DE2145682C3 - 1,4-disubstituierte Piperazin-Derivate und deren Säureadditionsverbindungen - Google Patents
1,4-disubstituierte Piperazin-Derivate und deren SäureadditionsverbindungenInfo
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Description
HN
N-(CH2Jn-O-R1
zusammen bedeutet, sowie deren Säureadditionsverbindungen.
in der n' und R1 die obengenannte Bedeutung haben,
mit Formaldehyd und einem Acetophenon der allgemeinen Formel III
Die vorliegende Erfindung betrifft 1,4-disubstituierte
'iperazin-Derivate der allgemeinen Formel 1
C-(CH2Jn-N N-(CH2L-O-R1
ι welchen jeweils
£^—CO—CH3
R
wobei R die obengenannte Bedeutung hat, in Gcgenwart einer Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure, bei
erhöhter Temperatur, im allgemeinen zwischen 50 und 1500C, umsetzt und das Dihydrochlorid der dabei
erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I
aus der Reaktionsmischung isoliert Das als Ausgangsmaterial
dienende Piperazin der allgemeinen Formel H kann in Form des Dihydrochloride eingesetzt werden
und so die für die Umsetzung erforderliche Salzsäure liefern. In manchen Fällen ist es vorteilhaft, die Umsetzung
in einem polaren Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol oder Propanol, durchzuführen.
Zur Herstellung der 1,4-disubstituierten Piperazin-Derivate
der allgemeinen Formel 1 mit η = 3 setzt man Piperazine der allgemeinen Formel II mit y-Halogenbutyrophenon
der allgemeinen Formel IV
-CO-(CH2J3-Y
in der R die obengenannte Bedeutung hat und Y ein HaJogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, ist. bei
erhöhter Temperatur in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, beispielsweise einem tertiären
Amin wie Triäthylamin, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat,
vorzugsweise Kaliumcarbonat, um. Als säurebindendes Mittel kann ebenfalls ein Überschuß
des eingeset7ien Amins dienen. Die Umsetzung kann auch in einem inerten Lösungsmittel bei der Siedetemperatur
desselben vorgenommen werden. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Xylol, Toluol,
n-Butanol oder Methylisobutylketon. Zur Gewinnung
der Verbindung führt man die bei der Umsetzung erhaltene Rohbase zweckmäßigerweise in eine Säureadditionsverbindung,
beispielsweise das Dihydrochlorid, über.
Diese Umsetzung der Piperazine der allgemeinen Formel I) mit dem y-Halogenbutyrophenon der allgemeinen
Formel IV in einem inerter. Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels
läßt sich in manchen Fällen unter schonenderen Bedingungen und mit besseren Ausbeuten durchrühren,
wenn man vor der Umsetzung das y-Halogenbutyrophenon
zum Schütze der Ketogruppe mit Äthylenglykol unter sauren Bedingungen in das entsprechende
j'-Halogenbiiityroketal der allgemeinen Formel V
O-CH2
0-CH2
(CH2J1-Y
überführt. Die gewünschte Verbindung der aligemeinen
Formel' erhält man dann dadurch, daß man nach Beendigung der Reaktion die Ketalgruppe mit verdünnter
Salzsäure abspaltet. Die Verbindung kann dann in Form des Dihydrochloride isoliert werden.
Für die Herstellung von nichttoxischen Säureadditionssalzen eignen sich beispielsweise auch Essigsäure,
Propionsäure, Diäthylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure,
Weinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Schwefelsäure, Bromwassersitoffsäure oder Orthophosphorsäure.
Diese Sä ureadditionsverbindungen sind ebenso wie die freie Base pharmazeutisch zu verwenden und
haben insbesondere den Vorteil, daß sie in Wasser löslich sind.
Die erfindungsgemäßen Substanzen stellen überrascheuderweise
Sedativa mit analgetischer Wirkung sowie Antihistaminwirkung dar und besitzen eine
geringe Toxizität,
Folgende erfindungsgemäßen Substanzen wurden hinsichtlich ihrer Wirkungsweise mit der in der
britischen Patentschrift 1241263 für den gleichen
Zweck verwendeten Verbindung 1-p-Fluorphenyl-
- (3 - nicotinamidobutyl) - piperazin - trihydrochloridhemihydrat (Standard 19) verglichen:
I. Nr[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[2-(4'-nitrophenoxy)-äthyl]-piperazin-dihydrochloridhydrat,
■5 2. N,-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[2-(2'-chlor-5
'-methylphenoxyj-äthyrj-piperazindihydrochlorid,
ze oxyphenoxy)-äthyl]-piperazin-dihydrochlorid,
4. N,-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyi]-N2-[2-(2'-nitrophenoxy)-äthyl]-piperazin-dihydrochlorid,
5. N,-[3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[2-(3'-nitrophenoxy)-äthyl]-piperazin-dihydrochiorid,
6. N,-(j-Benzoylpropyl)-N2-[2-(4'-methoxyphenoxy)-äthyl]-piperazin-dihydrochlorid,
7. N,-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[3-(4'-nitrophenoxy
)-propyl ]-piperazin-dihydrochlorid,
8. N1 -(3-Benzoylpropyl)- N2-[2-(4'-nitrophenoxy)-äthyl]-piperazin-dihydrochlorid,
9. N,-t3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[2-(2r-chlor-4'-nitrophenoxy)-äthyl]-piperazin,
10. NI-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propy!]-N2-L2-(4'-chlor-2'-nitrophenoxy)-äthyl]-piperazin,
11. N,-[3-(4'-FluorbenzoyI)-propyl]-N2-[2-(3'-methoxyphenoxy)-äthyl]-piperazin,
12. N,-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[2-(2'-methoxyphenoxy)-äthyl]-piperazin,
13. N,-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[2-(4'-chlor-3
'-methylphenoxy)-äthyl]-piperazin,
14. N,-(3-Benzoylprupyl)-N2-[2-(2'-methoxyphenoxy)-äthyl]-piperazin,
15. N,-(3-Benzoylpropyl)-N2-[2-(2'-nitrophenoxy)-,
äthyl]-piperazin,
16. N,-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[2-(4'-chlor-2'-methylphenoxy)-äthyl]-piperazin,
17. N,-[3-(4'-FIuorbenzoyl)-propyl]-Nr[2-(4\3"-dichlorphenoxyhäthyll-piperazin,
18. N,-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[2-(3'-trifluormethylphenoxy)-äthyl]-piperazin.
te Die mittleren letalen Dosen (LD50) wurden durch
Verabreichung der Substanzen per os an männlichen Albino-Mäusen (Stamm NMRI) bestimmt, üie Ergebnisse
sind der Tabelle I zu entnehmen. Die analgetische Wirkung der Substanzen wurde
im Writhing-Test untersucht. In Anlehnung an die von E. Siegmund, R. Cadmus und G. Lu in
Proc. Soc. exp. Biol., N. Y., 95 (1957), S. 729* beschriebene
Methode wurden männlichen Albino-Mäusen
(NMRl-Stamm) die zu prüfenden Substanzen verabreicht Nach 30 Minuten erfolgte eine Applikation von
1,5 nag Phenylcbinon pro Kilogramm Körpergewicht
in die Bauchhöhle der Versuckrtiere. Als Vergleichsubstanzen wurden 100 mg pro Kilogramm Amido-
pyrin per os verabreicht. Die in der Tabelle I angegebenen Werte geben die Gaben per os der erfindungsgemäßen Substanzen in mg/kg an, welche die gleiche
Wirkung wie die Dosen der Vergleichsubstanz bewirken.
LD50 | !· | 1! | IU | LD50 | LD50 | LD50 | |
Substanz |
Hexobarbital-
schlafzeil- |
Writhing-Tesl | Antihistamm- | ||||
(P-o.) | vcriängerung | wirkung | I | II | III | ||
215 | (mg/kg) | (mglcg) | (:-ml) | 54 | 31 | 143 000 | |
1 | 464 | 4 | 7 | 0,0015 | 93 | 77 | 132 000 |
2 | 215 | 5 | 6 | 0,0035 | 22 | 54 | 48000 |
3 | 415 | 10 | 4 | 0,0045 | 28 | 13 | 96500 |
4 | 316 | 14,7 | 31,6 | 0,0043 | 32 | 53 | 90000 |
5 | 249 | 10 | 6 | 0,0035 | 11,5 | 17 | 11000 |
6 | 100 | 21,5 | 14,7 | 0,022 | 10 | 10 | 10000 |
7 | 215 | 10 | 10 | 0,01 | 10 | n. best. | 16 500 |
8 | 580 | 21,5 | n. best. | 0,013 | 58 | 38,5 | 580000 |
9 | 1200 | 10 | 15 | 0,001 | 60 | 37,5 | 300000 |
10 | 365 | 20 | 32 | 0,004 | 120 | 36,5 | 18 000 |
11 | 215 | 3 | 10 | 0,02 | 108 | 9 | 215000 |
12 | 390 | 2 | 25 | 0,001 | 13 | 8,5 | 71000 |
13 | 250 | 30 | 46.4 | 0,0055 | 17 | 2,5 | 16 500 |
14 | 365 | 15 | 100 | 0,015 | 4 | 4 | 61000 |
15 | 570 | 100 | 100 | 0.006 | 16 | 8 | 63 000 |
16 | 316 | 35 | 68.1 | 0.009 | 9 | 21,5 | 79 000 |
17 | 464 | 35 | 14,7 | 0,004 | 21,5 | 215 | 31000 |
18 | 485 | 21,5 | 21.5 | 0,015 | 15 | 6,5 | 6 900 |
StandarH 19 | 31,6 | 75 | 0,07 | ||||
Aus der Tabelle I ist zu entnehmen, daß die Substanzen eine starke Beeinflussung des typischen Reflexes
der Mäuse im Writhing-Test aufweisen und eine gute analgetische Wirkung zeigen.
Die neuen Verbindungen besitzen außerdem eine die
Hexobarbital-Schlafzeit verlängernde Wirkung bei Mäusen. Zur Bestimmung dieser Wirkung wurden den
Mäusen die in Tabelle I angeführten Substanzen per os 30 Minuten vor der Hexobarbitalgabe appliziert.
Bestimmt wurde die erforderliche Menge der einzelnen Substanzen in Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht, welche eine Schlafzeitverlängerung des Hexobarbitals von 6 auf 30 Minuten bewirkte. Die Ergebnisse sind der Tabelle 1 zu entnehmen.
Außerdem zeichnen sich die neuen Verbindungen noch durch eine gute Antihistaminwirkung aus, Diese
Wirkung wurde nach Magnus am 2cm langen lleumstück von Pirbright-Meerschweinchen (Pharmakologische Methoden, Leopold Ther, Wissenschaftliche Verlangsanstalt Stuttgart, 1949) bestimmt. Die
Ergebnisse sind in Tabelle I aufgeführt.
Die in Tabelle I aufgezeigten Werte zeigen, daß die
meisten der erfindungsgemäßen Substanzen in allen geprüften Wirkungen der Vergleichsubstanz 19 überlegen sind. Die Substanzen dürften daher für die
Behandlung von psychisch erkrankten Menschen geeignet sein.
Die Einwirkung der Substanzen auf die motorische Aktivität von Mäusen wurde in Anlehnung an die von
H. Weifenbach in Arzneimittel-Forschung 19 (1969), S. 125 bis 127, beschriebene Methode im Laufrad-Test bestimmt. Dabei wurde festgestellt, daß durch
die orale Gabe der erfindungsgemäßen Substanzen die Laufaktivität der Mäuse deutlich gedämpft wurde.
Als Vergleichsubstanz wurde Chlorpromazin per os in einer Dosis von 3,2 mg pro Kilogramm Körpergewicht verabreicht und die Dosen der erfindurigsgemäßen Substanzen bestimmt, welche die gleiche
Laufaktivitätsminderung hervorrufen. Die Ergebnisse
se sind der Tabelle Π zu entnehmen.
Substanz
1
2
3
5
6
7
fa 8
Chlorpromazin Dosis 3,2 mg/kg
(mg/kg)
3,2
3,2
3,2
3,2
10,0
10,0
3,2
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen.
Beispiel 1 N,-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[2-(4'-nitrophenoxy)-äthyl]-piperazin-dihydrochlorid-hydrat
C-(CH2J3-N N-(CH2J2-O
/Λ,
NO2 · 2 HCl
H2O
39,2 g N-[2-(4'-Nitrophenoxy)-äthyl]-piperazin und 31,2 g4-Fluor-y-chlorbutyrophenon wurden im ölbad
6 Stunden auf 120 bis 1300C erwärmt. Die auf 700C
abgekühlte Masse wurde in wenig Benzol aufgenommen und über 500 g Aluminiumoxid 111 nach Brockmann
filtriert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurden 40 g Rohbase erhalten. Die Base wurde in
Äthanol gelöst und mit HCl-Gas in das Dihydro-Chlorid
überführt. Das Salz wurde abfiltriert und aus Äthanol mit 20% Wasser umkristalHsiert. Man erhielt
so das Dihydrochlorid-Hydrat in einer Ausbeute von 28,3 g. Der Schmelzpunkt desselben lag bei 223 bis
2250C.
Beispiel 2 N,-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[2-(4'-nitrophenoxy)-äthyl]-piperazin-dihydrochlorid-hydrat
23 g N-[2-(4'-Nitrophenoxy)-äthyl]-piperazin und 19 g 4-Fluor-y-chlorbutyrophenon wurden in 300 ml
Xylol mit 15 g Kaliumcarbonat 24 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionslösung wurde heiß
filtriert. Dann wurden etwa 150 ml Xylol abdestilliert. Der Rückstand wurde in 50 ml Benzol gelöst über
etwa 400 g Aluminiumoxid III filtriert, indem man Benzol zum Eluieren verwendete. Nach dem Abdestillieren
des Benzols wurden 17,1 g Rohbase erhalten, die in äthanolischer Lösung, wie unter Beispiel 1
angegeben, in das Dihydrochlorid-Hydrat umgewandelt wurden. Die Ausbeute betrug 11,9 g. Die Verbindung
hatte einen Schmelzpunkt von 224 bis 226° C. Es wurde keine Depression im Mischschmelzpunkt
mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt beobachtet.
Beispiel 3
N,-[2-(4'-Nitrobenzoyl)-äthyl]-N2-[2-(4'-nitrophenoxy)-äthyl]-piperazin-dimaleinat
H COOH
NO2-/~^-C—(CH2J2-N N—(CH2J2-O—/~V-NO2 -2 ||
H COOH
32,4 g N - (2 - Nitrophenoxy) - äthyl - piperazin - dihydrochlorid
und 14,9 g p-Nitroacetophenon wurden mit 6 g Paraformaldehyd in 300 ml Isopropanol
24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol/
Wasser umkristalHsiert. Die Kristalle wurden in wenig Wasser gelöst. Unter Eiskühlung wurde mit überschüssiger
eiskalter 10%iger Ammoniaklösung versetzt. Die ausgeschiedene Base wurde in Methylenchlorid aufgenommen
und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand
in Äthanol mit 2 Äquivalenten Maleinsäure versetzt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden aus
Äthanol umkristalHsiert. Die Ausbeute betrug 3,4 g. Der Schmelzpunkt lag bei 173° C.
Beispiel 4 N,-[3-(4'-FluoTbenzoyl)-propyl]-N2-[2-(2'<hlor-5'-methyIphenoxy)-äthyl]-piperazin-dihydrochlorid
CO-(CH2J3-N
6,1 g N - [2 - (2' - chlor - 5 - methylphenoxy) - äthyl]-piperazin,
6,4 g 4-(p-Fluorpbenyl)-4,4-äthylendioxyl-chlorbutan,
5 g Kaliumcarbonat und 2.9 g Kaliumbromid wurden in 100 ml Methylisobulylketon
36 Stunden unter Reckfluß gekocht. Die heiße Lösung wurde filtriert. Nach dem Abkühlen wurde das Filtrat
mit 10%iger Salzsäure gerührt. Dabei schied sich das Dihydrochlorid als weiße, kristalline Fällung ab. Das
2HCl
CH3
Salz wurde abfiltriert und aus Äthanol/Wasser umkristallistert.
Die Ausbeute betrug 7 g, der Schmelzpunkt der Verbindung lag bei 227 bis 230X.
Nach den in den Beispielen 1 bis 4 aufgeführten Verfahren wurden die folgenden, in der Tabelle III
angeführten. Verbindungen der Beispiele 5 bis 31 hergestellt.
5Q9636A46
Tabelle III
CO(CH2),,- N N-(CH2),- Ο—R
CO(CH2),,- N N-(CH2),- Ο—R
Nr. | R | 4-F | η | π' | R1 | Salz | Fp. ( C) |
5 | 4-C1 | 3 | 2 | 4-H3CO-C6H4 | 2HCl | 204—207 | |
6 | H | .3 | 2 | 4-H3CO-C6H4 | 2HCl | 224—226 | |
7 | H | 3 | 2 | 4-H3CO-C6H4 | 2HCl | 199—200 | |
8 | H | 3 | 2 | 4-O2N-C6H4 | 2HCl | 240 | |
9 | 4-H3CO | 3 | 3 | 4-O2N-C6H4 | 2HCl | 236—238 | |
10 | 4-F | 2 | 2 | 4-O2N-C6H4 | 2HCl | 197—198 | |
11 | 4-F | 3 | 2 | 2-O2N-C6H4 | 2HCl | 230-231 | |
12 | 4-F | 3 | 2 | 3-O2N-C6H4 | 2HCl | 226—228 | |
13 | 4-CI | 3 | 3 | 4-O2N- C6H4 | 2HCl | 235—237 | |
14 | 4-F | 3 | 2 | 4-O2N-C6H4 | 2HCl | 228 | |
15 | 4-Cl | 3 | 2 | 4-O2N/2-Cl —C6H3 | 2HCl | 218—220 | |
16 | H | 3 | 2 | 4-O2N/2-CI —C6H3 | 2HCl | 220—221 | |
17 | 4-F | 3 | 2 | 4-O2N/2-Cl —C6H3 | 2HCl | 215 | |
18 | 4-F | 3 | 2 | 2-O2N/4-Cl — C6H3 | 2HCl | 233 | |
19 | 4-F | 3 | 2 | 3-H3CO-C6H4 | 2 HC1/C2H5OH | 189—191 | |
20 | 4-Cl | 3 | 2 | 2-H3CO-C6H4 | 2HCl | 196—197 | |
21 | 4-Cl | 3 | 2 | 2-H3CO-C6H4 | 2HCl | 200—202 | |
22 | 4-F | 3 | 2 | 2-O2N-C6H4 | 2HCl | 245 | |
23 | H | 3 | 2 | 4-CI/3-CH3 —C6H3 | 2HCl | 219—221 | |
24 | H | 3 | 2 | 2-H3CO-C6H4 | 2HCl | 198—199 | |
25 | 4-F | 3 | 2 | 2-O2N-C6H4 | 2HCl | 233—235 | |
26 | 4-F | 3 | 2 | 4-Cl/2-CH3 — C6H3 | 2HC1/C2HSOH | 235 | |
27 | 4-F | 3 | 2 | 4/2-Cl-C6H3 | 2HCl | 245 | |
28 | 4-F | 3 | 2 | 4/3-Cl-C6H3 | 2HCVC2H5OH | 230 | |
29 | 4-F | 3 | 2 | 3-CF3-C6H4 | 2HCl | 235—237 | |
30 | 4-F | 3 | 2 | 3/2-Cl-C6H3 | 2HCl | 249—250 | |
31 | 3 | 2 | 3/5-Cl-C6H3 | 2HCl | 237—240 |
Claims (1)
- Patentanspruch:1,4-dUtubstituierte Piperazin-Derivate der allgemeinen Formel I-(CH2)^-O-R1
R H 4'-Nitrophenyl η η" H 4'-Nitrophenyl 3 2 H 2'-Nitrophenyl 3 3 H 2'-Chlor-4'-nitrophenyl 3 2 H 4'-Methoxyphenyl 3 2 H 2'-Methoxyphenyl 3 2 4'-Cl 4'-Nitrophenyl 3 2 4'-Cl 2'-Nitrophenyl 3 2 4'-Cl 2'-Chlor-4'-nitrophenyl 3 2 4'-Cl 4'-Methoxyphenyl 3 2 4'-Cl 2'-Methoxyphenyl 3 2 4'-NO2 4'-Nitrophenyl 3 2 4'-OCH3 4'-Nitrophenyl 2 2 4-F 2'-Nitrophenyl 2 2 4'-F 3'-Nitrophenyl 3 2 4-F 4'-Nitrophenyl 3 2 4'-F 4'-Nitrophenyl 3 3 4'-F 2'-Chlor-4'-nitrophenyl 3 2 4'-F 4'-Chlor-2'-nitrophenyl 3 2 4'-F 4'-Methoxyphenyl 3 2 4'-F 3'-Methoxyphenyl 3 2 4'-F 2'-Methoxyphenyl 3 2 4-F 2'-ChIor- 5 '-methyl phenyl 3 2 4'-F 4'-Chlor-3 '-methylphenyl 3 2 4'-F 4'-Chlor-2'-methyl phenyl 3 2 4'-F ■ 3 '-Trifluormethylphenyl 3 2 4'-F 2',4'-Dichlorphenyl 3 2 4'-F 3',4'-Dichlorphenyl 3 2 4'-F 2',3'-Dichlorphenyl 3 2 4'-F 3',5'-Dichlorphenyl 3 2 3 2 4'-Cl 4'-Cl 4'-Cl 4'-Cl 4'-Cl 4'-NO2 4'-OCH3 4'-F 4'-F 4'-F 4'-F 4'-F 4'-F 4'-F 4'-F 4'-F 4-F 4'-F 4'-F 4'-F 4'-F 4-F 4'-F 4'-F4'-Nitrophenyl4'-Nltrophenyl2'-Nitrophenyl2'-Chlor-4'-nitrophenyl4'-Methoxyphenyl2'-Methoxyphenyl4'-Nitrophenyl2'-Nitrophenyl2'-Chior-4'-nitrophenyl4'-Methoxyphenyl2'-Methoxyphenyl4'-Nitrophenyl4'-Nitrophenyl2'-Nitrophenyl3'-NitrophenyI4'-Nitrophenyl4'-Nitrophenyl2 '-Chlor-4'-nitrophenyl4'-Chlor-2'-nitrophenyl4'-Methoxyphenyl3'-Methoxyphenyl2'-Methoxyphcnyl2'-Ch!or-5'-methylphenyl4'-Chlor-3'-methylphenyl4'-Chlor-2'-methylphenyl3'-Trifiuormethylphenyl2',4'-Dichloφhenyl3',4'-Dichlorphenyl2',3'-DichIorphenyl3\5'-Dichlorphenyizusammen bedeutet, sowie deren Säureadditionsverbindungen.Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Verfahren. Die 1,4-disubstituierten Piperazin-Derivate der Formel 1, in welchen η = 2 ist, erhält man dadurch, daß man ein Piperazin der allgemeinen Formel H
Priority Applications (14)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19712145682 DE2145682C3 (de) | 1971-09-13 | 1971-09-13 | 1,4-disubstituierte Piperazin-Derivate und deren Säureadditionsverbindungen |
DE19722236680 DE2236680A1 (de) | 1971-09-13 | 1972-07-26 | Neue 1,4-disubstituierte piperazinderivate und deren saeureadditionsverbindungen |
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