DE1962149A1

DE1962149A1 - Organische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1962149A1
Application number: DE19691962149
Authority: DE
Inventors: Manning Dr Robert E; Houlihan Dr William J
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1968-12-16
Filing date: 1969-12-11
Publication date: 1970-07-02
Also published as: FR2026223B1; IL33539A0; FR2026223A1; NL6918413A; BE743151A; CA959859A; CH523232A; JPS4816911B1; ES398668A1; ES374564A1

Description

1962H9

SANDOZ AG

Basel Case 600-6253

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Or. Vv. Jr-hcilf. Dd.-!.^-Λ Wirrh

Dipl.-I.■·■·;. ^r - ^-^r9

Dr. V. Su" -- . ' - ./--rzik

Dr. P. V/·:ι..'.-' \ Dr. D. Gudel

* FiankiunjM., Gr. Ebclunheimer Str.

Organische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft Benzylidenaminoguanidine der Formel I. Mit umfasst sind dabei auch deren tautomere Formen der Formeln It¹ und It¹¹.

Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I, indem man

a) Dimethylbenzaldehyd-S-alkylisothiosemicarbazon der Formel II, worin R, für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, mit Hydroxylamin in einem inerten Lösungsmittel umsetzt oder

b) 2,6-Dimethy!benzaldehyd mit l-ßmino-3-hydroxyguanidin in einem Alkanol mit 1-4 Kohlenstoffatomen zur Reaktion bringt.

Bei der Verfahrensvariante a) verwendet man vorzugsweise ein Säureadditionssalz des Hydroxylamins, beispielsweise

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ein Hydrohalogenid, wie Hydrochloric!. Als Lösungsmittel eignen sich Gemische aus Wasser und einem niederen Alkanol, beispielsweise Methanol oder /ethanol, oder Gemische aus Wasser und Tetrahydrofuran. Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen etwa 10⁰C und Rückflusstemperatur durchgeführt werden und wird vorzugsweise bei etwa 20-50⁰C vorgenommen. Weder Lösungsmittel noch Temperatur sind kritisch. Bei Verwendung von Säureadditionssalzen des Hydroxylamine erhält man die Verbindungen der Formel I direkt als Salze.

Bei der Verfahrensvariante b) wird vorzugsweise ein Säureadditionssalz des 1-Amino-j5-hydr oxy guanidine eingesetzt, beispielsweise ein Hydrochlorid. Als Lösungsmittel eignet sich beispielsweise Methanol, ^ethanol oder Isopropanol. Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 70⁰C, vorzugsweise 25 und 45°C, durchgeführt werden. Bei Verwendung von Säureadditionssalzen des l-Amino-^-hydroxyguanidins erhält man direkt die entsprechenden Salze der Verbindungen der Formel I.

Das Reaktionsprodukt kann in bekannter V/eise, sei es in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz, isoliert und gereinigt werden. Gegebenenfalls lässt sich die freie Base in Säureadditionssalze überführen und umgekehrt, wobei man zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50⁰C arbeitet.

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Die Ausgangsprodukte der Formel II sind neu. Sie können hergestellt werden, indem man Dimethylbenzaldehydthiosemicarbazone der Formel III mit einem Alkylbromid oder -jodid mit 1-4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyljodld, Methylbromid oder /ethyljodid, in einem Ueberschuss an Alkylhalogenid oder einem anderen inerten Lösungsmittel umsetzt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Benzol oder ein Alkohol, beispielsweise ein niederer Alkanol, wie Methanol, Aethanol oder Isopropanol oder Gemische hieraus. Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen etwa Raumtemperatur und Rückflusstemperatur, vorzugsweise zwischen 50 und 8o°C, durchgeführt werden. Weder Lösungsmittel noch Temperatur sind kritisch. Die Verbindungen der Formel II können in bekannter Weise als Säureadditionssalz isoliert werden.

Die Verbindungen der Formel II können auch hergestellt werden, indem man den substituierten Aldehyd der Formel IV mit Verbindungen der Formel V, worin R obige Bedeutung besitzt, in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.

Die Verbindungen der Formel V werden vorzugsweise als Säureadditionssalze, beispielsweise als Hydrohalogenid, Sulfat oder Nitrat, umgesetzt. Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen 20 und 100⁰C, vorzugsweise 50 und 70⁰C, durchgeführt werden. Als Lösungsmittel eignen sich

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niedere Alkanole, wie Methanol, Aethanol oder Isopropanol. Weder Lösungsmittel noch Temperatur sind kritisch. Das Reaktionsprodukt kann in bekannter Weise entweder als freie Base oder als Säureadditionssalz isoliert und gereinigt werden.

Salze von Verbindungen der Formel II können gegebenenfalls in bekannter Weise in freie Basen übergeführt werden und umgekehrt.

Die Verbindungen der Formel III sind neu und können hergestellt werden durch Behandlung von 2,6-Dimethylbenzaldehyd mit Thiosemicarbazid in einem Alkanol mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Aethanol, als Lösungsmittel. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise zwischen etwa 20 und 100⁰C, vorzugsweise* bei Rückflusstemperatur, durchgeführt. Das Reaktionsprodukt kann in bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.

Das l-/mino-j5-hydroxyguanidin lässt sich herstellen durch Umsetzung eines Säureadditionssalzes von Isothiosemicarbazid der Formel VI, worin R_p Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, oder Benzyl bedeutet, mit einem Säureadditionssalz von Hydroxylamin, vorzugsweise Hydroxylamin-Hydrochlorid, in Gegenwart einer Base und eines inerten Lösungsmittels. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 60°C, vorzugsweise 25 und 35°C, durchgeführt

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werden. Man verwendet vorzugsweise ein wässriges Lösungsmittel, wie Wasser allein oder im Gemisch mit einem Alkanol, wie Aethanol oder Isopropanol. Als Base kann man ein Alkali- oder Erdalkalihydroxid verwenden, und diese wird vorzugsweise in äquimolaren Mengen eingesetzt.

Die Verbindungen der Formel I stellen wertvolle Pharmazeutika dar. Sie wirken insbesondere hypotensiv. Ferner zeigen diese Verbindungen hypoglycaemische-antihyperglycaemische Eigenschaften. Die erfindungsgemässen Verbindungen eignen sich somit als Hypotensiva oder als hypoglycaemische-antihyperglycaemische Mittel. Sie können kombiniert mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern oral oder parenteral verabreicht werden.

Bei Verwendung als Hypotensiva beträgt die tägliche Dosis zwischen etwa 0,1 und 4o,O mg. Bei Verwendung als hypoglycaemische-antihyperglycaemische Mittel liegt die tägliche Dosis zwischen etwa 4 und 25 mg.

Die Verbindungen der Formel I können in ähnlicher Weise auch in Form ihrer nicht toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verabfolgt werden. Diese Salze entsprechen in ihrer Wirksamkeit den freien

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Basen. Geeignet sind beispielsweise Salze von Mineralsäuren, wie die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate oder Phosphate* bzw. Salze organischer Säuren, wie die Succinate, Benzoate, p-Toluolsulfonate oder Benzolsulfonate.

Die Verbindungen der Formel I können zu geeigneten Verabreichungsformen verarbeitet werden. Eine entsprechende Kapsel enthält beispielsweise 10 Gew.-Teile l-(2,6-Dimethylbenzylidenamino)-l-hydroxyguanidin-Hydrochlorid, 2 Gew.-Teile Tragacanth, 79,5 Gew.-Teile Lactose, 5 Gew.-Teile Maisstärke, 3 Gew.-Teile Talk und 0,5 Gew.-Teile Magneslumstearat.

Die Verbindungen der Formeln II und III besitzen ebenfalls pnarmakodynarnische Eigenschaften und stellen ferner Zwischenprodukte zur Herstellung wertvoller Pharmazeutika dar.

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CH=N-NH-

CH,

NH

NHOH

NH₂ ¹NHOH It"

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CH₃

CH=tf-NH

II

«3

CH=N-NH

NH, III

CH

CHO

IV

NH₂-N

NH

NH-N

NH
2

VI

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Beispiel 1: l-(2,6-Dimethylbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin

a) 2,6-Dimethylbenzaldehydthiosemicarbazon

15*0 g 2,6-Dimethylbenzaldehyd, 10,4 g Thiosemicarbazid und 250 ml Aethanol werden 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wird die ausge- '· fallene Titelverbindung abfiltriert.

b) 2,6-Dimethylbenzaldehyd-S-methylisothiosemicarbazon Verfahren 1

20,7 g 2,6-Dimethylbenzaldehydthiosemicarbazon, 14,2 g Methyljodid und 250 ml Aethanol werden j5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird das ausgefallene Hydrojodid der Titelverbindung vom Smp. 22>225°C (Zers.) abfiltriert.

Verfahren 2

Ein Gemisch aus 15 g 2,6-Dimethylbenzaldehyd und 15 g S-Methylisothiosemicarbazid-Hydrojodid in 150 ml Aethanol

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wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur gelangt man durch Filtration zum Hydrojodid der Titelverbindung vom Smp. 22>-225°C.

^ 10 g 2,6-Dimethylbenzaldehyd-S-methylisothiosemicarbazon-Hydrojodid und 200 ml 2N Natriumcarbonat-Lösung werden 1 Stunde gerührt. Das erhaltene Gemisch wird dreimal mit je 100 ml Aether extrahiert, der Extrakt mit Natriumsulfat getrocknet und nach Eindampfen erhält man die freie Titelverbindung als OeI.

c) 1-(2_i6-Dimethylbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin

Ein Gemisch aus 14,0 g 2,6-Dimethylbenzaldehyd-S-methylisothiosemicarbazon, 8,7 S Hydroxylamin-Hydrochlorid, 150 ml Aethanol und 15 ml Wasser wird 48 Stunden bei ψ Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 50 ml 2N Salzsäure, 200 ml Wasser und 250 ml Aether gelöst, die wässrige Phase abgetrennt, mit 250 ml Aether gewaschen und schliesslich mit 25 ml konzentriertem Ammoniak behandelt. Das so erhaltene Gemisch wird mit Aether extrahiert und das Lösungsmittel abgedampft. Das dabei erhaltene oel der freien Titelverbindung wird in Methanol-Aether gelöst und in die Lösung trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Nach Eindampfen dieses Gemisches im Vakuum erhält man das Hydrochlorid der Titelverbindung vom Smp. 19O-192°C.

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Beispiel 2t l-(2,6-Dimethylbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin

Zu einer Suspension von 2,33 g S-Methylisothiosemicarbazid-Hydrojodid und 0,70 g Hydroxylamin-Ifydrochlorid in 6 ml Wasser werden unter Rühren 5 ml 2N-Natriumhydroxid-Lösung zugeset'zt. Das Gemisch wird 48 Stunden weitergerührt und im Vakuum eingedampft, wobei man zur Titelverbindung gelangt.

^b) l;j[2_i6-piniethylbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin

Ein Drittel des oben erhaltenen Rückstandes wird in 16 ml Aethanol gelöst und diese Lösung mit 0,5 g 2,6-Dimethylbenzaldehyd versetzt. Das Gemisch wird 48 Stunden gerührt und im Vakuum eingedampft, worauf man den Rückstand in einem Gemisch aus je 30 ml Wasser und je 30 ml Aether löst. Die wässrige Phase wird mit 2 N Natriumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Die Aetherphase wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Aether gelöst, und durch diese Lösung wird trockener Chlorwasserstoff im Ueberschuss geleitet. Des Gemisch wird

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Im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid behandelt. Nach Umkristallisation des so erhaltenen Rohproduktes aus Aethanol und Aether (1:3) erhält man das Hydrochlorid der Titelverbindung vorn Smp. 190-192⁰C.

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Claims

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Patentansprüche:

I^ Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) Dimethylbenzaldehyd-S-alkylisothiosemicarbazon der Formel II, worin R₁ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Hydroxylamin in einem inerten Lösungsmittel umsetzt,oder

b) 2,6-Dimethylbenzaldehyd mit l-Amino-3-hydroxyguanidin in einem Alkanol mit 1-4 Kohlenstoffatomen zur Reaktion bringt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man für die VerfahrensVariante a) das Hydroxylamin als Säureadditionssalz verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrensvariante a) bei Temperaturen zwischen 20 und 50⁰C durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man für die Verfahrensvariante a)

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als Lösungsmittel ein Gemisch aus Wasser und einem niederen Alkanol oder Tetrahydrofuran verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man für die Verfahrensvariante b) das 1-Amino-3-hydroxyguanidin als Säureadditionssalz verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 5> dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrensvariante b) bei Temperaturen zwischen 25 und 45°C durchführt.

7. Verfahren zur Herstellung ,von Verbindungen der Formel II, worin R. Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen deutet, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) die Verbindung der Formel III mit einem Alkylbromid oder -jodid mit 1-4 Kohlenstoffatomen

^ in einem inerten Lösungsmittel oder einem

Ueberschuss an Alkylhalogenid als Lösungsmittel umsetzt oder

b) den Aldehyd der Formel IV mit Verbindungen

der Formel V, worin R obige Bedeutung besitzt, in einem inerten organischen Lösungsmittel zur Reaktion bringt.

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8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, dass man die VerfahrensVariante a) bei Temperaturen zwischen 50 und 8o°C durchführt.

9· Verfahren nach Anspruch 7* dadurch gekennzeichnet, dass man für die VerfahrensVariante, b) die Verbindung der Formel V als Säureadditionssalz verwendet.

10. Verfahren nach Anspruch-7 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass nan die Verfahrensvariante b) bei Temperaturen zwischen 50 und 70⁰C durchführt.

11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,6-Dimethylbenzaldehyd mit Thiosemicarbazid in einem Alkanol mit 1-4 Kohlenstoffatomen als Lösungsmittel umsetzt.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Rückflusstemperatur durchführt,

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- 16 - 600-6253-Deutschland

IJ). Verbindungen «der Formel I und deren Säureadditionssalze.

14. 1- (2,6-Dimethylbenzylidenamino)-j5-hydroxyguanidin.

15. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung der Formel I als Wirkstoff.

16. Verbindungen der Formel II, worin R- Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

17. 2,6-Dimethylbenzaldehyd-S-methylisothiosemicarbazon.

18. Verbindungen der Formel III.

19. Dimethylbenzaldehydi'sothiosemicarbazon.

37OO/SP/GD . .., SANDOZ AG

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