhydrate de dl-thréo-1-(4-benzyloxyphényl)-2-(4-diphénylméthylpipérazinyl)propanol, sous ia forme d'une poudre cristalline blanche (rendement: 81%).

Point de fusion: 205 C (décomposé)

655 719

10

Spectre d'absorption IR v : 3360, 3260, 1610, 1500, 1450, 1250, max

1170, 1010, 750,700,690 cm"'

Exemple 5:

2-( 4-Diphénylméthylpipêra:iiiyl)-l-(3,4.5-tiïmétlwxypliéiiyI ) èthanol Un procédé semblable à celui de l'exemple 3 fut suivi en utilisant 2-(4-diphénylméthylpipérazinyl)-l-(3,4,5-triméthoxyphényl)étha-none. Le produit brut de réaction fut soumis à une Chromatographie par colonne de gel de silice, puis fut recristallisé à partir de l'éthanol pour donner 2-(4-diphénylméthylpipérazinyl)-1 -(3,4,5-triméthoxy-phényl)éthanol (rendement: 77%).

Point de fusion: 173 C

Spectre d'absorption IR v KBr; 3420,2940,2820, 1595, 1490,1450, r max

1325,1230, 1125,1000, 875, 705 cm"1

(CH2)2

Spectre NMR (CDC13)8: 2,0-2,9(10H, m, N^ ^N-CH,)

(CH2)2

3,80(3H, s, OCH3)

3,83(6H, s, OCH3 x 2)

4,22(1H, s, ph2CH)

4,60(1 H, m, CH-OH)

6,5-7,6(12H, m, protons aromatiques)

Analyse élémentaire pour C28H34N204:

Calculé: C 72,70 H 7,41 N 6,06%

Trouvé: C 72,48 H 7,62 N 5,89%

On a dissous avec échauffement dans 15 ml d'acétone 0,92 g (2 mmol) de la base libre ci-dessus, suivi de l'addition de 2 ml d'une solution d'acétone IN de chlorure d'hydrogène et d'une autre addition de 10 ml d'éther. Le mélange fut remué à température ambiante pendant 2 h pour donner 0,86 g de monochlorhydrate de 2-(4-diphé-nylméthylpipérazinyl)-l-(3,4,5-triméthoxyphênyl)éthanol sous forme de cristaux blancs (rendement: 86%).

Point de fusion: 222 C (décomposé)

K Rr

Spectre d'absorption IR v : 3320,2940,2830,1595,1445,1325, 1230,1120,1005,900,750, 700 cm "1

Exemple 6:

2- ( 4-Diphênylmêthylpipêrazinyl)-!-(2,3,4-triméthoxyphényl} èthanol

13,8 g (30 mmol) de 2-(4-diphényIméthylpipérazinyl)-l-(2,3,4-triméthoxyphényl)éthanone ont été dissous dans un solvant mélangé consistant en 100 ml d'éthanol et en 30 ml de chloroforme, suivi d'une addition de 2,27 g (60 mmol) de börhydrure de sodium dans des conditions de refroidissement glacial pendant 20 min. Le mélange résultant fut remué à température ambiante pendant 2 h, puis on ajouta 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et l'on ajouta en outre 100 ml d'eau. Le mélange obtenu fut extrait avec 200 ml d'acétate d'éthyle, et la couche organique fut lavée successivement avec de l'eau et une solution saline saturée, puis séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant fut extrait, et le résidu fut recristallisé à partir d'un solvant mélangé de chloroforme et d'éthanol pour donner 9,70 g de 2-(4-diphénylmé-thylpipérazinyl)-l-(2,3,4-triméthoxyphényl)éthanol sous forme de cristaux blancs (rendement: 70%).

Point de fusion: 128 C

K Rr

Spectre d'absorption IR v : 3420. 2940. 2805, 1600, 1485, 1460, max

1420, 1270, 1140, 1100, 1020, 1000, 745, 700 cm"1

,(CH2)2

Spectre NMR (CDC13)5: 2,2-3,0(10H, m, N^ \l-CH;)

(CH,)2

3.90(3H. s, OCIw 3,92(3H, s, OCH3)

3,94(3H, s, OCH3)

4,21(1 H, s, ph2CH)

4,94(1 H, dd, J = 8Hz, J=4Hz, CH-OH) 6,5-7,5(12H, m, protons aromatiques)

Analyse élémentaire pour C28H34N204:

Calculé: C 72,70 H 7,41 N 6,06%

Trouvé: C 72,48 H 7,60 N 5,86%

2,31 g (5 mmol) de la base libre ci-dessus ont été dissous avec échauffement dans 23 ml d'acétone, puis on a ajouté 10 ml d'une solution d'acétone IN de chlorure d'hydrogène pour donner 2,19 g de dichlorhydrate de 2-(4-diphénylméthylpipérazinyl)-1 -(2,3,4-trimé-thoxyphényl)éthanol sous forme de poudre cristalline blanche (rendement: 82%).

Point de fusion: 189 C (décomposé)

K Rr

Spectre d'absorption IR v : 3250, 2940, 2420, 1600, 1490, 1450, r max

1420, 1280, 1195, 1095, 1015,750,710 cm"1 Exemple 7 :

]-( 2,4-Dibenzyloxyphënyl ) -2- ( 4-diphênylmèthyipipèrazinyl) èthanol Dans un solvant mélangé consistant en 50 ml d'éthanol et 20 ml de chloroforme, on a dissous 4,80 g (8,2 mmol) de l-(2,4-dibenzyl-oxyphényl)-2-(4-diphénylméthylpipérazinyl)éthanone, auxquels 580 mg (16,6 mmol) de börhydrure de sodium ont été ajoutés dans des conditions de refroidissement glacial pendant 30 min. Le mélange résultant fut remué avec refroidissement glacial pendant 1 h et à température ambiante pendant une autre heure. Les cristaux blancs précipités furent récupérés par filtration puis recristallisés à partir d'un solvant mélangé de chloroforme et d'éthanol pour donner 3,00 g de l-(2,4-dibenzyloxyphényl)-2-(4-diphènylmêthylpi-pérazinyI)éthanol (rendement: 63%).

Point de fusion: 151 C

Spectre d'absorption IR v KBf: 3450, 2810,1610,1585,1495,1445, max

1375, 1290, 1175, 1130. 1030, 1000, 825,730,700 cm-1

(CH2)2

Spectre NMR (CDC13)5: 2,2-2,9(10H, m, N \l-CH,)

(CH2)2 3,74(1H, s large, OH)

4,21(lH,s,ph,CH)

5,00(4H, s phCH2 x 2)

5,10(1 H, t, J=6Hz, CH-OH)

6,4-6,7(2H, m, 0-CH2ph

-^j5-OCH2ph)

H

7,0-7,5(21H, m, autres protons aromatiques)

Analyse élémentaire pour C3gH4oN203 :

Calculé: C 80,11 H 6,90 N 4,79%

Trouvé: C 79,86 H 6,S4 N4,51%

La base libre ci-dessus fut convertie en son sel d'acide chlorhydrique de la même manière que dans l'exemple 6. Le sel fut recristallisé à partir d'un solvant mélangé d'éthanol et d'eau pour donner du monochlorhydrate de 1 -(2,4-dibenzyloxyphényl)-2-(4-diphénylmé-thylpipérazinyljéthanol (rendement: 70%).

Point de fusion: 195 C (décomposé)

5

io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

655 719

Spectre d'absorption IR vKBf: 3250, 1610, 1585, 1495, 1450, 1380, r max

1295, 1170, 1125,1025, 1010, 740, 730, 700 cm-1 Exemple 8 :

!-( 2,4-Diméthoxyphényl ) -2- ( 4-diphénylméthylpipérazinyl) èthanol

Le procédé de l'exemple 6 fut suivi en utilisant l-(2,4-diméthoxy-phényl)-2-(4-diphénylméthylpipêrazinyl)éthanone. Le produit brut de réaction fut soumis à une Chromatographie par colonne de gel de silice puis recristallisé à partir d'éthanol pour l-(2,4-diméthoxyphé-nyl)-2-(4-diphénylméthylpipérazinyl)éthanol (rendement: 73%). Point de fusion: 116° C

TCTVr

Spectre d'absorption IR v : 3180, 2940, 2820, 1610, 1590, 1495, max

1450, 1290, 1205, 1150, 1135, 1040, 1000, 830, 700 cm-'

,(CH2)

4,61(1H, t, J=7Hz, CH-OH) 6,7-7,5(13H, m, protons aromatiques)

Spectre NMR (CDC13)5: 2,2-3,0(10H, m, K

Vch2)

(ch2)2

3,76(3H, s, OCH3) 3,77(3H, s, OCH3) 4,23(1H, s, ph2CH) 5,01(1H, dd, J=8Hz, J= 6,3-6,6(2H, m, OCH„

:4Hz, CH-OH)

H

7,0-7,5(11 H, m, autres protons aromatiques)

Analyse élémentaire pour C27H32N203 :

Calculé: C 74,97 H 7,46 N6,48%

Trouvé: C 74,88 H 7,43 N6,56%

La base libre ci-dessus fut convertie en son sel d'acide chlorhydrique de la même manière que dans l'exemple 6, et le sel obtenu fut recristallisé à partir de l'éthanol pour donner du di-chlorhydrate de l-(2,4-diméthoxyphényl)-2-(4-diphénylméthyl-pipêrazinyl)éthanol (rendement: 60%).

Point de fusion: 178° C (décomposé)

Spectre d'absorption IR v KBr: 3270, 2940, 2850, 2250, 1615,

max

1595, 1500, 1450, 1300, 1210, 1160, 1070, 1035, 925, 820, 755, 705 cm"'

Exemple 9 :

1- ( 3,4-Diméthoxyphényl) -2- ( 4-diphénylméthylpipérazinyl) èthanol

Le procédé de l'exemple 6 fut répété, sauf que l'on utilisa l-(3,4-diméthoxyphényl)-2-(4-diphénylméthylpipérazinyl)éthanone. Le produit brut de réaction fut soumis à une Chromatographie par colonne de gel de silice puis recristallisé à partir de l'éthanol pour donner 1 -(3,4-diméthoxyphényl)-2-(4-diphénylméthylpipérazinyl)-éthanol (rendement: 75%).

Point de fusion: 85 C

Spectre d'absorption IR v KBr: 3400, 2820, 1600, 1510, 1450, 1265, max

1235, 1140. 1030. 860, 760, 705 cm"'

/"-N

Spectre NMR (CDC13)5: 2,2-2,9(10H, m, N' ^N-CH2)

(CH2)2

3,83(3H, s, OCH3)

3,86(3H, s, OCH3)

4,21(1H, s, ph2CH)

Analyse élémentaire pour C27H32N203 :

Calculé: C 74,97 H 7,46 N 6,48%

Trouvé: C 75,19 H 7,62 N 6,68%

La base libre ci-dessus fut convertie en son sel d'acide chlorhydrique de la même manière que dans l'exemple 6, et le sel fut recris-îo tallisé à partir d'un solvant mélangé d'éthanol et d'éther pour donner du dichlorhydrate de l-(3,4-diméthoxyphényl)-2-(4-diphé-nylméthylpipérazinyl)éthanol (rendement: 74%).

Point de fusion: 175 C (décomposé)

KRr

I5 Spectre d'absorption IR v : 3360, 2950, 2550, 1600, 1505,1450, max

1260, 1230, 1160, 1140, 1020, 755, 700 cm"'

Exemple 10:

l-(4-Allyioxyphényl)-2-(4-diphènylmèthylpìpèrazinyl)èthanol 20 Dans 1,2 1 d'éthanol, on a dissous 120 g (0,31 mmol) de 2-(4-di-phénylméthylpipérazinyl)-l-(4-hydroxyphényl)éthanol, 74,8 g (0,62 mmol) de bromure allylique et 41 g d'hydroxyde de potassium. La solution résultante fut chauffée avec reflux pendant 1 h. Après avoir refroidi la solution et extrait le solvant, le résidu fut ajouté à 1,0 1 25 d'acétate éthylique. Le mélange résultant fut lavé successivement avec une solution aqueuse IN d'hydroxyde de sodium, de l'eau et une solution saline saturée, après quoi il fut séché sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant fut extrait, et le résidu fut cristallisé à partir d'un solvant mélangé d'éthanol et n-hexane pour donner 30 84,6 g de l-(4-allyloxyphényl)-2-(4-diphénylméthylpipérazinyl)-éthanol (rendement: 64%).

Point de fusion: 100e C

K Rr

Spectre d'absorption IR v : 3380, 2940, 2810, 1610, 1505,1445, max

35 1240, 1140, 1000, 920, 825, 760, 705 cm"'

Spectre NMR (CDC13)S : 2,0-2,9(10H

(CH2)

, m, N^ \-CH2)

(CH2)2

50

60

3,90(1H, s large, OH)

4,20(1 H, s, ph2CH)

4,47(2H, m, OCH2)

4,60(lH,t,J = 5Hz, CH-OH) 5,20(1H, m, H. M)

C-C / \

H

5,34(1H, m, H H)

C = C / \

H

5,99(1H, m, H ,H)

C = C / \

H

6,6-7,6(14H, m, protons aromatiques)

Analyse élémentaire pour C2öH30N2O2 :

Calculé: C 78,47 H 7,53 N 6,54%

Trouvé: C 78,75 H 7,70 N6,55%

65 Le procédé de l'exemple 6 fut suivi pour donner du monochlorhydrate de 1 -(4-allyloxyphényl)-2-(4-diphénylm'éthylpipérazinyl)-éthanol à partir de la base libre précédente (rendement: 79%). Point de fusion: 192' C (décomposé)

655 719

K Rr

Spectre d'absorption IR v : 3280, 2560, 1610,1505, 1445, 1420, max

1235, 1170, 1080, I01Q, 825, 705 cm"1 Exemple 11 :

l-( 2-A llyloxy-4-méthoxyphényl ) -2- ! 4-diphénylméthylpipérazinyl i -èthanol

53 mg (2,2 mmol) d'hydrure de sodium furent mis en suspension dans 5 ml de tétrahydrofuranne. A la suspension résultante, on a ajouté une solution qui avait été préparée par dissolution de 837 mg (2 mmol) de 2-(4-diphénylméthylpipérazinyl)-l-(2-hydroxy-4-méthoxyphényl)éthanol dans 5 ml de tétrahydrofuranne dans des conditions de refroidissement glacial. Ensuite, 2 ml de solution de tétrahydrofuranne de 266 mg (2,2 mmol) de bromure allylique furent ajoutés et chauffés avec reflux pendant 4 h. Après avoir été refroidi jusqu'à atteindre la température ambiante, le mélange obtenu fut ajouté à 50 ml d'acétate d'éthyle. Le mélange fut ensuite lavé successivement avec de l'eau et une solution saline saturée, puis séché sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant fut extrait, et le résidu fut soumis à une Chromatographie à couche fine pour donner 419 mg de l-(2-allyloxy-4-méthoxyphényl)-2-(4-diphénylméthylpipé-razinyl)éthanol sous la forme d'une substance huileuse incolore (rendement: 46%).

KRr

Spectre d'absorption IR v : 3420, 2940, 2810, 1610,1590, 1490, max

1450, 1290,1250, 1200, 1160, 1135, 1040,1005, 925, 830, 745,

705 cm~" .(CH2),

Spectre NMR (CDC13)5: 2,3-2,9(10H, m, N \l-

(CH2)2 3,62(1H, s, OH) —

3,75(3H, s, OCH3)

4,21(1H, s, ph2CH)

4,47(2H, m, OCH2)

5,05(1 H, dd, J=8Hz, J=4Hz, CH-OH) 5,10(IH, m, H p.)

CH2)

\_/ /~\

H

5,34(1H, m, H^

/ \

H

5,94(1 H, m, H^ ^H)

/ \

H

6,3-6,6(2H, m, cf^

^-OMe)

H

7,0-7,5(11H, m, autres protons aromatiques)

12

La base libre précédente fut convertie en son sel d'acide chlorhydrique de la même manière que dans l'exemple 6. Le sel fut ensuite recristallisé à partir de l'éthanol pour donner du dichlorhydrate de l-(2-allyloxy-4-méthoxyphényl)-2-(4-diphénylméthylpipêraziny!)-5 èthanol (rendement: 56%).

Point de fusion: 170 C (décomposé)

Spectre d'absorption IR v KBr: 3240, 2940, 2280, 1605. 1585. 1490. max

10 1435, 1290, 1200, 1160, 1060, 1015, 920. 815, 750, 700 cm 1

Analyse élémentaire pour C2!1H30C12N203 :

Calculé: C 65.53 H 6,83 N5,27%

Trouvé: C 65,63 H 6,84 N 5,00%

Exemple 12:

20 Exemple de préparation dosable ( comprimés)

Les composants suivants étaient contenus dans chaque comprimé (220 mg):

Composant effectif 25 Lactose Amidon

Stéarate de magnésium Hydroxypropylcellulose

50

mg

100

mg

50

mg

5

mg

15

mg

30

Exemple 13:

Exemple de préparation dosable ( capsules)

Les composants suivants étaient contenus dans chaque capsule en gélatine dure (350 mg):

35 Composant effectif Lactose Amidon

Polyvinylpyrrolidone Cellulose cristalline

40 mg 200 mg 70 mg 5 mg 35 mg

45

Exemple 14:

Exemple de préparation dosable (granulés)

Les composants suivants étaient contenus dans chaque gramme de granulés:

Composant effectif Lactose Amidon de blé Hydroxypropylcellulose

200 mg 450 mg 300 mg 50 mg

Ayant décrit entièrement l'invention, il est évident, pour quelqu'un expert dans l'art, que de nombreux changements et modifications peuvent être apportés à l'invention sans pour autant s'éloigner 55 de l'esprit ou de la portée de l'invention telle qu'elle a été présentée ici.

r

Claims

655 719

2

REVENDICATIONS

1. Dérivé de pipérazine représenté par la formule:

<o\ /~\ ï

CH-N N-CHCH

<2^

OH T4

©\ /~A f

CH-N N-CHCH

<2/

OH

çi R CH-t/ ^S-CHC-(oV-K2

dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que celle définie ci-dessus, et si on le désire, il consiste également à convertir le dérivé de pipérazine en sel correspondant.
3. Procédé de préparation d'un dérivé de pipérazine représenté par la formule (I'):

<§X oî1

CH-N N-CHCH

<gy i

OH

acceptable, lequel procédé consiste à faire réagir un composé représenté par la formule (III):

dans laquelle R* est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyl inférieur; R2 est un groupe hydroxyl ou un groupe aralkyloxy, un groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alkényloxy inférieur contenant de 3 à 5 atomes de carbone; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe aralkyloxy, un groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alkényloxy inférieur contenant de 3 à 5 atomes de carbone; et R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone, à condition que R2 soit un groupe autre que le groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone lorsque R3 et R4 sont tous deux des atomes d'hydrogène; ou son sel pharmaceutiquement acceptable.
2. Procédé de préparation d'un dérivé de pipérazine représenté par la formule (I):

(I)

25

(II)

<§x

©r

CH-N

R

I

R

n-chch-/oV-Rj

OH l?

(III)

dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyl inférieur; R5 est un groupe hydroxyl, un groupe aralkyloxy, un groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alkényloxy inférieur contenant de 3 à 5 atomes de carbone; R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyl, un groupe aralkyloxy, un groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alkényloxy inférieur contenant de 3 à 5 atomes de carbone; et R*1 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyl ou un groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone, à condition qu'au moins l'un des Rs, R6 et R7 soit un groupe hydroxyl, avec un composant représenté par la formule (IV):

20

R8—X

(IV)

dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyl inférieur; R2 est un groupe hydroxyl ou un groupe aralkyloxy, un 30 groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alkényloxy inférieur contenant de 3 à 5 atomes de carbone; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe aralkyloxy, un groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alkényloxy inférieur contenant de 3 à 5 atomes de carbone; et R4 est 35 un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone, à condition que R2 soit un groupe autre que le groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone lorsque R3 et R4 sont tous deux des atomes d'hydrogène; ou son sel pharmaceutiquement acceptable, lequel procédé consiste à réduire 40 un composé représenté par la formule (II):

dans laquelle R8 est un groupe aralkyl, un groupe alkyl inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alkényl inférieur contenant de 3 à 5 atomes de carbone; et X est un groupe réactif, et si on le désire, le procédé consiste à convertir le dérivé de pipérazine en sel correspondant.
4. Médicament d'amélioration de la circulation cérébrale comprenant comme composant effectif un dérivé de pipérazine représenté par la formule:

R1 R3 ^^CK-N N-^HCHH(O\-R2

1 -vf/-

OH r4

dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyl inférieur; R2 est un groupe hydroxyl, un groupe aralkyloxy, un groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alkényloxy inférieur contenant de 3 à 5 atomes de carbone; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe aralkyloxy, un groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alkényloxy inférieur contenant de 3 à 5 atomes de carbone; et R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone, à condition que R2 soit un groupe autre que le groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone lorsque R3 et R4 sont tous deux des atomes d'hydrogène; ou son sel pharmaceutiquement acceptable.

(I*)

dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyl inférieur; R2' est un groupe aralkyloxy, un groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alkényloxy inférieur contenant de 3 à 5 atomes de carbone; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe aralkyloxy, un groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alkényloxy inférieur contenant de 3 à 5 atomes de carbone; et R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone, à condition que R2' soit un groupe autre que le groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone lorsque R3 et R4 sont tous deux des atomes d'hydrogène; ou son sel pharmaceutiquement

<oX

(I)