DE2438133C3

DE2438133C3 - N1 [3-(4'- FluorbenzoyO-propyl] -N2. [2-(4'-8CyI-2'-halogenphenoxy)- äthyl] -piperazine, deren Säureadditionsverbindungen und pharmazeutische Präparate

Info

Publication number: DE2438133C3
Application number: DE19742438133
Authority: DE
Inventors: Evelin Dr. 3001 Muehlingen Borowski; Renke Dr. 3000 Hannover Budden; Rolf Dr. 3000 Hannover Hueschens; Wolfgang Dr. 3167 Burgdorf Milkowski; Werner Dr. 3213 Eldagsen Stuehmer; Horst Dr. 3000 Hannover Zeugner
Original assignee: Kali Chemie AG
Current assignee: Kali Chemie AG
Priority date: 1974-08-08
Filing date: 1974-08-08
Publication date: 1978-10-05
Also published as: DE2438133B2; DE2438133A1

Description

in welcher R einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten Alkylrest mit I bis 5 Kohlenstoffatomen und Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet, und deren Säureadditionsverbindungen.

2. N₁ - [3 - (4' - Fluorbenzoyl) - propyl] - N₂-[2-(4'-acetyl-2'-chIorphenoxy)-äthyl]-piperazin.

3. N₁ - [3 - (4' - Fluorbenzoyi) - propyl] - N₂-

[2-(4'-propionyl-2'-chlorphenoxy)-äthyl]-piperazin.

4. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einer oder mehreren der Verbindungen gemäß Anspruch I und üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägersioffen.

Gegenstand der Erfindung sind Piperazinderivate der allgemeinen Formel I

Hai

ΓΊ1 /"¹IJ <"> " Vs^/~·

C-CH₂-CK₂-CH₂-N N-CH₂-CH₂-O

worin R einen geradkettigen oder verzweigten, ge- jo sättigten Alkylrest mit I bis 5 Kohlenstoffatomen und Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet, sowie deren Säureadditionsverbindungen und pharmazeutische Präparate.

Die in der Anmeldung beschriebenen, neuen Ver- r> bindungen stellen Beruhigungsmittel dar, die aufgrund der tierexperimentellen Ergebnisse eine hohe therapeutische Breite aufweisen. Die in den Standardversuchen erarbeiteten Ergebnisse lassen die Schlußfolgerung zu, daß die neuen Verbindungen bei sehr -to niedriger Toxizität eine ausgezeichnete Wirkung auf das Zentralnervensystem besitzen und als wertvolle Heilmittel bei Angstzuständen, Psychosen, Emotionen, Aggressionen zur Behandlung psychisch erkrankter Menschen eingesetzt werden können. Außerdem bc- 4> sitzen die Verbindungen eine ausgeprägte Antihistaminwirkung. Die neuen Verbindungen besitzen gegenüber den bisher beschriebenen N,-Benzoylalkyl-N₂-phenoxyalkylpiperazinderivaten eine erheblich größere therapeutische Breite sowie eine ausgezeich- ίο nete Überlegenheit im Abstand zwischen der sedierenden und der angstlösenden Wirkung.

Die folgenden pharmakologischen Untersuchungen dienen zur Beschreibung der angegebenen Wirkungen.

I. Akute Toxizität

Die akute Toxizität wird nach einmalier Applikation per os und intraperitoneal an der weißen, nüchternen NMRI-Maus bestimmt. Die Berechnung erfolgt mit Hilfe einer Probitanalyse nach der Methode von wi J. T. Lit ch field und F. Wilcoxnn (J. Pharmacol. Exptl. Therap. 96. 99 [1949]).

2. Prüfung auf narkoscpotcnzicrendc Eigenschaften nach Applikation von Hcxobarbital

30 Min. nach Applikation der Prüfsubstan/ per os wird weißen NMRI-Mäusen Hexobarbilal in einer

Dosis von 65 mg/kg intravenös appliziert. Bestimmt wird die Dosis in mg pro kg Körpergewicht, die zu einer Vervierfachung der Schlafzeit nach Hexobarbital Führt.

3. »Reinduced sleepingtime«

Weiblichen NMRI-Mäusen wird Hexobarbital in einer Dosis von 100 mg/kg intraperitoneal appliziert. Unmittelbar nach Beendigung der durch das Hexobarbital hervorgerufenen Seitenlage wird den Tieren die Prüfsubstanz intraperitoneal appliziert. Es wird die Zeitdifferenz zwischen Einnahme und Ende der erneuten Seitenlage festgestellt und die Dosis in mg pro kg Körpergewicht bestimmt, bei der die Tiere erneut 30 Minuten Seitenlage zeigen.

4. Einwirkung auf die motorische Aktivität von Mäusen im Laufrad-Test

Die Prüfsubstanzen werden untrainierten, weiblichen NMRI-Mäusen per os applizien. Die Tiere werden in die Laufräder gesetzt, die gleichzeitig freigegt'Sen werden. Bestimmt wird die Dosis in mg pro kg Körpergewicht, bei der die Laufräder für mehr als 3 Stunden nahezu still stehen.

5. Prüfung auf aggrcssionshcmmende Wirkung
an der Maus

Die Prüfsubstanz wird NMRI-Mäusen intraperitoneal appliziert. 30 Minuten nach Sub.stanzgabe werden den Mäusen 46*4 mg/kg Clonidinhydrochlorid intraperitoncal injizier!. Danach werden die Tiere 30 Minuten lang in Abständen von 10 Minuten auf Kampf- und Beißreaklion beobachtet. Die Bewertung erfolgt nach einem Punktsystem, die Berechnung mit Hilfe einer Probilanalysc nach Litch field und W i I c ο \ ο η (Kampftest nach Morpurgo; European J. of Pharmacology 3. S. 374 377 [ 19681».

6. Antihistaminwirkung

Die AntihistamJnwirkung wird nach Magnus am 2 cm langen Ileumstück von Pirbright-Meerschweinchen bestimmt (Pharmakologische Methoden, Leopold T h e r, Wissenschaftliche Verlagsanstalt, Stuttgart, 1949).

suchsmodellen geprüft. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden somit hinsichtlich ihrer Wirkungsweise mit bekannten, für den gleichen Zweck verwendeten Verbindungen verglichen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen Ia bis If werden außerdem mit solchen Substanzen der DT-PS 21 45 682 verglichen, weiche eine anxiolytische Wirkung vergleichbarer Stärke besitzen, so mit

7. Bestimmung von Eigenkatalepsie

Es wird die Dosis im mg pro kg ermittelt, die bei Sprague Dawley Ratten intraperitonealer Applikation die gleiche kataleptische Wirkung auslöst wie 4,64 mg/ kg Reserpin intraperitoneal appliziert.

Folgende erfindungsgemäßen Substanzen werden getestet

30

Ia.= N₁ - [3 - (4' - Fluorbenzoyl) - propyl] - N₂- >o [2 - (4' - acetyl -T- chlorphenoxy) - äthyl]-piperazin-dihydrcchlorid-hydrat,

Fp. 230—249° C.
Ib.= N, - [3 - (4' - Fluorbenzoyl) - propyl] - N₂-[2 - (4' - propionyl - 2' - chlorphenoxy) - äthyl]- 2=1 piperazin-dihydrochlorid,

Fp. 252—260⁰C.
c. = N, - [3 - (4' - Fluorbenzoyl) - propyl] - N,-[2 - (A' - butyryl - 2' - chlorphenoxy) - äthyl]-piperazin-dihydrochlorid,

Fp. 233—238° C.
Id.= N, - [3 - (4' - Fluorbenzoyl) - propyl] - N₂-[2-(4'-isobutyryI-2'-chlorphenoxy)-äthyI]- piperazin (als Dihydrochloride

Fp. 229—232°C unter Zersetzung.
Ie.= N₁ - [3 - (4' - Fluorbenzoyi) - μ/opyl] - N₂-[2 - (4' - propionyl -T- bromphenoxy) - äthy I]-piperazin (als Dihydrochlorid),

Fp. 252—257"C unter Zersetzung.
If.= Ν, - [3 - (4' - Fluorbenzoyl) - propyl] - N₂-[2 -(4' - propionyl -T- fluorphenoxy) - äthyl]-piperazin (als Dihydrochlorid),

Fp. 235—245°C unter Zersetzung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen Ia. Ib und c werden pharmakologisch mit dem Standard Chlorpromazin A und die Verbindung I b zusätzlich mit dem Standard Haioperidol B in den folgenden Vcr-C= N₁ - [3 - (4' - Fluorbenzoyl) - propyl] - N₂-[2 - (4' - nitrophenoxy) - äthyl] - piperazindihydrochlorid-hydrat,
Fp. 223—225°C.

D. = N₁ - [3 - (4' - Fluorbenzoyl) - propyl] - N₂-

[2 - (3' - nitrophenoxy) - äthyl] - piperazindihydrochlorid,
Fp. 226—228 C.

E. = N₁- [3 - (4' - Fluorbenzoyl) - propyl] - N₂-

[2-(2'-chIor-4'-nitrophenoxy)-äthy!]-piper-

azindihydrochlorid,

Fp. 218—220⁰C.

F. = N; - [3 - (4' - Fluorbenzoy!) - propyl] - N₂-

[2 - (T -methoxyphenoxy)-äthyl] - piperazindihydrochlorid,
Fp. 196—197 C.

Als weitere Vergleichssubstanz wird die in der DT-OS 20 27054 namentlich genannte Substanz

G. = N₁ - [3 - (4' - Fluorbenzoyl) - propyl] - N,-[2 - (4' - chlorphenoxy) - äthyl] - piperazindihydrochlorid-hydrat,
Fp. 235—240C

j5 herangezogen.

Die Tabelle I weist aus, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine weit geringere Toxizität als die Standardverbindungen A und C aufweisen. Außerdem besiSzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausgezeichnete Überlegenheit gegenüber liesen Standardverbindungen im Abstand zwischen der sedierenden Wirkung, bestimml durch die Hexobarbitalschlafzeit, und der angstlösenden Wirkung, bestimmt durch den Kampfmaustest. Dieser Sachverhalt läßt beim Menschen einen Abbau von ängstlichen Spannungen und Aggressionen ohne starke Beeinflussung des Allgemeinbefindens durch Müdigkeit erwarten.

Tabelle I

Test	Toxizität LD₅₀	Substanz	Ib	Ic	A	C
	a) p. 0.	la
1	b) i. p., mg/kg		860	720	213	215
	Hexobarbitäl-Schlafzeit	1025	156	64	69	6S.5
	BD_5n, mg/kg	119
2	Kampfmaus		KK)	46	6	4
	HD₅₀. mg/kg	4.1
5	: p. 0. = per os.		0.4	3.3	I.S	1.1
	i. p. = intraperitoneal.	0.K6
Abkürzungen

Die Tabelle H verdeutlicht diesen Sachverhalt zusätzlich, In ihr wird der Quotient

Hexobarbitalschlafzeit

Kampfmaus '

bezogen auf die Standardverbindungen A und C angegeben.

Tabelle Il

Substanz Ia tb

Ic

ED₅₀ Hexobarbitalschlafzeit
ED₅₀ Kampfmaus

50 250 14 3,3 3,6

10

15 Substanz la Ib

Ic

ED₅₀ Hexobarbi- 15 76 4 I 1,1

talschlafzeit
ED₅₀ Kampfmaus
Standard A = 1

Die Verbindung I b der oben aufgeführten Substanzen wurde in einigen weiteren pharmakologischen Versuchsanordnungen geprüft. Dabei wurde neben Chlorpromazin A und Verbindung C zusätzlich Haloperidol (als Hydrochlorid), B als Standard in einigen Versuchsanordnungen verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle III wiedergegeben.

Tabelle III

Substanz Ib

Toxizität LD₅₀

p.o.

i.p.

ED₅₀, mg/kg
Reinduced Sleepingtime

ED₅₀, mg/kg
Laufrad

Reinduced Sleepingtime
Laufrad

Standard B = 1
Standard A = 1

860
156

14

1,5

9,3

1,3 5,8 161
39

0,7

7,1

315
69

3,2

1,6

215

68,5

Die Tabelle III zeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung Ib bei weitaus geringerer Toxizität die Standardverbindungen A, B und C deutlich im Abstand zwischen sedierender Wirkung, ausgedrückt diesmal durch die »Reinduced Sleepingtime«, und Dämpfung der motorischen Unruhe, bestimmt durch den Laufradtest, übertrifft. Dies läßt erwarten, daß die neue Verbindung I b zu einer guten beruhigenden Wirkung ohne länige Ermüdung führt.

Die Tabelle IV zeigt die große Überlegenheit von Verbindung I b gegenüber den Standardverbindungen in der Antihistaminwirkung.

Tabelle IV

Substanz Ib

ED_5n, g/ml 5 ■ ΙΟ

ΙΟ

10-

45 mit extrapyramidalen Störungen gebracht wird. In der Tabelle V sind nun die Quotienten

Eigenkatalepsie

Wirkung

angegeben.
Tabelle V

50

55

60

Schließlich gibt die Tabelle V einen Hinweis auf die nach den Stand unseres Wissens /u erwartenden Nebenwirkungen, da die Fähigkeit einer Substanz, Eigenkatalepsie auszulösen, direkt in Zusammenhang

Test	Substanz	Ib	B
7	Eigenkatalepsie	46,4	10
	= 4,64 mg/kg Reserpin
4	Laufrad ED₅₀, mg/kg	1,5	0,7
5	Kampfmaus ED₅₀, mg/kg	0,4	0,2
	Eigenkatalepsie
	Laufrad
	absolut	3'	14
	Standard B = I	2,2	I
	Eigenkatalepsie
	Kampirnaus
	absolut	116	50
	Standard B = I	2,3	I

Tabelle VI

ID., ρ ο [.[),„ ι ρ

Hexobarbital- Kampfmaus LD₅₀ i ρ schlaOcit nach T

Verlängerung Morpurgo TI 12

T I Substituierter Phenylresl

T 2 der Phenoxygruppc der allgemeinen

Formel I

[025	I 2o
XMl	I.V.
"20	f.4
ISXI	') X
1 Vi(I	ITf₁
:i5	f.4
TIf.	SIl

4.1	O.Sfi	140	50	4-Acet\ l-2-chloi phcin 1
IOO	0.4	V)O	250	4- Propionyl-2-chlorphen> I
4f.	.'..'	l'i.4	14	4-Bul\isl-2-chlorphen\ I
¹M	1.2	X 1.5	7X	4-lsohui\r\l-2-chlorphen\l
25	I.·)	^l> 2	\\	4-I'ropioii) l-2-bromphen> I
4X	I.¹»	fo	2 s	4-Propioinl-2-fluorphen\l
S	i.l	5 S		4-Nilropheii\l
21.5	2.4		X.f.	3-Niiropheinl
1.1 1	J ^	I I U t	OV
6. X	2.1	4X		2-Melhoxy phenyl
21.5	f'.O	I I	Vl	4-('hlorpheml

Der lorlschrili der ei Tmdiingsgemäßcn \ ei bindüngen gegenüber den Vei hiiuliingen der I)I' 21 4^ς ΊΝ2 lie·-¹! in dem erheblich größeren Abstand /wischen der scdiercnden Wirkung, /u deren Bestimmung die V crliiiiL^ctnil■_: der He\oi\i! hitalschlaf/eit dient. u\m\ der jn\i.'lwiM.hen Wirkung, die inilleK ties K.inipfm.iu^ie-ie^ n.ieh M or ρ u r jj i> bestimm! M. Der in iler bei'-'cfujlen I ι helle .ii.f^e/eigle (Juotienl I I T 2 /eiei deulheh die unlc:^ehiedliehe WirkungsweiM.¹ der erlindmiLJ^eiruilien Nuhsi.m/en Der guiiN'iige Dcm·-- .ih-t.nid /ui-ehen Sedieruni; und -Xminlvse läHt lür die neuen Suhst.in/en erwarten. d.iH ^ie bei der \nuendung an p^\eingeh kranken Mei^ehen in erheblieh ueriniiereni AimiwI,' Mudinkeit. Ik'nnninienheit u dgl lier'.orrufenaKdieSuhstan/ender D P 21 45hS2. Wahrend die Suhsian/en der DP 21 45 6S2 sehr p.iil/-lieh bei der Behandlung ^ehr unruhiger, psychotischer /'iMände bei Mensehen in Kliniken und geschlossenen \i-stalien scm können, besitzen die erlindungsgemähen Verbindungen den Vorteil, besonders für eine Anwendung in der ambulanten Praxis geeignet zu sein

I Jie r-ortschriMtic-hkeit der erfindungsgemäßen Sub-μ.μιλτ! gegenüber der Substanz aus DC-OS 20 27 054 ;s! ebenfall- offensichtlich, insbesondere die weitaus jroi'erc ihcr^peuUsche Breite der erfindimgsgema'ßen ^s,j'r-'.::",/c:i. ausjiedriickt durch den Quotienten LD_S|. i ρ ! 2. M ,il- greller V ■ ■ ricιi /u werten.

Die i.ihelle V /eif deutlich, daß die erfindungsgen-,ä!(e V'erhindüiiL: Ib ein wesentlich geringeres Nebenwirkungsrisiko in bezug auf extrapyramidale Störungen besitzt als der Standard Haioperidol.

Die tierexperimentellen Befunde lassen nach den angeführten Ergebnissen für die erfindungsgemäßen Verbindungen bei sehr niedriger Toxizität und geringer sedierender Komponente eine ausgezeichnete angstlösende Wirkung und eine gute Dämpfung motorischer Unruhe bei erheblich gemindertem Nebenwirkungsrisiko erwarten. Die neuen Verbindungen stellen somit Beruhigungsmittel dar. die bekannten Verbindungen dieses Indikationsgebietes in der Humanmedizin deutlich überlegen sind.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionsverbindungen können somit als Heilmittel Verwendung finden, beispielsweise in Form pharmazeutischer Präparate, die aus \'erbindungen der allgemeinen Iormel I oder deren Säureadditionsverbindungen in Mischung mit einem für enterale oder parenteralc Verabreichung geeigneten, anorganischen oder organischen iner.'.n pharmazeutischen Trägermaterial, wie / B. Wasser. Gelatine. Milchzucker. Stärke. Magnesiumstearat. Talk, pflanzliche Die. Gummi. PoIyalkylenglykole oder Vaseline bestehen 'Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form (z. B. als !ableiten. Dragees. Suppositorien. Kapseini oder in flüssiger Form (z. B. als Losungen. Suspensionen oder Emulsionen) vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und oder enthalten Zusatzstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisicrungs-, Netz- oder Emulgiermittel. Salze zur Veränderung des osmotis· hen Drukkes oder Puffer.

Die erfindungsgemäßen 1.4-disubstituierten Pipera/inderivatc der allgemeinen Formel I kann man dadurch erhalten, daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel II

I ---Y CH, (H, - CH, X

in welcher X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom ist. und Y eine freie oder ketalisierte Carbonylgruppe bedeutet, mit einem Piperazinderivai der allgemeinen Formel III

Hai

HN

N—CH,CH, —<

—Y—R

in welcher R, Hai und Y die oben angegebene Bedeutung haben, bei erhöhter Temperatur, im allgemeinen zwischen 50 und 150° C, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Triethylamin, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, oder des im Überschuß eingesetzten Piperazinderivates III, umsetzt und, wenn Y eine Ketalgruppe ist, nach beendeter Reaktion diese mit einer verdünnten Säure hydrolysiert.

Die Umsetzung kann auch in einem inerten Lösungsmittel bei der Siedetemperatur desselben vorgenommen werden. Als Lösungsmittel können bei-

spiclsweise Methylisobiitvlkcton. n-Bulanol. Toluol oder Xylol dienen.

Die Herstellung der Verbindungen II. in welchen Y eine ketalisier'e Carbonylgruppe darstellt, erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man die Carbonylvcrbindung in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie bcisielswcise Schwefelsaure oder p-Toluolsulfonsäure mit einem Alkylendiol, vorzugsweise Äthylenglyko). umsetzt. Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 111, in welchen Y eine ketalisierte Carbonylgruppe ist, alkyliert man vorzugsweise Piperazin oder ein geeignetes Piperazinderivat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

UaI

X CH,- CH, ■·■■()--

Y R

in der R, X und FIaI die oben angegebene Bedeutung haben und Y eine ketalisierte Carbonylgruppe darstellt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der Y eine ketalisierte Carbonylgruppe bedeutet, lassen sich aus den Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen Y eine freie Carbonylgruppe darstellt, in der oben angegebenen Weise herstellen. Die Verwendung von Verbindungen mit durch Ketalisierung geschlitzter Carbonylgruppe hat oft den Vorzug, daß die Umsetzung unter schonendcren Bedingungen mit besseren Ausbeuten durchgeführt werden kann Nach Beendigung der Reaktion kann man die Carbonylgruppen durch Hydrolyse der Ketalgruppen mit verdünnter Salzsäure in Freiheit setzen. Dies wird oft schon bei der Aufarbeitung der Reaktionsansätze mit verdünnter Salzsäure erreicht. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I fallen dann als Dihydrochloride an.

Außerdem lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise dadurch

IO

erhalten, daß man Verbindungen der allgemeiner Formel V

Y CII, CH, (II, N

NH

in der Y die oben angegebene Kedcutung hat. mit Verbindungen der allgemeinen Formel Vl

Ha

X CU, CH, O

■Y R

in welcher X. Y. Hai und R die oben angegebene

ι, Bedeutung haben, umsetzt. Die Reaktion kann in Abwesenheit oder Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen 50 und 150' C in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt werden. Arbeitet man ohne Lösungsmittel, se

.'Ii wendet man vorzugsweise Temperaturen über 100 C an. Bei Verwendung eines inerten Lösungsmittels wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, n-Amylalkohol oder Methylisobutylketon, arbeitet man zweckmäßigerweise bei der Siedetemperatur des be-

:-. treffenden Lösungsmittels. Als säurebindende Mittel eignen sich beispielsweise tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat und Kaliumcarbonat, oder das im Überschuß eingesetzte Piperazinderivat der Formel V. Bei Verwendung der

in Verbindungen V und VI mit geschützter Carbonylfunktion erhält man die gewünschte Verbindung I dadurch, daß man die Schutzgruppe mit verdünnten Säuren, beispielsweise Salzsäure, abspaltet. Diese Hydrolyse erfolgt schon, wenn man bei der Auf-

)·, arbeitung des Reaktionsgemisches verdünnte Säure anwendet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich auch dadurch herstellen, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel VIII

F —

V- Y-CH₂-CH₂-CH, N N -CH, -CH, —OH

in welcher Y eine ketalisierte Carbonylgruppe darstellt, mit Verbindungen der allgemeinen Formel IX

Hai

X \ / C — R

il
O

in der R und Hai die oben angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise Chlor, darstellt, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 50 und 200⁰C in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie Natriumhydrid, Natriumamid oder Natrium, umsetzt und nach beendeter Reaktion die Ketalgnippe mit einer verdünnten Säure hydrolysiert. Als inerte Lösungsmittel können beispielsweise Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid, Benzol, Toluol oder Dioxan dienen. Bei den beschriebenen Umsetzungen können die Verbindungen der allgemeinen Formel I als freie Basen entweder direkt aus dem Reaktionsgemisch oder in bekannter Weise aus den Säureadditionsj verbindungen, vorzugsweise den Dihydrochloriden. durch Hydrolyse unter Verwendung von Basen, wie beispielsweise Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat oder Ammoniaklösung, gewonnen werden. Ausgehend von den freien Basen können die gewünschten Säure-

-,Ii additionsverbindungen nach bekannten chemischen Verfahren hergestellt werden.

Säuren, die für die Herstellung der bevorzugten ungiftigen Säureadditionsverbindungen verwendet werden können, sind solche, die zusammen mit den freien Basen Salze bilden, deren Anionen in therapeutischen Dosen der Salze harmlos für den Menschen sind, so daß die nützlichen physiologischen Eigenschaften der Basen nicht durch Nebenwirkungen der Säurekomponenten in Frage gestellt werden. Zur

W) Gewinnung der Salze setzt man die Basen mit der berechneten Menge organischer oder anorganischer Säuren in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie Äthanol oder Isopropanol um, wobei die Salze durch Einengen und Abkühlen isoliert werden.

oder man setzt die Basen mit einem Säureüberschuß in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Diäthyläther oder Diisopropyläther um, wobei sich das gewünschte Salz sofort abscheidet. Beispiels-

weise können solche organischen Säureadditionssal/e mit Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Bernstein-, Methansulfon-, Essig-, Propion-, Wein-, C'itronen-, Milch-, Apfel-, Cyclohexansulfamin-, p-Aminobenzoe-. Olutamin- oder Stearinsäure gebildet werden. Anorganische Salze können beispielsweise mit Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfamin-, Phosphor- oder Salpetersäure gebildet werden.

Die Verwendung der nichttoxischen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I in pharmazeutischen Zubereitungen bringt gegenüber den Basen den Vorteil, daß die Salze im allgemeinen wasserlöslich sind.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

N,-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N₂-[2-(4'-acetyl-2'-ehlorphenoxy)-äthyl]-_)(|

piperazin-dihydrochlorid-hydrat

15.75 g N,-[4-(4'-Fluorphenyl)-4,4-äthylendioxybutyl]-piperazin und 16,4 g 2-Methyl-2-[3'-chlor-4-(2"-bromäthoxy)-phenyl]-1.3-dioxolan werden in 265 ml Methylisobutylketon gelöst und nach Zugabe _>> von 7,3 ml Triethylamin 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung filtriert. Der Niederschlag wird mit Methylisobutylketon gut ausgewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeit werden vereinigt und mit 100 ml verdünnter Salzsäure κι (20%) gut durchgerührt. Dabei scheidet sich das Dihydrochiorid der gewünschten Verbindung kristallin ab. Das Salz wird über eine Glasfritte abgesaugt und mit Äther gut ausgewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser werden 12 g sauberes r. Dihydrochlorid-Hydrat erhalten.

Die Substanz besitzt einen breiten Schmelzbereich von230-249^cC.

Chlor:

Berechnet .. .
gefunden

IR(KBr):

19.8%:

19,9%.

Diinethylsulfoxid gelöst und unter Eiskühlung mit 3 g Natriumhydrid (55% in öl) versetzt. Nach Beendigung der Oasentwicklung werden 11,4 g 3.4-Dichloracetophenon zugegeben, und die Reaktionslösung wird eine Stunde auf 80° C und anschließend zwei Stunden auf 120° C erwärmt. Darauf wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wird in 100 ml Toluol aufgenommen und mit 1000 ml Toluol über 100 g AI₂Oj standardisiert II III, basisch, der Firma Merck, filtriert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der Rückstand wird mit einem Gemisch Äthanol/wäßrige, verdünnte Salzsäure (20%) behandelt. Dabei scheidet sich das Dihydrochloridhydrat der Verbindung ab, das abfiltriert und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert wird. Die Ausbeute beträgt 1,5 g. Das Produkt stimmt in seinen physikalischen Eigenschaften mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt überein.

Beispiel 3

N,-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-

N₂-[2-(4'-propionyI-2'-chlorphenoxy)-äthyl]-

piperazin-dihydrochlorid

41,2 μ 4-Fluor-;'-chlorbutyrophenon und 60 g N - [2 - (4' - Propionyl - 2' - chlor - phenoxy) - äthyljpiperazin werden mit 17,3 g Natriumbiearbonat und 0,9 g Kaliumjodid in 140 ml Toluol 7,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird der unlösliche Rückstand abfiltriert und gut mit Toluol nachgewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels bleiben 90 g Rückstand, die in 500 ml Isopropanol gelöst und mit konz. Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt werden. Dabei scheidet sich das Dihydrochlorid der gewünschten Verbindung kristallin aus, das aus 5 I Isopropanol mit 200 ml Wasser umkristallisiert wird. Die Ausbeute beträgt 73 g. Die Substanz schmilzt im Bereich von 252-260° C unter Zersetzung.

Berechnet
gefunden .

19.9%:
20.0%.

N 2150 2740 cm

o r^'^cm '

\=O 1675cm"¹

O )^O—CH,-

'2 12h9

cm

Beispiel 2

N,-[3-(4'-FluorbenzoyI)-propyI]-

N₂-[2-(4'-acetyl-2'-chlorphenoxy)-äthyI]-

piperazin-dihydrochlorid-hydrat

20 g N,-[4-(4'-FIuorphenyI)-4,4-äthyIendioxy-üutyl]-N₂-(2-hydroxyäthyI)-piperazin werden in 120 ml N 2000 2700 cm '
' \
H

Beispiel 4

Nj-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyI]-

N₂-[2-(4'-propionyI-2'-chlorphenoxy)-äthyl]-

piperazin-dihydrochlorid

45 g N,-[3-(4'-FIuorbenzoyl)-propyI]-piperazin und 50,5 g 2-(4'-Propionyl-2'-chlorphenoxy)-äthyl-

bromid werden mit 26 m! Triüthylamin in 600 ml Methylisobutylketon 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf 40"C wird der unlösliche Rückstand abfiltriert und gut mit Methylisobutylketon gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeit weiden gemeinsam eingeengt. F.s werden 93 g Rückstand erhallen, die in 500 ml Toluol gelöst und über 5(K) g ;-Toncrdc nitriert werden. Das Lösungsmittel wird abdestilücrt, und der Rückstand (73 g) wird in 500 ml Isopropanol gelöst und mit konz. Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt. Dabei scheidet sich das Diiiyrmchlorid der gewünschten Verbindung ab. das abfütiioit und aus 5 1 Isopropanol mit 200ml Wasser umkristallisiert wird. Das erhaltene Salz stimmt in allen geprüften physikalischen Daten mit dem nach Beispiel 3 erhaltenen Produkt iiberein. Die Ausbeute beträgt 63 g.

H e i s ρ i c I S

N,-[3-(4'-F luorbcnzoyU-propyl]-

N_r[ 2-(4'-propionyl-2-chlorphenoxy)-äthyl]-

pipcrazin-dihydrochlorid

52.6 g N-[4-(4'-Fluorphcnyl)-4,4-äthylcndioxy-butyl]-piperazin und 58 g 2-(4'-Propionyl-2'-chlor- r> phenoxyl-äthylbromid werden mit 27 ml Triäthylamin in 5(K) ml Methylisobutylketon 1.5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen der Rcaktionsmischung auf Raumtemperatur wird der unlösliche Niederschlag abgesaugt und das Lösungsmittel ab- in destilliert. Das Rohprodukt (103 g) wird in 1200 ml Isopropanol gelöst und mit 250 ml konz. Salzsäure 30 Minuten auf 65 C erwärmt. Die gewünschte Verbindung scheidet sich als Dihydrochlorid ab. wird abfiltriert und aus 5 I Isopropanol mit 200 ml Wasser _t-> umkristallisicrt. Die Ausbeute beträgt 80 g, das Produkt stimmt in allen geprüften physikalischen Daten mit dem nach Beispiel 3 erhaltenen Produkt übcrcin.

Be i s ρ i e 1 6 w

N,-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-

N₂-[2-(4'-propionyl-2'-chlorphenoxy)-äthyI]-

piperazin-dihydrochlorid

41 g 2-(3'-Chlorpropyl)-2-(4'-fluorphenyl)-1.3-di- j-, oxolan und 51,3 g N-[2-(4'-Propionyl-2'-chlorphenoxy)-äthyl]-piperazin werden mit 24 ml Triäthylamin in 800 ml n-Amylalkohol 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird der unlösliche Niederschlag abfiltriert und gut mit η-Amylalkohol ;u ausgewaschen. Das Filtrat wird mit der Waschflüssigkeit vereinigt und mit 250 ml konz. Salzsäure auf 60—70° C erwärmt. Es scheidet sich das Dihydrochlorid der gewünschten Verbindung ab, das abfiltriert wird und aus 1000 ml Äthanol mit 100 ml Wasser umkristallisiert wird. Die Ausbeute beträgt 58,7 g. Das Produkt stimmt in allen geprüften physikalischen Daten mit dem nach Beispiel 3 erhaltenen Produkt überein.

äthoxy)-3'-chlorphenyl]-!.3-dioxolan werden mit 7,5 g Kaliumcarbonat und 7 g Kaliumbromid in 450 ml Methylisobutylketon 48 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der unlösliche Niederschlag wird heiß (80 C) abfiltriert und gut mit Methylisobutylketon nachgewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeit werden vereint und mit 150 ml wäßriger Salzsäure (20%) auf 70 C erwärmt, Fs scheidet sich das Dihydrochlorid der gewünschten Verbindung ab. Das Salz wird abfili.icrt und in Natronlauge (20%) suspendiert. Die Base scheidet sich ab, wird abfiltriert und einmsl aus C'yclohcxan umkristallisicrt (Base Fp. 90 93 C). Die saubere Base wird in 100 ml Äthanol gelöst und mit konz. Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt Das Dihydrochlorid der gewünschten Verbindung scheidet sich aus und wird einmal aus 500 ml Ethanol mit 50 ml Wasser umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 10.8 g. Die Substanz ist in allen geprüften nhvsiloilisrhrn D;itfn If'n ■ IR) mil ijrm n;ii;h R<;ispicl 3 erhaltenen Produkt identisch.

Beispiel S

N₁-[3-(4'-I luorbenzoyD-propyl]-

N₂-L2-(4'-butyryl-2'-chlorphcnoxy)-äth\T]-

piperazin-dihydrochlorid

23.8 g N-[4-(4'-FIuorphcnyl)-4.4-äthylendioxy-butyl]-piperazin und 28.9 g 2-Propyl-2-[4 -|2"-bromäthoxy)-2'-chlorphcnyl]-l,3-dioxolan werden mit 11 ml Triäthylamin in 400 ml Methylisobutylketon 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühen wird der unlösliche Rückstand abfiltriert und mit Methylisobutylketon gut nachgewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeit werden vereinigt und mit 100 ml konz. Salzsäure auf 70 C erwärmt. Es scheidet sich das Dihydrochlorid der gewünschten Verbindung aus. das abfiltriert wird und aus 500 ml Äthanol mit 50 ml Wasser umkristallisiert wird. Die Ausbeute beträgt 17 g. Der Schmelzbereich beträgt 233 238 C.

Beispiel 7

N,-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-

N₂-[2-(4'-propionyl-2'-chlcrphenoxy)-äthyl]-

piperazin-dihydrochlorid

13,5 g 2-(3'-Chlorpropyl)-2-(4'-fiuorphenyl)-l,3-dioxolan und 18,5 g 2-Äthyl-2-[4'-(2"-piperazinyl-

b0 Berechnet . .
gefunden

IR:

19.4%:
19.2%.

20S0 2740 cm

O 1675 cm"¹

15 16

Entsprechend den Beispielen 1 bis 8 wurden noch Pharmazeutisches Anwendungsbeispiel

folgende Verbindungen hergestellt: _{Drag6es könnßn nach folgender Rezep}tur hergeste

N₁-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N-,-[2-(4'-iso- .. ' _, _1AI _ , ,, .,

butyryl^-ch^henoxyl-athyfl-piperazin (als 5 N,-[3-(4'-F1uorbenzoyl)-propyI]-

Dihydrochlorid), N₂ - [2 - (4'- prop.onyl - 2'- chlor-

Fp. 229-232= C unter Zersetzung. phenoxy) - athyl] - piperazin - di-

N₁-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N,-[2-l4-pro- hydrochlond 5,0 mg

pionyl - 2' - bromphenoxy) - äthyi] - piperazin (als Milchzucker 28,3 mg

Dihydrochloride _l0 Maisstärke 15,0 mg

Fp. 252-257= C unter Zersetzung. ^G/^latine ^ ^mg

N₁-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N₂-[2-(4'-pro- Magnesiumstearat _°' ^mS

pionyl - 2' - fluorphenoxy) - äthyi] - piperazin (als 50,0 mg

Dihydrochloride Die Drageekerne werden in üblicher Weise übe

Fp. 235—245^; C unter Zersetzung. i"> zogen.

Claims

Patentansprüche:

1. N_l-[3-(4'-Fluorbenzoy))-propyl]-N₁-[2-(4'-acy!-2'-haIogenphenoxy)-äthyl]-piperazine der allgemeinen Formel I

Hai

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γίι η\Λ r\ /y v^ r>