DE2145682C3 - 1,4-disubstituierte Piperazin-Derivate und deren Säureadditionsverbindungen - Google Patents

1,4-disubstituierte Piperazin-Derivate und deren Säureadditionsverbindungen

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DE2145682C3
DE2145682C3 DE19712145682 DE2145682A DE2145682C3 DE 2145682 C3 DE2145682 C3 DE 2145682C3 DE 19712145682 DE19712145682 DE 19712145682 DE 2145682 A DE2145682 A DE 2145682A DE 2145682 C3 DE2145682 C3 DE 2145682C3
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Wolfgang Dr. 3167 Burgdorf Milkowski
Werner Dr. 3213 Eldagsen Stuehmer
Horst Dr. 3000 Hannover Zeugner
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Description

HN
N-(CH2Jn-O-R1
zusammen bedeutet, sowie deren Säureadditionsverbindungen.
in der n' und R1 die obengenannte Bedeutung haben, mit Formaldehyd und einem Acetophenon der allgemeinen Formel III
Die vorliegende Erfindung betrifft 1,4-disubstituierte 'iperazin-Derivate der allgemeinen Formel 1
C-(CH2Jn-N N-(CH2L-O-R1
ι welchen jeweils
£^—CO—CH3 R
wobei R die obengenannte Bedeutung hat, in Gcgenwart einer Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure, bei erhöhter Temperatur, im allgemeinen zwischen 50 und 1500C, umsetzt und das Dihydrochlorid der dabei erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I
aus der Reaktionsmischung isoliert Das als Ausgangsmaterial dienende Piperazin der allgemeinen Formel H kann in Form des Dihydrochloride eingesetzt werden und so die für die Umsetzung erforderliche Salzsäure liefern. In manchen Fällen ist es vorteilhaft, die Umsetzung in einem polaren Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol oder Propanol, durchzuführen.
Zur Herstellung der 1,4-disubstituierten Piperazin-Derivate der allgemeinen Formel 1 mit η = 3 setzt man Piperazine der allgemeinen Formel II mit y-Halogenbutyrophenon der allgemeinen Formel IV
-CO-(CH2J3-Y
in der R die obengenannte Bedeutung hat und Y ein HaJogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, ist. bei erhöhter Temperatur in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, beispielsweise einem tertiären Amin wie Triäthylamin, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, vorzugsweise Kaliumcarbonat, um. Als säurebindendes Mittel kann ebenfalls ein Überschuß des eingeset7ien Amins dienen. Die Umsetzung kann auch in einem inerten Lösungsmittel bei der Siedetemperatur desselben vorgenommen werden. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Xylol, Toluol, n-Butanol oder Methylisobutylketon. Zur Gewinnung der Verbindung führt man die bei der Umsetzung erhaltene Rohbase zweckmäßigerweise in eine Säureadditionsverbindung, beispielsweise das Dihydrochlorid, über.
Diese Umsetzung der Piperazine der allgemeinen Formel I) mit dem y-Halogenbutyrophenon der allgemeinen Formel IV in einem inerter. Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels läßt sich in manchen Fällen unter schonenderen Bedingungen und mit besseren Ausbeuten durchrühren, wenn man vor der Umsetzung das y-Halogenbutyrophenon zum Schütze der Ketogruppe mit Äthylenglykol unter sauren Bedingungen in das entsprechende j'-Halogenbiiityroketal der allgemeinen Formel V
O-CH2
0-CH2
(CH2J1-Y
überführt. Die gewünschte Verbindung der aligemeinen Formel' erhält man dann dadurch, daß man nach Beendigung der Reaktion die Ketalgruppe mit verdünnter Salzsäure abspaltet. Die Verbindung kann dann in Form des Dihydrochloride isoliert werden.
Für die Herstellung von nichttoxischen Säureadditionssalzen eignen sich beispielsweise auch Essigsäure, Propionsäure, Diäthylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Schwefelsäure, Bromwassersitoffsäure oder Orthophosphorsäure. Diese Sä ureadditionsverbindungen sind ebenso wie die freie Base pharmazeutisch zu verwenden und haben insbesondere den Vorteil, daß sie in Wasser löslich sind.
Die erfindungsgemäßen Substanzen stellen überrascheuderweise Sedativa mit analgetischer Wirkung sowie Antihistaminwirkung dar und besitzen eine geringe Toxizität,
Folgende erfindungsgemäßen Substanzen wurden hinsichtlich ihrer Wirkungsweise mit der in der britischen Patentschrift 1241263 für den gleichen Zweck verwendeten Verbindung 1-p-Fluorphenyl- - (3 - nicotinamidobutyl) - piperazin - trihydrochloridhemihydrat (Standard 19) verglichen:
I. Nr[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[2-(4'-nitrophenoxy)-äthyl]-piperazin-dihydrochloridhydrat,
■5 2. N,-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[2-(2'-chlor-5 '-methylphenoxyj-äthyrj-piperazindihydrochlorid,
ze oxyphenoxy)-äthyl]-piperazin-dihydrochlorid,
4. N,-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyi]-N2-[2-(2'-nitrophenoxy)-äthyl]-piperazin-dihydrochlorid,
5. N,-[3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[2-(3'-nitrophenoxy)-äthyl]-piperazin-dihydrochiorid,
6. N,-(j-Benzoylpropyl)-N2-[2-(4'-methoxyphenoxy)-äthyl]-piperazin-dihydrochlorid,
7. N,-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[3-(4'-nitrophenoxy )-propyl ]-piperazin-dihydrochlorid,
8. N1 -(3-Benzoylpropyl)- N2-[2-(4'-nitrophenoxy)-äthyl]-piperazin-dihydrochlorid,
9. N,-t3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[2-(2r-chlor-4'-nitrophenoxy)-äthyl]-piperazin,
10. NI-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propy!]-N2-L2-(4'-chlor-2'-nitrophenoxy)-äthyl]-piperazin,
11. N,-[3-(4'-FluorbenzoyI)-propyl]-N2-[2-(3'-methoxyphenoxy)-äthyl]-piperazin,
12. N,-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[2-(2'-methoxyphenoxy)-äthyl]-piperazin,
13. N,-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[2-(4'-chlor-3 '-methylphenoxy)-äthyl]-piperazin,
14. N,-(3-Benzoylprupyl)-N2-[2-(2'-methoxyphenoxy)-äthyl]-piperazin,
15. N,-(3-Benzoylpropyl)-N2-[2-(2'-nitrophenoxy)-, äthyl]-piperazin,
16. N,-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[2-(4'-chlor-2'-methylphenoxy)-äthyl]-piperazin,
17. N,-[3-(4'-FIuorbenzoyl)-propyl]-Nr[2-(4\3"-dichlorphenoxyhäthyll-piperazin,
18. N,-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[2-(3'-trifluormethylphenoxy)-äthyl]-piperazin.
te Die mittleren letalen Dosen (LD50) wurden durch Verabreichung der Substanzen per os an männlichen Albino-Mäusen (Stamm NMRI) bestimmt, üie Ergebnisse sind der Tabelle I zu entnehmen. Die analgetische Wirkung der Substanzen wurde im Writhing-Test untersucht. In Anlehnung an die von E. Siegmund, R. Cadmus und G. Lu in Proc. Soc. exp. Biol., N. Y., 95 (1957), S. 729* beschriebene Methode wurden männlichen Albino-Mäusen
(NMRl-Stamm) die zu prüfenden Substanzen verabreicht Nach 30 Minuten erfolgte eine Applikation von 1,5 nag Phenylcbinon pro Kilogramm Körpergewicht in die Bauchhöhle der Versuckrtiere. Als Vergleichsubstanzen wurden 100 mg pro Kilogramm Amido- pyrin per os verabreicht. Die in der Tabelle I angegebenen Werte geben die Gaben per os der erfindungsgemäßen Substanzen in mg/kg an, welche die gleiche Wirkung wie die Dosen der Vergleichsubstanz bewirken.
Tabelle I
LD50 !· 1! IU LD50 LD50 LD50
Substanz Hexobarbital-
schlafzeil- 		Writhing-Tesl Antihistamm-
(P-o.) vcriängerung wirkung I II III
215 (mg/kg) (mglcg) (:-ml) 54 31 143 000
1 464 4 7 0,0015 93 77 132 000
2 215 5 6 0,0035 22 54 48000
3 415 10 4 0,0045 28 13 96500
4 316 14,7 31,6 0,0043 32 53 90000
5 249 10 6 0,0035 11,5 17 11000
6 100 21,5 14,7 0,022 10 10 10000
7 215 10 10 0,01 10 n. best. 16 500
8 580 21,5 n. best. 0,013 58 38,5 580000
9 1200 10 15 0,001 60 37,5 300000
10 365 20 32 0,004 120 36,5 18 000
11 215 3 10 0,02 108 9 215000
12 390 2 25 0,001 13 8,5 71000
13 250 30 46.4 0,0055 17 2,5 16 500
14 365 15 100 0,015 4 4 61000
15 570 100 100 0.006 16 8 63 000
16 316 35 68.1 0.009 9 21,5 79 000
17 464 35 14,7 0,004 21,5 215 31000
18 485 21,5 21.5 0,015 15 6,5 6 900
StandarH 19 31,6 75 0,07
Aus der Tabelle I ist zu entnehmen, daß die Substanzen eine starke Beeinflussung des typischen Reflexes der Mäuse im Writhing-Test aufweisen und eine gute analgetische Wirkung zeigen.
Die neuen Verbindungen besitzen außerdem eine die Hexobarbital-Schlafzeit verlängernde Wirkung bei Mäusen. Zur Bestimmung dieser Wirkung wurden den Mäusen die in Tabelle I angeführten Substanzen per os 30 Minuten vor der Hexobarbitalgabe appliziert. Bestimmt wurde die erforderliche Menge der einzelnen Substanzen in Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht, welche eine Schlafzeitverlängerung des Hexobarbitals von 6 auf 30 Minuten bewirkte. Die Ergebnisse sind der Tabelle 1 zu entnehmen.
Außerdem zeichnen sich die neuen Verbindungen noch durch eine gute Antihistaminwirkung aus, Diese Wirkung wurde nach Magnus am 2cm langen lleumstück von Pirbright-Meerschweinchen (Pharmakologische Methoden, Leopold Ther, Wissenschaftliche Verlangsanstalt Stuttgart, 1949) bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I aufgeführt.
Die in Tabelle I aufgezeigten Werte zeigen, daß die meisten der erfindungsgemäßen Substanzen in allen geprüften Wirkungen der Vergleichsubstanz 19 überlegen sind. Die Substanzen dürften daher für die Behandlung von psychisch erkrankten Menschen geeignet sein.
Die Einwirkung der Substanzen auf die motorische Aktivität von Mäusen wurde in Anlehnung an die von
H. Weifenbach in Arzneimittel-Forschung 19 (1969), S. 125 bis 127, beschriebene Methode im Laufrad-Test bestimmt. Dabei wurde festgestellt, daß durch die orale Gabe der erfindungsgemäßen Substanzen die Laufaktivität der Mäuse deutlich gedämpft wurde. Als Vergleichsubstanz wurde Chlorpromazin per os in einer Dosis von 3,2 mg pro Kilogramm Körpergewicht verabreicht und die Dosen der erfindurigsgemäßen Substanzen bestimmt, welche die gleiche Laufaktivitätsminderung hervorrufen. Die Ergebnisse
se sind der Tabelle Π zu entnehmen.
Tabelle Ii Vergleichssubstanz
Substanz
1 2 3 5 6 7 fa 8
Chlorpromazin Dosis 3,2 mg/kg
(mg/kg)
3,2
3,2
3,2
3,2
10,0
10,0
3,2
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen.
Beispiel 1 N,-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[2-(4'-nitrophenoxy)-äthyl]-piperazin-dihydrochlorid-hydrat
C-(CH2J3-N N-(CH2J2-O /Λ,
NO2 · 2 HCl
H2O
39,2 g N-[2-(4'-Nitrophenoxy)-äthyl]-piperazin und 31,2 g4-Fluor-y-chlorbutyrophenon wurden im ölbad 6 Stunden auf 120 bis 1300C erwärmt. Die auf 700C abgekühlte Masse wurde in wenig Benzol aufgenommen und über 500 g Aluminiumoxid 111 nach Brockmann filtriert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurden 40 g Rohbase erhalten. Die Base wurde in Äthanol gelöst und mit HCl-Gas in das Dihydro-Chlorid überführt. Das Salz wurde abfiltriert und aus Äthanol mit 20% Wasser umkristalHsiert. Man erhielt so das Dihydrochlorid-Hydrat in einer Ausbeute von 28,3 g. Der Schmelzpunkt desselben lag bei 223 bis 2250C.
Beispiel 2 N,-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[2-(4'-nitrophenoxy)-äthyl]-piperazin-dihydrochlorid-hydrat
23 g N-[2-(4'-Nitrophenoxy)-äthyl]-piperazin und 19 g 4-Fluor-y-chlorbutyrophenon wurden in 300 ml Xylol mit 15 g Kaliumcarbonat 24 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionslösung wurde heiß filtriert. Dann wurden etwa 150 ml Xylol abdestilliert. Der Rückstand wurde in 50 ml Benzol gelöst über etwa 400 g Aluminiumoxid III filtriert, indem man Benzol zum Eluieren verwendete. Nach dem Abdestillieren des Benzols wurden 17,1 g Rohbase erhalten, die in äthanolischer Lösung, wie unter Beispiel 1 angegeben, in das Dihydrochlorid-Hydrat umgewandelt wurden. Die Ausbeute betrug 11,9 g. Die Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 224 bis 226° C. Es wurde keine Depression im Mischschmelzpunkt mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt beobachtet.
Beispiel 3 N,-[2-(4'-Nitrobenzoyl)-äthyl]-N2-[2-(4'-nitrophenoxy)-äthyl]-piperazin-dimaleinat
H COOH
NO2-/~^-C—(CH2J2-N N—(CH2J2-O—/~V-NO2 -2 ||
H COOH
32,4 g N - (2 - Nitrophenoxy) - äthyl - piperazin - dihydrochlorid und 14,9 g p-Nitroacetophenon wurden mit 6 g Paraformaldehyd in 300 ml Isopropanol 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol/ Wasser umkristalHsiert. Die Kristalle wurden in wenig Wasser gelöst. Unter Eiskühlung wurde mit überschüssiger eiskalter 10%iger Ammoniaklösung versetzt. Die ausgeschiedene Base wurde in Methylenchlorid aufgenommen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Äthanol mit 2 Äquivalenten Maleinsäure versetzt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden aus Äthanol umkristalHsiert. Die Ausbeute betrug 3,4 g. Der Schmelzpunkt lag bei 173° C.
Beispiel 4 N,-[3-(4'-FluoTbenzoyl)-propyl]-N2-[2-(2'<hlor-5'-methyIphenoxy)-äthyl]-piperazin-dihydrochlorid
CO-(CH2J3-N
6,1 g N - [2 - (2' - chlor - 5 - methylphenoxy) - äthyl]-piperazin, 6,4 g 4-(p-Fluorpbenyl)-4,4-äthylendioxyl-chlorbutan, 5 g Kaliumcarbonat und 2.9 g Kaliumbromid wurden in 100 ml Methylisobulylketon 36 Stunden unter Reckfluß gekocht. Die heiße Lösung wurde filtriert. Nach dem Abkühlen wurde das Filtrat mit 10%iger Salzsäure gerührt. Dabei schied sich das Dihydrochlorid als weiße, kristalline Fällung ab. Das 2HCl
CH3
Salz wurde abfiltriert und aus Äthanol/Wasser umkristallistert. Die Ausbeute betrug 7 g, der Schmelzpunkt der Verbindung lag bei 227 bis 230X.
Nach den in den Beispielen 1 bis 4 aufgeführten Verfahren wurden die folgenden, in der Tabelle III angeführten. Verbindungen der Beispiele 5 bis 31 hergestellt.
5Q9636A46
Tabelle III
CO(CH2),,- N N-(CH2),- Ο—R
Nr. R 4-F η π' R1 Salz Fp. ( C)
5 4-C1 3 2 4-H3CO-C6H4 2HCl 204—207
6 H .3 2 4-H3CO-C6H4 2HCl 224—226
7 H 3 2 4-H3CO-C6H4 2HCl 199—200
8 H 3 2 4-O2N-C6H4 2HCl 240
9 4-H3CO 3 3 4-O2N-C6H4 2HCl 236—238
10 4-F 2 2 4-O2N-C6H4 2HCl 197—198
11 4-F 3 2 2-O2N-C6H4 2HCl 230-231
12 4-F 3 2 3-O2N-C6H4 2HCl 226—228
13 4-CI 3 3 4-O2N- C6H4 2HCl 235—237
14 4-F 3 2 4-O2N-C6H4 2HCl 228
15 4-Cl 3 2 4-O2N/2-Cl —C6H3 2HCl 218—220
16 H 3 2 4-O2N/2-CI —C6H3 2HCl 220—221
17 4-F 3 2 4-O2N/2-Cl —C6H3 2HCl 215
18 4-F 3 2 2-O2N/4-Cl — C6H3 2HCl 233
19 4-F 3 2 3-H3CO-C6H4 2 HC1/C2H5OH 189—191
20 4-Cl 3 2 2-H3CO-C6H4 2HCl 196—197
21 4-Cl 3 2 2-H3CO-C6H4 2HCl 200—202
22 4-F 3 2 2-O2N-C6H4 2HCl 245
23 H 3 2 4-CI/3-CH3 —C6H3 2HCl 219—221
24 H 3 2 2-H3CO-C6H4 2HCl 198—199
25 4-F 3 2 2-O2N-C6H4 2HCl 233—235
26 4-F 3 2 4-Cl/2-CH3 — C6H3 2HC1/C2HSOH 235
27 4-F 3 2 4/2-Cl-C6H3 2HCl 245
28 4-F 3 2 4/3-Cl-C6H3 2HCVC2H5OH 230
29 4-F 3 2 3-CF3-C6H4 2HCl 235—237
30 4-F 3 2 3/2-Cl-C6H3 2HCl 249—250
31 3 2 3/5-Cl-C6H3 2HCl 237—240

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    1,4-dUtubstituierte Piperazin-Derivate der allgemeinen Formel I
    -(CH2)^-O-R1
    R H 4'-Nitrophenyl η η" H 4'-Nitrophenyl 3 2 H 2'-Nitrophenyl 3 3 H 2'-Chlor-4'-nitrophenyl 3 2 H 4'-Methoxyphenyl 3 2 H 2'-Methoxyphenyl 3 2 4'-Cl 4'-Nitrophenyl 3 2 4'-Cl 2'-Nitrophenyl 3 2 4'-Cl 2'-Chlor-4'-nitrophenyl 3 2 4'-Cl 4'-Methoxyphenyl 3 2 4'-Cl 2'-Methoxyphenyl 3 2 4'-NO2 4'-Nitrophenyl 3 2 4'-OCH3 4'-Nitrophenyl 2 2 4-F 2'-Nitrophenyl 2 2 4'-F 3'-Nitrophenyl 3 2 4-F 4'-Nitrophenyl 3 2 4'-F 4'-Nitrophenyl 3 3 4'-F 2'-Chlor-4'-nitrophenyl 3 2 4'-F 4'-Chlor-2'-nitrophenyl 3 2 4'-F 4'-Methoxyphenyl 3 2 4'-F 3'-Methoxyphenyl 3 2 4'-F 2'-Methoxyphenyl 3 2 4-F 2'-ChIor- 5 '-methyl phenyl 3 2 4'-F 4'-Chlor-3 '-methylphenyl 3 2 4'-F 4'-Chlor-2'-methyl phenyl 3 2 4'-F ■ 3 '-Trifluormethylphenyl 3 2 4'-F 2',4'-Dichlorphenyl 3 2 4'-F 3',4'-Dichlorphenyl 3 2 4'-F 2',3'-Dichlorphenyl 3 2 4'-F 3',5'-Dichlorphenyl 3 2 3 2
    4'-Cl 4'-Cl 4'-Cl 4'-Cl 4'-Cl 4'-NO2 4'-OCH3 4'-F 4'-F 4'-F 4'-F 4'-F 4'-F 4'-F 4'-F 4'-F 4-F 4'-F 4'-F 4'-F 4'-F 4-F 4'-F 4'-F
    4'-Nitrophenyl
    4'-Nltrophenyl
    2'-Nitrophenyl
    2'-Chlor-4'-nitrophenyl
    4'-Methoxyphenyl
    2'-Methoxyphenyl
    4'-Nitrophenyl
    2'-Nitrophenyl
    2'-Chior-4'-nitrophenyl
    4'-Methoxyphenyl
    2'-Methoxyphenyl
    4'-Nitrophenyl
    4'-Nitrophenyl
    2'-Nitrophenyl
    3'-NitrophenyI
    4'-Nitrophenyl
    4'-Nitrophenyl
    2 '-Chlor-4'-nitrophenyl
    4'-Chlor-2'-nitrophenyl
    4'-Methoxyphenyl
    3'-Methoxyphenyl
    2'-Methoxyphcnyl
    2'-Ch!or-5'-methylphenyl
    4'-Chlor-3'-methylphenyl
    4'-Chlor-2'-methylphenyl
    3'-Trifiuormethylphenyl
    2',4'-Dichloφhenyl
    3',4'-Dichlorphenyl
    2',3'-DichIorphenyl
    3\5'-Dichlorphenyi
    zusammen bedeutet, sowie deren Säureadditionsverbindungen.
    Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Verfahren. Die 1,4-disubstituierten Piperazin-Derivate der Formel 1, in welchen η = 2 ist, erhält man dadurch, daß man ein Piperazin der allgemeinen Formel H
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