DE3326148A1

DE3326148A1 - Neue piperazinderivate und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und den zerebralen kreislauf verbessernde arzneimittel

Info

Publication number: DE3326148A1
Application number: DE3326148A
Authority: DE
Inventors: Masaki Chiba Mitsuo
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1982-12-02
Filing date: 1983-07-20
Publication date: 1984-06-07
Also published as: GB2131016B; DE3326148C2; ES524283A0; IT1162913B; JPS59101475A; SE8304071D0; ES543397A0; KR900003277B1; KR840006983A; BR8304319A; US4528194A; IT8367776A0; JPH0254832B2; GB8319317D0; GB8318683D0; FR2541275A1; ES8603449A1; CH655719A5; SE464707B; ES8604911A1

Description

:":.': 3326U8

Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue Piperazinderivate und deren

pharmakologisch verträglichen Salze und insbesondere 5

Piperazinderivate der allgemeinen Formel I

in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-

2
gruppe; R eine Hydroxylgruppe, eine Aralkyloxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkenyloxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen; R^J ein Wasserstoffatom, eine Aralkyloxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkenyloxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen; und R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen be-

2
deuten, mit der Maßgabe, daß R eine von der niederen Alkoxygruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatomen verschiedenen Gruppe bedeutet, wenn R und R beide Wasserstoffatome sind; und deren pharmakologisch verträglichen Salze.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der genannten Derivate oder Ester. Weiterhin betrifft die Erfindung den zerebralen Kreislauf verbessernde Arzneimittel, welche die vorgenannten Verbindungen enthalten. 30

Glukose und Sauerstoff, welche für die Aktivierung von Gehirnzellen erforderliche Energiequellen sind, werden hauptsächlich mittels des Blutes zur Verfugung gestellt. Wenn der zerebrale Blutdurchfluß nur für einige Sekunden aussetzt, treten Störungen und Leiden ein. So reduziert beispielsweise ein Thrombus, der sich in einem zerebralen

3326U8

Gefäß gebildet hat, den zerebralen Blutdurchfluß und induziert dadurch eine zerebrale Apoplexie oder dgl. Es ist auch bekannt, daß eine Koagulation von Blutplättchen

im Verlauf der Thrombusbildung eintritt. 5

In den letzten Jahren bestand daher ein erhöhtes Bedürfnis zur Entwicklung eines Arzneimittels, das sowohl eine den Blutdurchfluß steigernde Wirkung als auch eine Blutplättchen-antikoagulierende Wirkung aufweist, um einen

ungenügenden zerebralen Kreislauf oder dessen Ausfall zu verhindern oder zu behandeln. Die vorliegende Erfindung beruht auf der Feststellung, daß Piperazinderivate der allgemeinen Formel I oder deren Salze wirksam sind, um

selektiv periphere Gefäße, insbesondere Vertebrae, zu 15

erweitern, den Blutdurchfluß zu erhöhen und die Blutplättchenkoagulation zu unterdrücken.

Bekannte, strukturell ähnliche Verbindungen zu den erfindungsgemäßen Piperazinderivaten der allgemeinen Formel I sind 2-(4-Diphenylmethylpiperazinyl)-1-phenyl-ethanol

(Sv. Zikolova and A. Florin,Tr. Nauchnoissled. Khim.-Farm. Inst., 8_, 89-100 (1972)) und 2-(4-Diphenylmethylpiperazinyl)-1-methyl-1-phenylethanol(DE-0S 21 11 776}. Beide " Verbindungen werden durch die folgende Formel VII

~~* (viii

OH

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, wiedergegeben.

Die vorgenannten Veröffentlichungen sagen jedoch nichts darüber aus, auf welche Art die bekannten Verbindungen eine verbessernde Wirkung auf den zerebralen Kreislauf ausüben. Durch den Erfinder der vorliegenden Anmeldung

ι I

wurde durch einige Versuche festgestellt, daß die vorge- - * nannten bekannten Verbindungen nur eine marginale gefäßerweiternde Wirkung auf periphere Gefäße haben, wie nachstehend noch beschrieben wird. Von bemerkenswerter Wichtigkeit ist die Tatsache, daß die erwünschten gefäßerweitern- ; den Wirkungen auf periphere Gefäße einer spezifischen Konfiguration zuzuschreiben sind, wobei das Piperazinderivat der allgemeinen Formel I in ^-Stellung des Benzolrings des Phenethylrestes eine Hydroxy-, Aralkoxy-, niedere Alkoxy- oder niedere Alkenyloxygruppe aufweist. Die vorliegende Erfindung basiert auf dieser Feststellung.

Aufgabe der Erfindung ist es, neue Piperazinderivate der allgemeinen Formel I oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze zur Verfügung zu stellen, welche die vorge- jnannten Nachteile nicht aufweisen und wirksame Arzneimittel sind. :

Eine weitere Aufgabe ist es, ein neues Verfahren zur

Herstellung dieser Verbindungen und ihrer Salze zur Verfügung zu stellen.

Eine weitere Aufgabe ist es, den zerebralen Kreislauf ver- :

bessernde Arzneimittel, welche mindestens eine dieser ' ■

Verbindungen und/oder mindestens eines ihrer Salze als

Wirkstoff enthalten zur Verfügung zu stellen. i

Die Erfindung betrifft neue Piperazinderivate der allge meinen Formel I

in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; R eine Hydroxylgruppe, eine Aralkyloxygruppe,

3326U8

eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkenyloxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen; R^J ein Wasserstoffatom oder eine Aralkyloxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkenyloxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen; und R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,- mit der Maßgabe, daß R eine von der niederen Alkoxygruppe mit T bis 5 Kohlenstoffatomen verschiedene Gruppe bedeutet,

in 3 4

^LWwenn R^J und R beide Wasserstoffatome sind; und ihre pharamkologisch verträglichen Salze.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten der allgemeinen Formel I

20in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe;

2
R eine Hydroxylgruppe, eine Aralkyloxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkenyloxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen; R ein Wasserstoffatom, eine Aralkyloxygruppe, eine niedere Alkoxy-

25gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine niedere

4 Alkenyloxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen; und R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe mit

1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der Maßgabe, daß 2

R eine von der niederen Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlen-Stoff atomen verschiedene Gruppe bedeutet, wenn R und R beide Wasserstoffatome sind; und ihrer pharmakologisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

«s/

CH-M

(ID

ORIGINAL INSPECTED

12 3 4
in der R , R , R^J und R die vorgenannten Bedeutungen haben, reduziert und gegebenenfalls das Piperazinderivat in an sich bekannter Weise in das entsprechende Salz überführt.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten der allgemeinen Formel I

/—^ ι

'CH-N N-CKCH ^N— ^f OH

,1

in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-

2'
gruppe; R eine Aralkyloxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkenyloxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen; R^J ein Wasserstoffatom, eine Aralkyloxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkenyloxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen; und R ein Wasserstoffatora oder eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der Maßgabe,

Ol

daß R eine von der niederen Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen verschiedene Gruppe ist, wenn R und R beide Wasserstoffatome sind; und deren pharamkologisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

CH-N N-CHCH

(in)

in der R ein Wasserstoffatom oder¹ eine niedere Alkylgruppe; R eine Hydroxylgruppe, eine Aralkyloxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkenyloxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen; R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe» eine Aralkyloxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkenyloxy-

gruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen; R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der

S 6 7 Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R , R und R eine Hydroxylgruppe ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

R⁸- X (IV),

in der R eine Aralkylgruppe, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen; und X eine reaktive Gruppe bedeuten, umsetzt und gegebenenfalls das Piperazin derivat in an sich bekannter Weise in das entsprechende Salz überführt.

Die Erfindung betrifft weiterhin den zerebralen Kreislauf verbessernde Arzneimittel, welche als Wirkstoff mindestens ein Piperazinderivat der allgemeinen Formel I 20

_Rl
CH-N ~

in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-

2
gruppe; R eine Hydroxylgruppe, eine Aralkyloxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkenyloxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen; R-* ein Wasserstoffatom, eine Aralkyloxy-

gruppe, eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkenyloxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen; und R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff-

2 atomen bedeuten, mit der Maßgabe, daß R eine von der niederen Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen verschiedene Gruppe bedeutet, wenn R und R beide Wasser-

stoffatome sind; und/oder mindestens ein pharmakologisch verträgliches Salz dieser Verbindungen enthalten.

In den Piperazinderivaten der allgemeinen Formel I umfassen geeignete "niedere Alkylgruppen" für den Substituenten R beispielsweise Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl- und ähnliche Gruppen. Geeignete "niedere Alkoxygruppen" für die Substituenten R , R^J und R umfassen beispielsweise Methoxy-, Ethoxy-, n-Propyloxy- und ähnliche Gruppen. Geeignete "niedere Alkenyloxygruppen" for die Substituenten R und R^J umfassen beispiels weise Propenyloxy-, Isopropenyloxy-, Allyloxy- und ähnliche Gruppen. Geeignete "Aralkyloxygruppen" für die

2 3
Reste R und R umfassen beispielsweise Benzyloxy-, Phenethyloxy-, p-Methoxybenzyloxy- und ähnliche Gruppen,.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zum Beispiel durch Reduzieren der entsprechenden Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel II

gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema

_ol R³

r-\ « yrK 2

N N-CHCH-(O)-R

1 2 ^ U
in welchem R , R , R^J und R die obengenannten Bedeutun ,gen haben, hergestellt werden.

Die Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel II, die als Ausgangsmaterial für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen dienen können, können zum

Beispiel durch Umsetzen von 1-Diphenylmethylpiperazin der Formel V mit einem Acetophenonderivat der Formel VI gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema

COX /—ν :h-n n-h \ /

(V)

(VI)

CH-N

(ID

i und R

in dem Y ein Halogenatom bedeutet und R ,R , die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt

werden.

2 In der obigen Reaktion kann der Substituent R in der allgemeinen Formel VI durch eine üblicherweise verwendete Schutzgruppe, wie eine Benzylgruppe, wenn der Substituent eine Hydroxylgruppe ist, geschützt sein. Die Reaktion kann in Gegenwart eines basischen Katalysators durchgeführt werden.

Zur Durchführung der Reduktionsreaktion im erfindungsgemäßen Verfahren kann jede der nachfolgend aufgeführten Umsetzungen angewandt werden:

(1) Reduktion mittels einer Metallhydridkomplexverbindung, wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid,Zinkborhydrid, Lithiumborhydrid oder dgl.

(2) Reduktion mittels eines Diborans oder eines substi-

3326U8

tuierten Borans.

(3) Katalytische Reduktion in einer Wasserstoffgasatmosphäre bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck im Bereich von einigen Bar bis einigen Zehnerordnungen von Bar unter Verwendung eines Katalysators wie Kupfer, Kobalt, Nickel, Palladium, Palladium-Kohlenstoff, Platin, Platinoxid, Rhodium oder dgl.

(4) Reduktion mittels eines Metalls und einer Säure, z.B. Eisen und Essigsäure, Zink und Chlorwasserstoffsäure, Ameisensäure und Essigsäure, oder einer ähnlichen Kombination.

(5) Reduktion mittels eines Metalls und Alkali, beispiels weise Zink und Natriumhydroxid.

(6) Meerwein-Ponndorf-Reduktion unter Verwendung von Aluminiumisopropoxid oder Aluminiumethoxid. (7) Reduktion mittels eines Alkohols und eines Metalls, wie Natrium.

Es kann jedes Lösungsmittel eingesetzt werden, solange es die Ausgangsmaterialien und die Reduktion nicht nachteilig beeinflußt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Ether, wie Tetrahydrofuran und Diethylether; Alkohole, wie Methanol und Ethanol; Säuren, wie Essigsärue und Chlorwasserstoffsäure; Wasser; und Gemische aus zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von 0 C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die Umsetzungszeit variiert entsprechend der

. Art der angewendeten Reduktionsmethode; die Umsetzung kann jedoch innerhalb von 24 Stunden vollständig durchgeführt sein.

2
Wenn der Substituent R in der Formel I eine von der Hydroxylgruppe verschiedene Gruppe ist, kann die entsprechende Verbindung auch durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Verbindung

m a »

3326H8

der allgemeinen Formel IV gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema durchgeführt werden:

(ο:

(IV)

R / ^ I /i\ 2¹

'CH-N N-CHCH-(O)-R

OH

(I¹)

In diesem Reaktionsschema bedeuten R eine Aralkyloxygruppe, eine niedere Älkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkenyloxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen; R eine Hydroxylgruppe, eine Aralkyloxygruppe, eine niedere Älkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkenyloxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen; R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Aralkyloxygruppe, eine niedere Älkoxygruppe mit T bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkenyloxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen;

7
R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe oder eine nied-ereÄlkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; R eine Aralkylgruppe, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen; X eine reaktive Gruppe;

und R

ίο h
, R^J und R haben die obengenannten Bedeutungen,

mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R , R

7 2

und R eine Hydroxylgruppe ist; und R bedeutet eine von der niederen Älkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff-

o 4

atomen verschiedene Gruppe, wenn R stoff atome sind.

4 und R beide Wasser

Jf ..

In den Verbindungen der allgemeinen Formel IV entsprechen die Aralkyl-, niederen Alkyl- und niederen

Alkenylgruppen für R den Aralkyloxy-, niederen Alkoxy-

2' ^ und niederen Alkenyloxygruppen für die Reste R , R und

4
^ö R . Geeignete reaktive Gruppen X sind beispielsweise Halogenatome, "Ikoxysulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- und Methansulfonyloxygruppen.

Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der allgemeinen Formel III und einer Verbindung der allgemeinen Formel IV kann in an sich bekannter Weise entweder in Abwesenheit von Zusätzen oder in Gegenwart einer basischen Substanz, wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Pyridin, Triethylamin oder dgl., durchgeführt werden. Jedes Lösungsmittel, das keinen nachteiligen Effekt auf die Umsetzung ausübt, kann eingesetzt werden. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von vorzugsweise OC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Art der Verbindung IV, die Um-

setzung kann jedoch innerhalb von 24 Stunden vollständig durchgeführt werden.

Die Piperazinderivate der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise in ihre entsprechenden Salze

umgewandelt werden. Es kann jedes pharmakologisch verträgliches Salz hergestellt werden. Bevorzugte Salze sind solche mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure,

Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure 30

und ähnlichen Säuren.

Wenn R in der allgemeinen Formel I eine niedere Alkylgruppe ist, existieren sowohl die erythro- und threo-Isomere als Stereoisomere. Solche Stereoisomere sind von den erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt.

3326H8

at-

3«

Die gefäßerweiternden Wirkungen und die Toxizitätswerte einiger erfindungsgemäßer Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden untersucht. Die Ergebnisse sind nachstehend dargestellt.

Bei diesen Versuchen wurden 12 erfindungsgemäße Verbindungen und 5 Vergleichsverbindungen verwendet.

Erfindungsgemäße Verbindungen

1: 2-(4-Diphenylmethylpiperazinyl)-l-

(4-hydroxyphenyl)ethanol *monohydrochlorid 2: dl-erythro-2-(4-Diphenylmethylpiperazinyl)-

l-(4-hydroxyphenyl)propanol· 1/2 tartrat 3: dl-threo-2-(4-Diphenylmethylpiperazinyl)-

1-(4-hydroxyphenyl)propanol* tartrat 4: l-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(4-diphenylmethyl-

pipsrazinyl)ethanol"monohydrochlorid 5: 1-(2,4-Dibenzyloxyphenyl)-2-(4-diphenylmethyl

piperazinyl)ethanol.monohydrochlorid δ: dl-threo-1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(4-diphenyl-

methylpiperazinyl)propanol*dihydrochlorid 7: 1-(2,4-Dimethoxyphenyl)-2-(4-diphenylmethylpiperazinyl)ethanol'dihydrochlorid 1-< 3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(4-diphenylmethyl-

piperazinyl)ethanol'dihydrochlorid

9: 2-(4-Diphenylmethylpiperazinyl)-l-(2,3_/4-tri-

methoxyphenyl)ethanol*dihydrochlorid 10: 2-(4-Diphenylmethylpiperazinyl)-l-C3r4,5-tri-

methoxyphenyl)ethanol"monohydrochlorid 11: 1-(4-Allyloxyphenyl)-2-(4-diphenylmethyl-

piperazinyl)ethanol'monohydrochlorid 12: l-(2-Allyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-diphenylrnethylpiperazinyl) ethanol · dihydrochlorid

Vergleichsverbindungen

1: 2-(4-Diphenylmethylpiperazinyl)-l-(2-hydroxyphenyl)othanol'monohydroch^lorid

2: 2-(4-Diphenylmethylpiperazi.nyl)-l-phenyl-

ethanol'dihydrochlorid
3: 2-(4-Diphenylmethylpiperazinyl)-l-methyl-

1-phenylethanol-dihydrochlorid '

4: Bencyclanefumarat (im Handel befindlicher zerebraler Vasodilatator)

5: Cinnarizine (im Handel befindlicher zerebraler . Vasodilatator)

Test 1: Periphere gefäßerweiternde Wirkung

IQ Männliche und weibliche Mongrelhunde mit einem Gewicht von etwa 10 kg wurden mit Natriumpentobarbital (35 mg/kg, i.v.) betäubt. Künstliche Beatmung wurde mit Raumluft durchgeführt. Der vertebrale Blutdurchfluß und der femorale Blutdurchflufi» wurden mit einem elektromagnetischen Durchflußmesser (Nihon Koden, MF-27) mit Durchflußproben gemessen. Der Blutdruck und die Herzgeschwindigkeit wurden gleichzeitig gemessen. Zur intravenösen Verabreichung jeder Verbindung (1 mg/kg) wurde eine Kanüle in die Schädelvene eingeführt und die gelöste Verbindung injiziert. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

.X3326U8

αο

Tabelle

	,Dos.is (mg/kg) i.v.	1	1	Anstieg d. verte- bralen Blutdurch flusses (%)	Anstieg d. vertebra- len Elutdurchflusses gegen Anstieg d. femo ralen Blutdurchflusses (%)
Verbindung	1	76	3,6
erfindungsgem. Verb.	1	66	3,5
Il 2	1	60	3,2
Il 3	1	90	5,8
Il 4¹⁵	1	62 *	15,3
If 5¹'	1	96	8,5
>	1	123	5,8
If ⁷	1	84	15,3
Il 8	1	124	6,1
9²⁾	1	95	4_}6
l> 10	1	93	2_;0
■ 1 . II²>	1	123	V
12	1	26
Vergleichsver bindung	25	M
If 2	20
Il ₃2>

COPY

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Verbindung	Dosis (mg/kg) i.v.	Anstieg des verte- bralen Blutdurch flusses ■ (Ϊ)	Anstieg des vertrebra len Blutdurchflusses gegen Anstieg d. femo ralen Blutdurchflus ses (%)
erfindungsgem. ₄3) Verb.	1	67	2,9
Il 5^3}	1	60	²>⁵

Bemerkungen

1) In einer Diraethylsulfoxidlösung

2) In einer Lösung von destilliertem Wasser

3) In physiologischer Kochsalzlösung

Die anderen Verbindungen wurden in einer 5 fo lgen wäßrigen Weinsäurelösung untersucht. * Der Blutdurchfluß erhöhte sich in zwei Phasen, und der so erhöhte Blutdurchfluß dauerte 30 Minuten.

Test 2: Blutplättchen-Antikoagulationswirkung

Männlichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von jeweils etwa 300 g wurden die Testverbindungen oral verabreicht. 3 Stunden nach der Verabreichung einer Verbindung wurden die Ratten mit Ether betäubt, und das Blut wurde aus der Abdominalvene gesammelt. Eine 3,8 %-ige Natriumcitratlösung wurde als Antikoagulans verwendet. Das Blut wurde bei 1000 upM 10 Minuten zentrifugiert. Das erhaltene plättchen reiche Plasma (PRP) wurde weitere 10 Minuten bei 3000 upM zentrifugiert, wobei ein plättchenarmes Plasma (PPP) gesammelt wurde.

ADP oder Collagen wurde zu dem erhaltenen PRP zur Induktion der Koagulation zugegeben, und die so koagulierten Plättchen wurden turbidimetrisch unter Verwendung eines Blutplättchenaggregationymeßgerätes ("PAT-'4A", Warenzeichen der

.X3328U8

Firma Niko Kizai Kabushiki Kaisha, Japan) gemessen. Der Prozentsatz der Koagulationshemmung wurde durch die folgende Gleichung bestimmt:

Hemmungsprozentsatz = B-A

A) Maximaler Koagulationsprozentsatz, wenn eine Verbindung verabreicht wurde

B) Maximaler Koagulationsprozentsatz, wenn phjsLologische Kochsalzlösung verabreicht wurde.

._ Die Ergebnisse sind in den Tabellen 2-1 und 2-2 zusammen-ι ο

gestellt.

\3326Η8

•β

Tabelle 2-1

	Verbindung	Dosis	(2	ADP _r7 μι	Hemmung '*'	Collagen (17,4 μς/ml
P)	er findungsgem. Verb indung 1	(mg/kg)		28	1)	25
	erfindungsgen. Verbindung " 2	250		16		17
	Vergleichsverbindung 4	250		0		0
10		250	2-2
	Tabelle

Verbindung	Dosis (rag/kg)	Hemmung *^%^
erfindungsgem. Verbindung 1	200	Collagen (6,25 pg/ml
erfindungsgen. Ver bindung 2	200	81
erfindungsgem. Verbindung 9	200	40
90

Acetylsalicylsäure, das bekanntermaßen eine starke Blutplättchen-Antikoagulationswirkung hat, zeigt bei einer Dosis von 200 mg/kg eine Hemmung von 99 % gegen Collagen.

Test 3: Akute Toxizität

Die nachstehend aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen wurden oral an SD-Stamm männliche oder weibliche Ratten mit einem Körpergewicht von jeweils 150 bis 200 g oder an ddN-Stamm männliche Mäuse mit einem Körpergewicht von jeweils etwa 20 g verabreicht. Die Tiere wurden 7 Tage beobachtet, um die LD^₀ -Werte zu bestimmen. Die Ergebnisse; sind in Tabelle 3 zusammengestellt.

ORIGINAL INSPECTED

Wie aus den vorstehenden Ergebnissen ersichtlich, besitzt jede erfindungsgemäße Verbindung sowohl gefäßerweiternde Wirkung auf periphere Gefäße als auch Blutplättchen-Antikoagulationswirkung und zeigt im Vergleich mit bekannten, den zerebralen Kreislauf erweiternden Verbindungen weit bessere Wirkungen.

	l	Verbindung	Tier	LD₅₀(mg/kg)
5	erfindungsgem. Verbindung 1	Ratten	> 2,000
	Il 2	Ratten	> 2,000
10	Il 4	Mäuse	> 2,000
	: ti 5	Mäuse	> 2,000
	Il 7	Mäuse	350
Ib	Il 8	Mäuse	470 ;
	Il 9	Mä u s e	1,230 i
20	Il 10	Mäuse	> 2,000
II 11	Mäuse	^> 2,000 ;

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können sowohl oral als auch nichtoral verabreicht werden. Beispielhafte Zubereitungsformen für die orale Verabreichung umfassen Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate und Sirups. Verabreichungsformen für die nichtorale Verabreichung umfassen Injektionspräparate und dgl.

to

Für die Zubereitung der Verabreichungsformen können übliche Trägerstoffe, Sprengmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Farbstoffe, Verdünnungsmittel und dgl. verwendet werden.

Bevorzugte Trägerstoffe und Verdünnungsmittel sind Glucose und Lactose; Stärke, Natriumalginat und dgl. können als bevorzugte Sprengmittel eingesetzt werden. Bevorzugte Gleitmittel umfassen Magnesiumstearat, Paraffinsulfat, Talkum und dgl. Bevorzugte Bindemittel sind Dimethylzellulose, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon und dgl. Die Dosis dieser Zubereitungsformen liegt im allgemeinen im Bereich von 50 bis 400 mg pro Tag für Erwachsene, kann jedoch in Abhängigkeit vom Alter und den sonstigen Bedingungen des jeweiligen Patienten erhöht oder erniedrigt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Besugsbeispicl 1:

2-(4-Diphenylmethylpaperazinyl)-1-(4-hydroxyphenyl) ethanon

2,52 g (1OaMoI) 1-Diphenylmethylpiperazin und 1,11 g (11 mMol) Triethylamin wurden in 30 ml Isopropanol gelöst, worauf eine Lösung, erhalten durch Auflösen von

2,15 g (10sHoI)·6·-Brom-O-hydroxyacetoOhenon in 20 ml 10

Isopropanol, zugegeben wurde. Die Mischung wurde über

Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Ausgefallene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden nacheinander mit Isopropanol, Wasser und Isopropanol gewaschen und dann getrocknet, wobei 3,27 g rohe 15

Kristalle von 2-(4-Diphenylmethylpiperazinyl)-1-X 4—hydroxyphenyl )ethanon (Ausbeute: 84,6 %) erhalten wurden.

KBit — 1

IR-Absorptionsspektrum V_1n-.,,: 3400, 1680 cm NKR-Spektrum (CDCl,;

"-ü2' 2" 3,73(2H, s, CH₂C=O)

4,18(IH, s, ph CH)

6,7 - 7,9(14H, m, aromatische

Protonen) 8_;17(1H, s, OH)

Bezugsbeispiel 2: -

a) 1-(4-Benz7/loyyphenyl)-2-(4-diphenyl-methylpiperazinyl) ethanon

Zu 90 ml einer Ethylacetatlösung, enthaltend 7,56 g (3OmHoI) 1-Diphenylmethylpiperazin und 3,33 g (33 raKol) Triethylamin, wurden 9,15 g (30 mnol) p-Benzyloxy-oC -broniacetophenon gegeben. Die resultierende Mischung wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 100 ml Eiswasner wurde die so erhaltene Mischung etwa 10 Minuten gerührt. Ausgfofftll ene KrIr. tn ί Io wurden durch Ι·Ί1 tr;·.-; i on Vtesar:: nal':

ORIGINAL INSPECTED _0RIGlNAL

und dann nacheinander mit V/asser, Ethanol und Efchylacetat gewaschen und danach getrocknet, wobei 12,5 g 1-(4— Benzyloxyphenyl)-2-(4-diphenyliQethylpiperazinyl)ethanon (Ausbeute: 87,^i- >«) erhalben wurden.

Schmelzpunkt: 1 ^r/l°C

KBr .„_ -1 IR-Absorptionsspokt-rum: ν _max' 1685 cm NMH-Spektru* (CDCl₇ )c ₉ , _ ₀

J ²/³ 2.

3_;71(2H, s, CH₂C=O)

4_f23(lH, s, ph₂CH)

5_;07(2H, s_r phCH O)

Jaromatische 6_;8 - 8,1(19H, m, Protonea)_

b) 2-(4-Diph.enylTnethylpiperaaiayl)--1-(4-hydroxyphenyl) ethanoa

12,5 g (26 mliol) 1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(4-diphenylmethylpiperazinyl)eth.anoä und 2,8 g (26 mMol) Anisol wurden in einer Mischung aus 37,5 ral Essigsäure und 12,5 ml 4-7%iger Bromwasserstoffsaure gelöst. Die resultierende Mischung wurde eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 200 ml Ether und dann mit 50 ml Ether gewaschen, um Essigsäure zu entfernen. Die resultierende Lösung wurde mit einer wäßrigen 2-N-Lösung von Natriumhydroxid neutralisiert. Abgetrennte, organische Substanzen wurden mit 120 ml Ethylacetat extrahiert und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Ethylacetatlösung wurde über Wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde in 60 ml Isopropanol aufgenommen und bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei 6,28 g rohe Kristalle von 2-(4—Diphenylmethylpiperazinyl)-1-(4-hydroxyphenyl)ethanon (Ausbeute: 62 %) erhalten wurden.

Weiterhin wurden die obigen, rohen Kristalle in 25 i"l lüfch.'inol gelö.".!;. M,'ich ¹¹Iiubri ri^cn von 0,9 Aquivalento:i konzentrierter Sol z.'-iHuro wurde) die üOsulUlorcnclo

ORJGINAL INSPECTED

:--3326U8

stehengelassen, um ein Monohydrochloridsalz auszufällen. Das Salz wurde in die korrespondierende, freie Base umgewandelt. Eine Wiederholung der gleichen Behandlung, wie oben angegeben, ergab 4,73 β rohes 2-(4-Diphenyl:neth-rlpiperazin.yl)-1-(-l—hydrüX7/phenyl)ethanon·I·ίonohydrochl·orid.

Bezugsbeispiei 3:

2-(4—DiphenylniethylT)iOerazinyl)-1-(4- hydroxy-phenyl)

Zu einer Rückflußlösung, enthaltend 100 ml Chloroform, 12,6 g (5OmHoI) 1-Diphenylmethylptperazin und 5₃62 g (55 'r.rlol) Triethylamin,wurde über 2 Stunden Chloroforrnlösung, enthaltend 12,7 S (55 mHol)sÄ-3ro."i-p-hydroxypropiophenor., züge tropft. Die resultierende Mischung wurde eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde die Reaktionsmischung konzentriert und der Rückstand mit 200 nl Ether versetzt. Der Rückstand wurde dann zuerst mit. Wasser und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Stherlösung wurde konzentriert und der Rückstand einer Kieselsäuregel-SäulenchromatPgraphie (Kieselscäuregel 600 g; Chloroform: Methanol = 100:1) unter zogen, wobei 12,1 g rohes 2-(^-Diphenylniethyl-piperazinjl) 1-(4-hydro:-cyphenyl)propanon als eine farblose, ölige Substanz (Ausbeute: 60 %) erhalten wurden.

IH-AbsorOtionssOektruüi v^nea^ 3300, 1665

max ' •ⁱ-"^UJ

"¹

30 NM-Spektrum (CDCl-)ιΓ.

_;26(3H, d, J=6Hz, CH-CH₃)

2_?3 - 2_?8(8H, m, N-3,99(1HzO, J=6Hz, CH-CH ) 4_T14(1H, s_f ph₂CH)

6,43(1H, s, OH)

ax'omatische 6_r7 - 8 j 1(14H, m, Protonen)

ORIGINAL INSPECT^

Bezugsboisniel ¹I-:

a)~1-4-(Benzyloxyphenyl)-?-(^/4-dinhenylmethyl-piperazinyl)

12,6 g (50 rarlol) 1-Diphenylrnethylpipernzin, 1G,0 g (50 nrlol p-Benzyloxy-^c-brompropiophenonund 5,56 g (55 ralfol) Triethylamin wurden.2 Stunden in 100 ml Chloroform unter

_Λ r. Rückfluß erhitzt Noch Abkühlen auf RaumteraOeratur wurde ' die resultierende Reaktionsmischung zuerst mit Wasser und ' dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Ghlorofor-ialösung wurde über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um rohe Kristalle zu bilden, die dann aus Methanol .auskristallisiert wurden, wobei 20,3 g 1-(4-Benzyloxyphenyl)-2~(A— diphenylmethyl-piperazinyl)-propanon (Ausbeute: 8$ %) erhalten wurden.

Schinelzüunkt: 107°C IR-Absorptionsspektru:a ^v U^_x ¹', ¹⁶⁸⁰ c¹⁰

UMR-Spektrun (CDCl₃) 6* : ₁₎₂4 (3H, d, J=7Hz, CH-CH₃)

2,24 - /2.72(8H, m, N^.^2.2^0)

3,97(IH, q, J=7Hz, CH-CH₃) 4 _r18(IH, s, ph₂CH)

5_T10(2H, s/ PhCH₂O) - · -

.aromatische 6.97 - 8₇11(19H, m. Protonen)

^) 2-(4-Diphenylraethyl-piperazinyl)-1-(4-hydroyyphenyl) propanon

9,0 g (18 mMol) 1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(^zl-diphenylTnethylpiperazinyl)propanon vairden in 27 ml heißer Essigsäure gelöst und die resultierende Mischung mit 13 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Die Reaktionsmisclmng wurdo 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und dann η it 50 al iither versetz I. Aun^ofa] lov.z

ORIGINAL INSPECTED

BAD ORIGINAL tOPY

;^::33l26H8

Kristalle wurden durch 7Ml tration gesammelt und sorgfältig; mit Ether gewaschen, wobei 8,6 g rohe Kristalle von 2— (4-Diphenylmethylpiperasinyl)-'1-(^/l—hydroxyphenyl )propan on· Dihydrochlorid erhalten wurden. Zu den Kristallen wurden 30 ml einer wäßrigen 1-N-Natriumhydroxidlösung und 100 ml Ethylacetat zugegeben. Die resultierende Kischmg wurde gründlich gerührt. Danach wurde eine wäßrige, gesättigte Lösung von Natriumhydrogencarbonat unter Rühren der obigen Mischung zugegeben, bis die letztere in den alkalischen Bereich überging. Die Ethylacetat-Schicht wurde abgetrennt, nacheinander τηϊΐ Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Jithylacetat wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei 6,1 g farbloses, öliges, rohes 2-(4~Diphenyln3ethylpiperazin2^1)-1-(4-hydroxyphenyl)propanon (Ausbeute: 85 /i) erhalten wurden.

Besugsbeispiei 5:
20

2-(4-Diphe·nyl·^!ethylpiperazinyl)-1^-(2,3>,^zί--trirnethoxyphenΎl) ethanon

In 60 ml Isopropanol wurden 11,9 g (^z^7 mMol) 1-Diphenylmethylpiperazin und 5,25 g (52 mKol) Triethylamin aufgenommen und die resultierende Mischung versetzt mit einer Lösung, die hergestellt wurde durch Auflösen von 15,6 g (47 mMol) 2-Brora-1-(2,5,^i|--trimethoxyphenyl)ethanon in 50ml Isopropanol. Wach dreistündigem Rühren bei Rauatemperatur wurde die Reaktionsinischung in 200 ml V/asser gegossen. Die Mischung wurde mit 150 :nl Ethylacetat extrahiert. Die so erhaltene, organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat ge-35

trocknet. Nach Entfernung des Lör.unfrsraittelo wurde der

J g^J

Rückstand aus Ethanol au skr is talliniert, wobei 'Vl-,8 g .''-(Λ -V) j. phenyl mc tbylpiuorazinyl )-1~(P, y, ⁷I-1 ri ::ie t:io xynhciiyl' •'!ih-^non (Aufholt la : -X· />) erh^il ί<.·.η inirder..

ORIGINAL iNSPECTED

ίο

Schmelzpunkt: 119^UC

τ-, « . j- _1L vKBr: 1680

lii-/i.O3Orptionsr,pektrurn max -"-^οου

2,3 - 2.7(8h, m, N~

mm-spektru» (0Bci₅)<r = _3ι77(2Η_ _s_ ^_0=ω

3_T84(3H, s, OCH₃)

3,85(3H, s, OCH₃)

3,95(3H, s, OCH₃) 4_?23(1H, s,

CH >

6_;5 - 7_T5(12H,

! (aromatische ¹ Protonen)

Im übrigen wurden die Carbonylverbindungen, die als Rohmaterialien in den Beispielen 5 und 7 "bis 9 verwendet wurden in gleicher V/eise, wie in Beaugsbeispiel 5, hergestellt.

20

Beispiel 1:

2-(4-Diphenylraethylpiperazinyl)-1-(4-hydroyyphenyl)ethanol

In 50 ml Methanol wurden 3,0 g (7,8 mMol) 2-(4~Diphenylmethylpiperazinyl)-1-(4-hydroxyphenyl)ethanon gelöst, worauf 3,0 g (79 mMol) Natriumborhydrid langsam unter Kühlen mit Eis zugegeben wurden. Die Reaktionsmischung wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, worauf Methanol unter verringertem Druck entfernt wurde. Danach wurden 100 ml Ether dem Rückstand zugegeben und die Lösung nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die resultierende Etherlösung wurde konzentriert und der Rückstand durch Kieselsäuregel-Säulenchromatographie (Kieselsäuregel 90 g; Chloroform : Methanol = 100:1) gereinigt, unter Erhalt von 2,4 g 2-(4-Diphenylmethylpiperazinyl)-1-(4-hydroxyphenyl)ethanol (Ausbour.e: 79 /■'■), v/obei nach Urakrj.3tul"l..i.r.ieron aur. einen {·;ο^!η i r.chten j,ü:;ii:i, mittel

ORIGINAL INSPECTED

""3'326U8

rt

aus Ethylacetat und η-Hexan weiße Kristalle erhalten wurden.

o.

Schmelzpunkt: 154,5 C ZR-Absorptionsspektrum

KBr

(CDGl₇)J

2.2

: 3400, 2820, 1620, 1600, 1510, 1450, 1250, 1150, 1005, 830, 750, 710 cm"¹

2,9(1OH, m, """" *""

-2 '2

Elementaranalyse

'4 _? 18 (IH, s, ph₂ ^ci*^} 4,59(IH, t, j=7Hz, CH-OH) 5.50(2H, broad s, Oil x 2)

aromatische

6_;5 - 7j5(14H, m,Protonen) berechnet für

^C25^H28^N2°2^:

77_;29; H, 7_;26; N, 7_;21; gefunden: C, 77_;09; H, 7_;13; N, 7_;22

Zu 112 ~nl einer 1-IT-SaIssäure wurden 21,8 g (56,2 inriol) 2- (4-Diphenyl.-3ethylpiperazinyl)-1-(4-hydroxyphenyl) ethanol gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur heftig gerührt und der resultierende , weiße Feststoff

25 durch Filtration gesammelt und mit V/asser gewaschen.

Der weiße Feststoff wurde dann in 80 ml V/asser suspendiert und unter Erwärmen bei 75 bis 8O⁰C über 40 Minuten gerührt. Suspendierte weiße Kristalle wurden durch Filtration in heißem Zusind gesammelt, mit Wasser gewaschen und

30 dann getrocknet, unter Erhalt von 22,0 g 2-(4-Diphenylmethylpiperazinyl)-1-(4-hydro:xyphenyl)ethanol ·Monohydrochlorid (Ausbeute: 92 ','λ).

Schmelzpunkt ; ?14°G (zersetzt)

^KBr

3400, 3260, 2820, 2670, 2590, ^: 1615, 1510, 1450, 1265, 1215, ■ 970, 830, 760, 705, 695 ein"¹

ORiGINAL INSPECTED

3*326U8

!ie ir··, p ie] Γ¹:

2- Qt-Di phenylme I; hy I pi nor a'/. :i nyl) -1 - (^-hydroxyphenyl) pro pan öl

In 50 Til I-iechanol wurden Λ,3 π (12 inffol) 2-(4-Diphenylmethylpiporazinyl)-1-(4~ hydroxyphenyl)propanon gelöst, worauf portionsv/eise 5,0 g (1 52 ml-fol) Notriumbrohydrid unter Kühlen mit Eis zugegeben wurden. Wach Vervollständigung der Umsetzung wurden der Reaktionsmischung 100 ml wasser zugegeben, worauf mit Ether extrahiert wurde. Der Etherextrakt wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem IT-.triunisulfat getrocknet. Die Ether lösung wurde konzentriert und der Rückstand der Kieselsäuregel-Säulenchronatographie (Kieselsäuregel 130 g; Chloroform: Methanol = 100:1) unterzogen, unter Erhalt von 1,44 g dl- '. Threo-2-(*4—;■Diph.enylInethylpiperazinyl)-1~(^z^-hydroxyphen7/'l) propanol (Ausbeute: 50 %) und 1/1-2 g dl-Erythro-2-(4-Diphenylr3ethjlpiperazinyl)-1-(4-hydroxyphenyl)propanol (Ausbeute: 29 /«). Sowohl das Threo- als auch. Erythro-Isomere wurde aus einem gemischten Lösungsmittel aus Benzol und ε-Hexan umkristallisiert.
Threo-Iso:ner
Schmelzpunkt: 180⁰C
IR-AbsorptionsSpektrum

HI-IR-Sp ek tr um (CDCl-,) 3

KBr _> max"	3340, 1510,	2820, 1450,	1615, 1160,	160C 101C
	830,	700 cm	-¹	I,
⁰I	60C3H,	d, J=6Hz,

. 2,1-2,8(9H, m,

d, J=IOHz, CH-OH); 4_;20 (IH, s, Ph₂CH); 6_;27(2H, brcLU s, OH χ 2); 6^9-7,5(14H, m,

ORIGINAL INSPECTED

Elementaranalyse (%)' berechnet für ^C26^H30^N2°2^:

C, 77_?58; H_r 7^51; N, 6_;96; gefunden; C, 77_;85; H,

7_;49; N, 7_;05

Er.ythro-Isoaer
Schmelzpunkt: 118⁰C

IR-Absorptionsspektrum _v^f^: 3380, 2830, 1620, 1605, J

1515, 1450, 1150, 1000,

-1

825, 710 cm

NMR-Spektru-s (CDOl,) if: °l^80(3H' ^d' ^J=6H2'

2.2 - 2.7 (9H, m, N^

2 2

4.77(IH, d, J=4Hz, CH-OH)

5.09(2H, broad s, OH χ 2)

„ „ ,. , (aromatische 6_;9-7_;5(14H, m, Protonen)

Elementaranalyse (%): berechnet für c H NO:

26 30 2 ^-

C, 77_;58; H, 7,51; N, 6_;96; gefunden: C, 77_;44; H, 7_;51; N, 6_r82

In 30 ml heißem Aceton wurden 9,3 g (24 raf-Iol) dl-Erytl-uro-2-(4-Diphenylmethylpipe.ca2xnyl)-1-(4-hydroxyphenyl)propanol gelöst. Die Lösung wurde nifc 30 rnl einer heii3en Acetonlösunß, enthaltend 1,9 ^ (13 nriol) Weinsäure, versetzt und .1 an^sarri auf !.'{.'luintoriperntuv ;iu^o':ilhlb. .''Un^of a 11 on η, wfLßo i'.rir. tnl.l ο vnu-cien di.irc-.li i<'il I.ι·;ιΐ,:Ιοη ^er.-v.iüiell; mi..* m^v.η

ORIGINAL fNSPECTED

-26 3T326U8

getrocknet, untec Erhall von c'»,?J g dl-Erythro~2-(4—Diphenylmethylpipej.'azinyl)-1-(4-hydroxyphenyl)piOpanol· 1/2 Tartrat-(Ausbeute: 76 %).
Schmelzpunkt,: 201⁰G (zersetzt)

IR-Absorption?; Spektrum ..^KB^. -mn -,η-,η ->^_ΛΛ

^Vmax ^{3370/ 3030}' ¹⁶⁰⁰' ¹⁵¹⁰' ^9Or 1450, 1365, 1270, 1240, 1200, 1120, 1085, 1040, 990, 840, 800, 760, 745, 705 cm"¹

Beispiel 3: ■

1-(4- 3enzyloxy?henyl)-2--(4·-diphenylmethylOJperazinyl) ethanol

In 24- ml -Tetrahydrofuran wurden 0,60 g (16 siMol) Lithiumaluminiumhydrid suspendiert, worauf eine Suspension, bestehend aus 24 ml Tetrahydrofuran und 3,0 g (6,3 mMol) 1~(4-Ben2yloxyph.enyl)-2-(4-diphenylraethylpiperazinyl)-ethanon unter Kühlen mit Eis zugegeben wurde. Nach. 0,5 stündigea Rühren wurde die resutierende Mischung tropfenweise mit 5 ml Ethylacetat versetzt, worauf weiterhin 50 ml Ethylacetat zugesetzt wurden. Die so hergestellte Lösung wurde in eine wäßrige Lösung aus Ammoniumchlorid gegossen und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand aus einem gemischten Lösungsmittel aus Ethanol und Chloroform umkristallisiert, unter Erhalt von 2,37 g 1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(4-diphenylraethylpiperazinyl)-ethanol (Ausbeute: 79 %).

Schmelzpunkt: 129°C

ORlGSMAL INSPECTED

IH-Absorptionsspektrura KBr. ₃₄

max *

max

1445, 1300, 1240, 1135, 1000, 820, 740, 690 cm"

miR-Spektrum (CDCl-.) £ : _{0 n 0 Q},-. rm _m _μ"'^)^μ.^

3.89C1H, breit s, OH) 4,2KlH, s, ph_CH) 4^1(1H, t, J=7Hz, CH-OH)

5.01(2H, s, OCH₂ph)

(aromatische 6_;7 - 7_;5(19H, m, protonen)

Elementaranalyse (%) : berechnet für: ' "' ~7

CHNO: C, 32 34 2 2

80^30; H, 7_;16; N, 5,85; gefunden C, 80_?07; H, 7_;11; N, 5^78

In 4,8 ml Acetone wurden 0,48 g (1 mMol) der obigen, freien.

Base gelöst, v;orauf 0,083 ral konzentriertes Salzsäure und v/eiterhin 5 ^i 1 Ether zugegeben wurden, um 0,33 S 1-(4-Beözyi oxy-phenyl) -2- (4-diphenylmethylpiper asinyl) ethanol Monohydrochlorid als weiße -,Kristalle (Ausbeute: 64 %) zu erhalten.

Schmelzpunkt: 187⁰C (zersetzt)

IR-Absorptionsspektrum KBr. ₃₂40, 2820, 1610, 1505, 1445,'

max

1250, 1170, 1075, 1030, 970,

830, 735, 705 cm" 30

Beispiel 4:

dl-Threo-1-(4-Benzylo^/phenyl)-2-(4-diphenyli'nethylpir>eraz.Lnyl)propanol
35

Das Vorgehen gem.^:.iß Beispiel 3 wurde v;iederholt, :nit der Aufnahme, daß 1-(^l-"^en:'i.vlo:-:ypheri7/l )-P-(^/l-diphenylmethyl- OiOOcnz i.n.v'.i )--).ι\ν.·);ι:Ί0Ώ Qin[-,or>cl::t v;n.rrlo. Dar. roho

ORIGINAL INSPECTED

produkt wurde der KieRelr^-iuregel-SäuIencIiroraabographie unterzog® und dann aus einem gemischten Lösungsmittel aus Chloroform und Isopropanol umkristallisiert, unter 5 Erhalt von dl-Threo-1-(4-bensyloxyphenyl)-2-(4-diphenylmethylpiperazinyi)propanol (Ausbeute: 70 %). Schmelzpunkt: 157°G
IR-Absorptionsspektrum

_v max

NHR-Sp ektruin (CDCI₅)

1380, 1240, 1160, 1010, 840, 745, 700 cm"¹ 0,76(3H, d, J=7Hz, CH₃) - 2_;9(9H,

4,13(1Hr d, J=IOHz, CH-OH) 4.23(IH, s, Ph₂CH) 5.0Κ2Ή,. s, OCH₂Ph)

6_r7 - 7.5 (14H, m, (aromatische ' - Protonen)

Elementaranalyse (;«): berechnet für _c μ 0 · C.

33 36 2^U2* '

80.45; H, 7^37; N, 5^.69; gefunden C 80_;42; H, 7,58; N, 5_;72

In2,5 ml Methylenchlorid \furden 0,25 S (0,5 mHol) der obigen freien Base gelöst, worauf Chlorwasserstoffgas eingeblasen wurde. Nach Entfernung der Lösungsmittel ³⁰ wurden 5 ml Ether zugesetzt, unter Erhalt von 0,23 g dl-Threo-1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(4-diphenylmethylpipera zinyl)propanol. Dihydrochlorid als weißes, kristallines. Pulver (Ausbeute: 81 %).
Schmelzpunkt: 205⁰G (zersetzt)

IR-Absorptionsspektrum _vKBr.

^ _{161Qi 15QQf}

1250, 1170, 1010, 750, 700, 690 cm

-1

ORIGINAL INSPECTED

_38> ·^:"" *' ^: "33*26 U8

Beispiel 5:

2-(4- DiphenylmethylpiOera2inyl)-1-(3,^zt-,5-'Jriniethoyyphen?^l) ethanol

Das Vorgehen gemäß Beispiel 3 wurde in ähnlicher Weise wiederholt, unter Verwendung von 2-(4-Diphenylmethylpiperazinyl)-1-(3,^5-trinethoxyphenyl)ethanon. Das rohe Reaktionsprodukt wurde der Kies el säur egel-Säu.lenchroinatographie unterzogen und dann aus Ethanol umkristallisiert, unter Erhalt von 2-(J-V-Diphenylmethyl-piperasinyl-}-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethanöl (Ausbeute: 77 %) Schmelzpunkt: 173°C
IR-Absorptionsspektrum KBr.

Iu el JC

1450, 1325, 1230, 1125, 1000,. 875, 705 cm"¹ \

NKR-Spektru-! (GDCl₇) S 2.0 - 2.9 (1OH, m, <{^₂ !Γν-ch- )

J 1 1 (CH₀)-,-" — £

20 '

3,80(3H, s, OCH-) / j

3^83(6H, s, OCH₃ x 2) 4j22(lH, s, ph₂CH) 4.6O(1H, m, CH-OH) 7 -

6.5 - 7.6(12H, in, (aromatische

Protonen)

Eleraentaranalyse (%): "berechnet für ^C28^H34^N2°4^{: C}

⁷²7^{70; H}' ⁷7⁴¹' ^N' ⁶r°6; gefunden t, 72,48; H, 7,62; N, 5_;89 \

Jn 15 nil Aceton wurden unter Erwärmen 0,92 g (2 raMol) der obigen · freien Base gelöst, worauf 2 ml einer 1-I«F-Λ-Cetonlösung von Salzsäure und weitex^hin 10 ml Ether zugegeben wurden. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, unter Erhalt von 0,86 g 2-(^-Diphen3^rl- ;n.e thylpinnrasinyl )-1 - (?3, ¹V, v-tr :i ;.'io L-ho :<y n}ieny Ί )-e than öl. yrlro'iUloT-L^ air» weiße r.rir. I..··. U ο (·Ηΐπ;-οιι l;o : iVi /,).

ORIGINAL INSPECTED

Schmelzpunkt

2??°C (vernetzt)
_:

max

1325, 1230, 1120, 1005, 900, 750, 700 cm"¹

Beispiel 6:

2-(4-Dipehylmethylpiperazinyl)-*1-(2,3,4- trimethoxyphenyl) ethanol

13,8 s (30 mi'Iol) 2-(4-Diphenylrnethylpiperazinyl)-1-(2,3,4-triaethoxyphenyl)ethanon wurden in einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 100 ml Ethanol und 30 ml Chloroform, gelöst, worauf 2,27 G (60 mllol) Natriumborhydrid unter Kühlen mit Eis über 20 Minuten zugegeben wurden. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf 50 ml einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid und weiterhin 100 al v/asser zugegeben wurden. Die resultierende Mischung wurde mit 200 ml Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand aus einem gemischten Lösungsmittel aus Chloroform und Ethanol auskristallisiert, unter Erhalt von 9,70 g 2-(4-Diphenylmethylpiperazinyl)-1-(2,3,4-trimethoxy phenyl)ethanol als weiße Kristalle (Ausbeute: 70 %).

³⁰ Schmelzpunkt: 128⁰C

IR-Absorptionsspektrum _vKBr.

max

NMR-Spektrum (CDCl,)

1460, 1420, 1270, 1140, 1100,

1020, 1000, 745, 700 cm"¹

,_ril j

2,2 - 3,0(1OH, m,

_{il 1}

UO

"3326Η8

3_}90(3Η, s, OCH₃) 3,92(3H, S, OCH₃) 3j94(3H, s, OCH₃) 4_;21(1Η, S, ph₂CH) 4_;94(IH, dd, J=*8Hz, J=4Hz, CH-OH) 6_;5 - 7^5(12H, m, (aromatische

Protonen)

Elementaranalyse (%): berechnet für _c

28 34 2 4^: ^** 72,70, H, 7_?41; N, 6,06; gefunden C,

⁷V8; H, _7;60; N, 5,86" '

2j51 g (5 mMol) der obigen, freien Base wurden unter Erwärmen in 23 ml Aceton gelöst, worauf 10 ml einer Ι-ΪΓ-AcetoElösung von Salasäure zugesetzt v/urden, unter Erhalt vo;j 2,19 g 2-(^-D.iphenylinethylpiperaz;inyl)-1-(2,5,^

. Dihydrochlorid als weißes,

kristallines Pulver (Ausbeute: 82 %). Schmelzpunkt: 189°C (sersetst) lli-Abrorptior-sspektrutn _vKBr. ₃₂50, 2940, 2420, 1600, 1490,

max

1450, 1420, 1280, 1195, 1095, 1015, 750, 710 cm"¹

Beispiel 7:

1-(2,4-Dibenzyloxyphenyl)-2-(H-diphenyl-methyIp. Lperazinypethanol

In einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 50 ml Ethanol und 20 ml Chloroform, wurden 4,80 g (8,2 mMol) 1-2, 4-Dibenzyloxyphenyl)-2-(4-Diphenylmethylp5. perazinyl)-Ethanon gelöst, worauf 580 mg (16,6 mMol) Natriumborhydrid unter Kühlen mit Eis während 30 Minuten zugesetzt wurden. Die resultierende Mischung wurde eine Stunde unter Kühlen mit Eis und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Ausgefallene, weiße Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und dann aus einem gemischten Lösungsmittel aus

, r- Chloroform und Ethanol unkristallisiert, unter Erhalt von Ib

3,00 g 1-(2,4-Dibenzyloxyphenyl)-2-(4-DiphenylmethylpiperazinyD'ethanol (Ausbeute: 63 %) ·

Schmelzpunkt: 151°C

_{TD ΛΚ} .. , . KBr 3450, 2810, 1610, 1585, 1495, IR Absorptionsspektrum :

1445, 1375, 1290, 1175, 1130, 1030, 1000, 825, 730, 700 cm"¹

NMR Spektrum (CDCl-)g : 2,2 - 2,9(1OH, m,

3,74(IH, broad s, OH)

4,2KlH, s, ph₂ ^cH⁾ 5_r00(4H, s, phCH₂ x 2)

5_r10(lH, t, J=6Hz, CH-OH) 30

6,4 - 6_r7(2H, m, O-

₂ph)

7,0-7_f5(2lH, m, andere aromatische

Protonen)

Elementaranalyse t^% > : berechnet für - ^C39^H40^N2°3^{: C}' 80,11; H, 6,90; N, 4,79;gefunden_;: c,

79,86; H, 6_;84; N, 4,51

Die obige, freie Base wurde in gleicher Weise, wie in Bei_n spiel 6, zum entsprechenden Salzsäure-Salz umgewandelt. Das Salz wurde aus einem gemischten Lösungsmittel aus Ethanol und Wasser umkristallisiert, unter Erhalt von 1_(2,4-Dibenzyloxyphenyl)-2-(4-Diphenylmethylpiperazinyl) Ethanol. Monohydrochlorid (Ausbeute:70%).

■■c- Schmelzpunkt 195⁰C (zersetzt)

KBr
IR Absorptionsspektrum _max: 3250, 1610, 1585, 1495, 1450,

1380, 1295, 1170, 1125, 1025, 1010, 740, 730, 700cm"¹

Beispiel 8:

T-(I,4-Dimethoxyphenyl)-2-(U-Diphenylmethylpiperazinyl)ethanol

Das Vorgehen gemäß Beispiel 6 wurde wiederholt, unter Verwendung von 1-(2,4-Dimethoxyphenyl)-2-(ⁱl-Diphenylmethylpiperazinyl)-enthanon. Das rohe Reaktionsprodukt wurde der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie unterzogen und dann aus Enthanol umkristallisiert unter Erhalt von 1-(2,4-Dimethoxyphenyl)-2-(4-Diphenylmethylpiperazinyl)Ethanol (Ausbeute :73%)-Schmelzpunkt: 116⁰C

"3376Η8

IR-Absorptionsspektrum v^KBr: 3180, 2940, 2820, 1610, 1590,

max

1495, 1450, 1290, 1205, 1150, 1135, 1040, 1000, 830, 700cm"¹

( f H }

NMR spectrum (CDCl₃)O : 2_f2 - 3,0(1OH, m, ⁿC_(Ch²)^/^N~^C§2*

3,76(3H, s, OCH₃)
3,77(3H, s, OCH₃)
4,23(IH, s, Ph₂CH)

5,OKlH, dd, J=8Hz_f J=4Hz, CH-OH) 6,3 - 6,6(2H, m, OCH

7^0 - 7_;5(11H, m, andere aromatische Protonen)

Elementaranalyse (%): berechnet für" ^C27^H32^N2°3^{: C}'

74,97; E, 7_/46; N, 6,48; gefunden C, 74,88; H, 7,43; N, 6,56

Die obige, freie Base wurde in gleicher Weise, wie in Beispiel 6, in das entsprechende Salzsäure-Salz überführt und das resultierende Salz aus Ethanol umkristallisiert, unter Erhalt von 1-(2,4-Dimethoxyphenyl)-2-(4-Diphenyl~ methylpiperazinyl)-Ethanol.( Ausbeute:60%).

Schmelzpunkt:178^OC (zersetzt)

^IR Absorptionsspektrum v^KBr: 3270, 2940, 2850, 2250, 1615,

ma*

1595, 1500, 1450, 1300, 1210,

35

1160, 1070, 1035, 925, 820, 755, 705 cm"¹

Beispiel 9 :

1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(4-Diphenylmethylpiperazinyl)Ethanol

Das Vorgehen gemäß Beispiel 6 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(4-Diphenylmethylpiperazinyl)-Ethanon eingesetzt wurde. Das rohe Reaktionsprodukt wurde der Kieselsäuregel-Säulenchromatographie unterzogen und dann aus Ehtanol umkristallisiert, unter Erhalt von 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(4-DiphenylmethylpiperazinyDEthanol (Ausbeute 75%).
Schmelzpunkt: 85⁰C
IR-Absorptionsspektrum _v^r_{: 340Q}^ _2Q2Q ^ _1sqq ^ _l51Q^ _ΐ450^

!5 1265, 1235, 1140, 1030, 860,

760, 705 cm"¹ NiMR Spectrum (CDCl₃)S : 2,2 - 2,9UOH, m, N^^C?2^} 2" N-CH₂ >

3,83(3H, s, OCH₃)

3,86(3H, s, OCH₃) 4.2KlH, s, ph₂CH)

4,6KlH, t, J=7Hz, CH-OH) 25

⁶i⁷ ~ 7_f5(l3H, m, aromatische Protonen)

Elementaranalyse (%): berechnet ^UrC₂₇H₃₂N₂O₃: C, I

"74.97; H, 7.46; N, 6.48; gefunden :C, \

75.19; H, 7.62; N, 6.68 j

!

Die obige, freie Base wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 6 in das entsprechende Salzsäure-Salz überführt und das Salz aus einem gemischten Lösungsmittel aus Ethanol und Äther umkristallisiert, unter Erhalt von 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(4-Diphenylmethyl-piperazinyl)Ethanol. Dihydrochlorid (Ausbeute 74%).

Schmelzpunkt: 175⁰C (zersetzt)

IR-AbGorptionaspektrunivKBr. ₃₃₆^ _{295Qf 2550/ 16Q}^ ^

ΓΠέλ χ

1450, 1260, 1230, 1160, 1140, 1020, 755, 700 cm"¹

Beispiel 10:

1-(4-Allyloxyphenyl)-2-(4-Diphenylmethylpiperazinyl )Ethanol

In 1,2 Liter Ethanol wurden 120g (0,31mol) 2-(4-Diphenylmethylpiperazinyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-ethanol, 74,8 g

(0,62 mol) Allylbromid und 41 g Kaliumhydroxid. Die 15

resultierende Lösung wurde eine Stunde unter Rückfluß erhitzt . Nach Kühlen der Lösung und Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit 1,0 Liter Ethylacetat versetzt . Die resultierende Mischung wurde nacheinander mit einer wässrigen 1-N-Lösung von Natriumhydroxid, Wasser und

gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, worauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand aus einer Mischung von Ethanol und η-Hexan auskristallisiert, unter Erhalt von

84,6 g 1-(4-Allyloxaphenyl)-2-(4-Diphenylmethylpiperazinyl) 25

ethanol (Ausbeute: 64%).

Schmelzpunkt: 100⁰C

IR-Absorptionsspektrum v^KBr: 3380, 2940, 2810, 1610, 1505,

max

1445, 1240, 1140, 1000, 920, 825, 760, 705 cm"¹

NMR Spectrum (CDCl₃)O : 2,0 - 2.9 (1OH, m, N^^(C^2^}

3,90(IH, b*eit s, OH)

4,20(1H, s, ph₂CH)

4.47(2H, m, OCH₃)

4,6O(1H, t, J=5Hz, CH-OH) 5,20(IH, m, Η-^,ρ-Η ,

- s;

10

5.34 (IH, m, Η-γ,_~-Ή » 5.9 9 (IH, m, H>,__r-H ,

~' ^ 15

6,6 - 7,6(14H, m, ciramatische Protonen )| Elementaranalyse (%)_: berechnet für ^C26^H30^N2°2^{: C#} 78,47; H, 7,53; N, 6,54; gefunden: C, 78,75; H, 7_;70; N, 6_;55

Das Vorgehen gemäß Beispiel 6 wurde wiederholt, unter Erhalt von 1-(4-Allyloxyohenyl)-2-(4-diphenylmethylpiperazinyl) ethanol. Monohydrochloride aus der obigen, freien Base (Ausbeute:79%).

Schmelzpunkt: 192°C (zersetzt)

IR-Absorptionsspektrum _v ^KBr: 3280, 2560, 1610, 1505, 1445,

max I

1420, 1235, 1170, 1080, 1010, '

325, 705 cm"¹

ORIGINAL iNSPECTEÖ

Beispiel 11 :

1-(2-Allyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-diphenylmethylpiperazinyl )ebhanol
5

53 mg (2,2mM:>l) Natriumhydrid wurden in 5 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Zu der resultierenden Suspension wurde eine Lösung zugegeben, die hergestellt wurde, durch Auflösen von 837 mg (2 m.I'bl) 2-(4-Diphenylmethylpiperazinyl) -1-(2-hydro;:y-4-methoxyphenyl)ethanol in 5 ml Tetrahydrofuran unter Kühlen mit Eis. Danach wurden zwei ml einer Tetrahydrofuranlösung von 266 mg(2,2itflol) Allylbromid zugesetzt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde die resultierende Mischung mit 50 ml Ethylacetat versetzt. Danach wurde die Mischung nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und darauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand der Dünnschicht- Chromatographie unterzogen, unter Erhalt von 419 mg 1-(2-Allyloxy-4-methoxyphenyl )-2-(4-dipheriylmethylpiperazinyl )ethanol als eine farblose, ölige Substanz (Ausbeute: 46%).

IR-Absorptionsspektrum _v ^KBr: 3420, 2940, 2810, 1610, 1590,

1490, 1450, 1290, 125.0, 1200, 25

1160, 1135, 1040, 1005, 925,

830, 745, 705 cm"¹

NMR Spektrum (CDCl,)δ : 2,3 - 2_f9(10H, m,N^j <^2 J ζ N-CH₂> 3_r62(lH, s, OH)

3,75(3H, s, OCH₃)

4 _f 21(IH, s, ph₂CH)

4,47(2H, m, OCH₂)

5,O5(1H, dd, J=8Hz, J=4Hz, CH-OH)

S₁IO(IH, m, Hn_

x ---1

ORJGINAL INSPECTED

5,34(1H, m, IK^H )
5_;94(1H, m, H-._"H )

6,3 - 6,6(2H, m , O _H

-OMe)

7,0 - 7,5(11H,. nt, andere aromatische Protonen)

Die obige,freie Base wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 6 zurr, entsprechenden Salzsäure-Salz umgewandelt. Das Salz wurde dann aus Ethanol umkristallisiert, unter Erhalt von 1 - (2-Allylo>ry-4-rnethoxyphenyl )-2-(4-diphenylmethylpiperazinyl )ethanol. Dihydrochlorid (Ausbeute: 56%).

Schmelzpunkt: 17O⁰C (zersetzt)

IR-Absorptionspektrum _vKBr. 3240, 2940, 2280, 1605, 1585, '

max

1490, 1435, 1290, 1200, 1160, .

1060, 1015, 920, 815, 750,
,

700 cm

Elementaranalyse (^%); berechnet für ^C29^H36^Cl2^N2°3^:

65,53; H, 6,83; N_r 5,27; gefunden C,\

65,63; H, 6,84; N, 5_r00

'33*26U8

Beispiel 12:

Beispiel einer dosierbaren Zubereitung (Tabletten)

Die folgenden Bestandteile waren in jeder Tablette (220 mg) enthalten :

wirksamer Bestandteil 50 mg

Lactose 100 mg

Stärke 50 mg

Magnesiumstearat 5 mg

Hydroxypropylcellulose 15 mg

Beispiel 13:
15

Beispiel einer dosierbaren Zubereitung (Kapseln)

Die folgenden Bestandteile waren in jeder Hartgelatine-Kapsel (350 mg) enthalten:
20

wirksamer Bestandteil 40 mg

Lactose 200 mg

Stärke 70 mg

Polyvinylpyrrolidon 5 mg

kristalline Cellulose 35 mg

Beispiel 14: Beispiel einer dosierbaren Zubereitung (Granulate)

Die folgenden Bestandteile waren in jedem Granulat pro Gramm enthalten:

wirksamer Bestandteil 200 mg

Lactose 450 mg

Getreidestärke 300 mg

Hydroxypropylcellulose 50 mg

Claims

GRÜNECKER, KINKELDEY. S TOCKMAIR & PAR TNER

3326H8

F¹ATCN TANWALTf;

D*f H KtNKHLC)EY. c*»-l » IJW W SFOCKMAIf?, Cw ΓΧΙ * SCHUMANN. i«n ' f H JAKOF* la* ~l.

rw G tjezoLO. r.« ^.u

W MEISTER, t^-n -·ι H HIl GERS, c." "i DR H MEYF-H ·ΡΙ-Λ TH ι»

8000 MUNCHHM 22 MAXiMLlAMSTRASSE 43

20. Juli 1983 P 18 137-60/co

NIPPON CHEMIFKAh C ",·. . LTD.

2-3, Iwamoto-cho 2-chorae, Chiyoda-ku, Tokyo, Japan

20 Neue Piperazinderivate und deren Salze, Verfahren zu
ihrer Herstellung und den zerebralen Kreislauf verbessernde Arzneimittel

Patentansprüche

1.) Piperazinderivate der allgemeinen Formel

R^J

CH-N N-CHCH

in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; R eine Hydroxylgruppe, eine Aralkyloxygruppe, eine niedere Alkoxygruppc mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkenyloxygruppe mit 3 bis 5 Kohlen-

ORfGINAL INSPECTED

3328148

stoffatomen; R^J ein Wasserstoffatom, eine Aralkyloxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkenyloxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen; und R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kv '.enstoffatomen bedeuten,

ρ mit der Maßgabe, daß R eino von der niederen Alkoxygruppe* verschiedene Gruppe bedeute^, wenn R^J und R beide Wasserstoffatome sind, und deren pharmakologisch verträglichen Salze. ♦ 1 bis 5 Kohlenstoffatomen

2. Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten der allgemeinen Formel I

CH-N

CI)

in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-

gruppe; R eine Hydroxylgruppe, eine Aralkyloxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkenyloxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen; R^ ein Wasserstoffatom, eine Aralkyloxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlen-

stoffatomen oder eine niedere Alkenyloxygruppe mit 3 bis

ü 5 Kohlenstoffatomen; und R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen

ρ bedeuten, mit der Maßgabe, daß R eine von der niederen Alkoxygruppe ""verschiedene Gruppe bedeutet, wenn R^J und R beide Wasserstoffatome sind; und deren pharmakologisch verträglichen Salze, dadurch gekennze ichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

CH-N ^J

I λ

(II)

io 5 Kohlonrtoj:.eal;o,,_0n

INSPECTED

3328U8

1 2 λ Μ
in der R , R , R^J und R die vorgenannten Bedeutungen haben, reduziert und gegebenenfalls das Piperazinderivat in an sich bekannter Weise in das entsprechende Salz überführt.

3- Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten der allgemeinen Formel I'

CH-N N-CHCH

(I¹)

ι
in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-2'

gruppe; R eine Aralkyloxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkenyloxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, R^ ein Wasserstoffatom oder eine Aralkyloxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine

niedere Alkenyloxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen;

Ii

und R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der Maßgabe,

2'
daß R eine von der niederen Alkoxygruppe mit 1 bis

3 5 Kohlenstoffatomen verschiedene Gruppe ist, wenn R

ii
und R beide Wasserstoffatome sind, und deren pharmakologisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

(III)

in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R eine Hydroxylgruppe, eine Aralkyloxygruppe,

3328148

eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkenyloxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen; R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Aralkyloxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkenyloxygruppe mit

7 3 bis 5 Kohlenstoffatomen; und R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R , R und R eine Hydroxyl— gruppe ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

R⁸-X (IV)

in der R eine Aralkylgruppe, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen; und X eine reaktive Gruppe bedeuten, umsetzt und gegebenenfalls das Piperazinderivat in an sich bekannter Weise in das entsprechende Salz überführt.
20

¹J. Den zerebralen Kreislauf verbesserndes Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff ein Piperazinderivat der allgemeinen Formel

1 R³

²⁶ @ P

/K ,

^x CH-N N-CHCH-(O)-R²

ι ^r

OH _R4

in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-

2
gruppe, R eine Hydroxylgruppe, eine Aralkyloxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkenyloxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen; R ein Wasserstoffatom, eine Aralkyloxyp. gruppe, eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkeryloxygruppe mit 3 bis

Ii

5 Kohlenstoffatomen; und R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen

3326H8

1 bedeuten, mit der Maßgabe, daß R ein von der niederen Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen verschiedene Gruppe bedeutet, wenn R^J und R beide Wasserstoffatome sind, und/oder eines seiner pharmakologisch verträglichen

5 Salze.