DE3101798C2 - - Google Patents

Info

Publication number
DE3101798C2
DE3101798C2 DE3101798A DE3101798A DE3101798C2 DE 3101798 C2 DE3101798 C2 DE 3101798C2 DE 3101798 A DE3101798 A DE 3101798A DE 3101798 A DE3101798 A DE 3101798A DE 3101798 C2 DE3101798 C2 DE 3101798C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compound
group
preparation
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE3101798A
Other languages
English (en)
Other versions
DE3101798A1 (de
Inventor
Jean-Francois Rueil Malmaison Fr Ancher
Alain La Varenne Fr Lacour
Gerard Orsay Fr Moinet
Jacky Le Pecq Fr Tisne-Versailles
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Delalande Sa Courbevoie Hauts-De-Seine Fr
Original Assignee
Delalande Sa Courbevoie Hauts-De-Seine Fr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8001242A external-priority patent/FR2474031A1/fr
Priority claimed from FR8100178A external-priority patent/FR2497512A2/fr
Application filed by Delalande Sa Courbevoie Hauts-De-Seine Fr filed Critical Delalande Sa Courbevoie Hauts-De-Seine Fr
Publication of DE3101798A1 publication Critical patent/DE3101798A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3101798C2 publication Critical patent/DE3101798C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring

Description

Aus der DE-OS 25 50 851 und DE-OS 28 16 785 sind Piperazinderivate sowie deren therapeutische Verwendung bei der Behandlung der Herzinsuffizienz bekannt.
Bei der Herzinsuffizienz handelt es sich um eine Erkrankung des Herzmuskels, die zur Folge hat, daß die peripheren Blutgefäße nicht mehr ausreichend mit Blut versorgt werden, was zu schwerwiegenden Gesundheitsstörungen, wie z. B. einer Myocardischämie, führen kann.
Die traditionelle Behandlung der Herzinsuffizienz besteht darin, daß Arzneimittel verabreicht werden, die entweder das mangelhafte Kontraktionsvermögen des Herzmuskels stimulieren oder Widerstände in den peripheren Blutgefäßen, die eine ausreichende Versorgung mit Blut verhindern, aufgrund eines vasodilatorischen Effekts verringern.
Aufgabe der Erfindung ist es, Piperazinderivate zur Verfügung zu stellen, mit deren Hilfe es möglich ist, die bisher als unzureichend angesehene Behandlung der Herzinsuffizienz wirksamer zu gestalten, ohne dafür unerwünschte Nebenwirkungen in Kauf nehmen zu müssen.
Es wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe gelöst werden kann durch Verwendung der erfindungsgemäßen Piperazinderivate als Wirkstoff bei der Behandlung der Herzinsuffizienz, wobei die Piperazinderivate gegenüber vergleichbaren Handlungsprodukten den überraschenden Vorteil haben, daß sie nicht nur das Kontraktionsvermögen des Herzmuskels stimulieren, sonder gleichzeitig auch Widerstände im peripheren Kreislauf gegen die ausreichende Blutversorgung abbauen.
Die Erfindung umfaßt auch die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen, die mit pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäuren, wie Salzsäure, oder organischen Säuren, wie Oxalsäure, gebildet werden können.
Die unter (a) beschriebene Kondensation erfolgt vorzugsweise unter Rückfluß in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Acetonitril oder DMF, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Kaliumcarbonat.
Die unter (b) beschriebene Kondensation erfolgt vorzugsweise unter den gleichen Bedingungen wie die oben erwähnte, unter (a) beschriebene Kondensation. Als Verbindung der Formel (IV) kann hierbei speziell die Verbindung der Formel
eingesetzt werden.
Die Verbindung (IVa) kann durch Einwirkung von Kupfer(II)bromid in Lösung in einem Gemisch aus Äthylacetat und Chloroform auf die Verbindung der Formel
erhalten werden. Diese letztere Verbindung kann durch Einwirkung von Methylsulfat, vorzugsweise in Acetonmedium und in Gegenwart von Kaliumcarbonat, auf 8-Hydroxy-5-acetyl-1,4-benzodioxan erhalten werden.
Die unter (c) verwendete Verbindung der Formel (Ia) kann durch Kondensieren der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel
erhalten werden, wobei diese Kondensation nach einer zur Kondensation der Verbindung der Formel (II) mit den Verbindungen der Formel (III) identischen Arbeitsweise erfolgt.
Die Verbindung (IVc) kann nach der für die Synthese der Verbindung der Formel (IVa) angewandten Arbeitsweise erhalten werden, aber ausgehend von der Verbindung der Formel
Diese letztere Verbindung kann durch Einwirkung von Benzylchlorid auf 5-Acetyl-8-hydroxy-1,4-benzodioxan in organischem Lösungsmittelmedium, wie THF, und in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, erhalten werden.
Die unter (d) beschriebene Reduktion erfolgt vorzugsweise mit Natriumborhydrid, in Gegenwart von NaOH und in alkoholischem Medium, vorzugsweise Methanol.
Die unter (e) beschriebene Reduktion erfolgt ebenfalls vorzugsweise mit Natriumborhydrid in methanolischem Medium und in Gegenwart von NaOH.
Die unter (f) beschriebene Kondensation erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril.
Die Verbindungen der Formeln (VII) und (VIIa) können durch Öffnen des Epibromhydrids oder Epichlorhydrins in THF-Medium und in Gegenwart von Kupfer(I)jodid, durch die Magnesiumverbindungen der Verbindungen der Formel
Br-Ar₃ (VIII),
worin Ar₃ die gleichen Bedeutungen wie in den Formeln (VII) und (VIIa) hat, erhalten werden.
Die unter (g) beschriebene Kondensation erfolgt vorzugsweise in Aceton-, Acetonitril-, THF- oder DMF-Medium und in Gegenwart von Kaliumcarbonat.
Die hierbei verwendeten Verbindungen der Formel (IX) können durch Verseifen von Verbindungen der Formel
worin Ar₃ die gleichen Bedeutungen wie in Formel (IX) hat, durch Kaliumcarbonat in methanolischem Medium erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel (X) können ihrerseits durch Einwirkung von Bromsuccinimid in benzolischem Medium und in Gegenwart von Azobisisobutyronitril auf die Verbindungen der Formel
worin Ar₃ die gleichen Bedeutungen wie in Formel (X) hat, erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel (XI) können ihrerseits durch Kondensieren von Benzaldehyd in benzolischem Medium und in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure mit den Verbindungen der Formel
worin Ar₃ die gleichen Bedeutungen wie in Formel (XI) hat, erhalten werden.
Die unter (h) beschriebene Kondensation erfolgt vorzugsweise in THF- oder DMF-Medium und in Gegenwart von Triäthylamin.
Die Verbindungen der Formel (XIII), für die R₃ das Wasserstoffatom bedeutet, können durch Entmethylierung von Verbindungen der Formel (XIII), für die R₃ die Methylgruppe bedeutet, mit Hilfe von 48%iger Bromwasserstoffsäure erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel (XIII), für die R₃ eine Methylgruppe bedeutet, werden nach einer zweistufigen Synthese erhalten, die im Kondensieren des Piperazins in benzolischem Medium und in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure mit den Verbindungen der Formel
worin R′₃ eine Methylgruppe bedeutet, dann im Reduzieren der so gebildeten Zwischenverbindungen durch Natriumborhydrid in äthanolischem Medium besteht.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1 1-Benzyl-4-(3,4,5-trimethoxy)cinnamoyl-piperazin-Hydrochlorid-Hydrat- (I) Kennziffer 21
Man bringt eine Suspension von 6,1 g der Verbindung der Formel (II), 3,2 g Benzylchlorid und 8,3 g Kaliumcarbonat in 70 ml Acetonitril 5 Stunden auf Rückflußtemperatur. Dann filtriert man, verdünnt das Filtrat mit 70 ml Aceton, gibt äthanolische Salzsäure zu filtriert den Niederschlag und kristallisiert aus Methanol. So isoliert man 4,8 g der erwarteten Verbindung.
Ausbeute 56%, Schmp. 230°C, MG 440,14
Summenformel C₂₃H₂₉ClN₂O₅+2/5 H₂O,
Elementaranalyse:
ber. (%) C 62,76, H 6,82, N 6,36;
gef. (%) C 62,93, H 7,37, N 6,49.
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (I) mit den Kennziffern 1 bis 4,22 bis 24, 26, 27, 29 bis 38, 40 bis 54, 56, 57 und 105, die in der nachfolgenden Tabelle I erscheinen.
Beispiel 2 2-[4-(3,4,5-Trimethoxy)-cinnamoyl-piperazinyl]-1-phenyl-äthanon (I) Kennziffer 58
Man bringt eine Suspension von 15,4 g der Verbindung der Formel (II), 10 g α-Bromacetophenon und 13,8 g Kaliumcarbonat in 100 ml Acetonitril 30 min auf Rückfluß. Dann filtriert man, verdampft das Filtrat und kristallisiert den Rückstand aus Isopropyläther. So isoliert man 17,7 g der gewünschten Verbindung. Ausbeute 84%, Schmp. 103°C, MG 424,48, Summenformel C₂₄H₂₈N₂O₅.
Elementaranalyse:
ber. (%) C 67,90, H 6,65, N 6,60;
gef. (%) C 67,73, H 6,55, N 6,43.
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (I) mit den Kennziffern 5 bis 10, 12, 59, 60, 62 bis 65 und 67 bis 78, die in der nachfolgenden Tabelle I erscheinen.
Beispiel 3 2-[4-(3,4,5-trimethoxy)-cinnamoyl-piperazinyl]-1-phenyl-äthanol- Hydrochlorid (I) Kennziffer 79
Man bringt eine Lösung von 8,1 g der Verbindung der Formel (I) mit der Kennziffer 58, in Beispiel 2 beschrieben, in 200 ml Methanol und 0,1 ml konzentrierte Natronlauge auf Rückflußtemperatur, gibt dann langsam 3,8 g Natriumborhydrid zu und erhitzt noch eine Stunde bei Rückfluß. Dann verdampft man das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand wieder in Äthylacetat auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, verdampft das Filtrat, löst den Rückstand in Aceton, gibt äthanolische Salzsäure zu, verdünnt mit Äther und filtriert den erhaltenen Niederschlag. Man isoliert 7,4 g der erwarteten Verbindung. Ausbeute 63%, Schmp. 226°C, MG 462,96, Summenformel C₂₄H₃₁ClN₂O₅
Elementaranalyse:
ber. (%) C 62,26, H 6,75, N 6,05;
gef. (%) C 62,07, H 6,71, N 6,01.
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (I) mit den Kennziffern 13 bis 19, 80, 81 und 83 bis 98, die in der folgenden Tabelle I erscheinen.
Beispiel 4 3-[4-(3,4,5-Trimethoxy-cinnamoyl)-1-piperazinyl]- 1-(3,4-dimethoxy)-phenyl-2-propanol-Hydrochlorid-Hydrat (I) Kennziffer 102 1. Stufe 1-Chlor-3-(3,4-dimethoxy)-phenyl-2-propanol (VIIa)
Zu einer Suspension von 2,4 g Magnesium in der Mindestmenge an THF gibt man 21,7 g 4-Bromveratrol in 200 ml THF und hält dabei unter THF-Rückfluß. Dann kühlt man auf -40°C ab und gibt 0,2 g CuJ, läßt 30 Minuten rühren und gibt langsam 13,9 g Epichlorhydrin zu. Man läßt eine Stunde bei 20° rühren, wäscht dann mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert, verdampft das Filtrat und destilliert den Rückstand: Sdp.0,05: 150-152°C.
2. Stufe 3-[4-(3,4,5-Trimethoxy-cinnamoyl)-piperazinyl]- 1-(3,4-dimethoxy)-phenyl-2-propanol-Hydrochlorid-Hydrat (I) Kennziffer 102
Man bringt eine Suspension von 10 g der in der Vorstufe erhaltenen Verbindung der Formel (VIIa), 15,9 g der Verbindung der Formel (II), 6,44 g Natriumjodid und 17,8 g Kaliumcarbonat in 200 ml Acetonitril 8 Stunden auf Rückfluß. Dann filtriert man, verdampft das Filtrat, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und verdampft das Filtrat. Man löst das erhaltene Rohprodukt in Äthanol, gibt äthanolische Salzsäure zu und filtriert den gebildeten Niederschlag. Ausbeute 30%, Schmp. 162°C, MG 546,88, Summenformel C₂₇H₃₇ClNO₇+1,8% H₂O
Elementaranalyse:
ber. (%) C 59,29, H 7,02, N 5,13;
gef. (%) C 59,21, H 7,03, N 5,02.
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (I) mit den Kennziffern 20 und 103, die in der folgenden Tabelle I erscheinen.
Beispiel 5 3-[4-(3,4,5-Trimethoxy)-cinnamoyl)-piperazinyl]-2-phenyl-1-propanol-- Hydrochlorid-Hydrat (I) Kennziffer 104 1. Stufe 2,5-Diphenyl-1,3-dioxan (XI)
Man bringt eine Lösung von 85 g 2-Phenyl-propan-1,3-diol, 59,3 g Benzaldehyd und 2 g p-Toluolsulfonsäure in 400 ml Benzol unter Entfernen des gebildeten Wassers 6 Stunden auf Rückfluß. Dann wäscht man mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert, verdampft das Filtrat und kristallisiert den Rückstand aus Isopropyläther. So isoliert man 84,7 g der erwarteten Verbindung. Ausbeute 63%, Schmp. 123°C, MG 240,29, Summenformel C₁₆H₁₆O₂
Elementaranalyse:
ber. (%) C 79,97, H 6,71;
gef. (%) C 79,89, H 6,54.
2. Stufe 1-Brom-3-benzoyloxy-2-phenylpropan (X)
Zu einer Lösung von 84 g der in der Vorstufe erhaltenen Verbindung (XI) und 11,5 g Azobisisobutyronitril in 400 ml Benzol gibt man langsam 68,4 g Bromsuccinimid. Dann läßt man eine Stufe bei Raumtemperatur, anschließend 2 Stunden bei Rückfluß rühren. Darauf verdünnt man mit Äther, wäscht mit Wasser, verdampft die Lösungsmittel und chromatographiert den Rückstand an einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methylenchlorid). Man erhält 89 g (Ausbeute: 79%) öligen Produktes.
3. Stufe 3-Brom-2-phenyl-1-propanol (IX)
Man läßt eine Suspension von 16 g der in der Vorstufe erhaltenen Verbindung der Formel (X) und 1 g Kaliumcarbonat in 200 ml Methanol 3 Stunden rühren, bringt dann das Gemisch 2 Stunden auf Rückflußtemperatur verdampft das Methanol, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat, filtriert, verdampft das Filtrat und chromatographiert den Rückstand an einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Heptan/Äthylacetat: 80/20). Man erhält 5,9 g öligen Produkts (Ausbeute: 50%).
4. Stufe 3-[4-(3,4,5-Trimethoxy-cinnamoyl)-1-piperazinyl]- 2-phenyl-1-propanol-Hydrochlorid-Hydrat (I) Kennziffer 104
Man bringt eine Suspension von 28 g der in der Vorstufe erhaltenen Verbindung der Formel (IX), 30,6 g der Verbindung (II) und 18 g Kaliumcarbonat in 300 ml Acetonitril 5 Stunden auf Rückfluß. Dann filtriert man, verdampft das Filtrat, nimmt den Rückstand in 1 n Salzsäure auf, wäscht mit Äther, macht mit Hilfe konzentrierter Natronlauge basisch, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht, mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, verdampft das Filtrat, löst den Rückstand in Äthylacetat, gibt äthanolische Salzsäure zu, filtriert den gebildeten Niederschlag und kristallisiert aus Äthylacetat um. So isoliert man 26 g der erwarteten Verbindung. Ausbeute 45%, Schmp. 152°C, MG 492,30, Summenformel C₂₅H₃₃ClN₂O₅+2% H₂O,
Elementaranalyse:
ber. (%) C 60,99, H 7,01, N 5,69;
gef. (%) C 60,95, H 7,02, N 5,80.
Beispiel 6 2-[4-(3,4,5-Trimethoxy-cinnamoyl)-1-piperazinyl]- (1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dihydroxy)-naphthyl-Hydrat (I) Kennziffer 108 1. Stufe 2-(1-Piperazinyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl-Dihydroch-lorid (XIII)
Man bringt eine Lösung von 12,5 g Piperazin, 10 g 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-on und 1 g p-Toluolsulfonsäure in 200 ml Benzol unter Entfernen des gebildeten Wassers 5 Stunden auf Rückfluß. Dann verdampft man das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in 200 ml Äthanol auf, gibt langsam 7,3 g Natriumborhyrid zu und bringt die Lösung eine Stunde auf Rückfluß. Dann verdampft man das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, verdampft das Filtrat, löst den Rückstand in Äthanol, gibt äthanolische Salzsäure zu und filtriert den gebildeten Niederschlag. Man erhält 9 g der erwarteten Verbindung. Ausbeute 68%, Schmp. <260°C, MG 349,29, Summenformel C₁₆H₂₆Cl₂N₂O₂,
Elementaranalyse:
ber. (%) C 55,01, H 7,21, N 8,02;
gef. (%) C 54,83, H 7,43, N 8,04.
2. Stufe 2-(Piperazinyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl-Dihydrobrom-id (XIII)
Man bringt eine Lösung von 7 g der in der Vorstufe erhaltenen Verbindung der Formel (XIII) (in Form der Base) in 200 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure eine Stunde auf Rückfluß. Dann verdampft man die Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Aceton. Ausbeute 73%, Schmp. <260°C, Summenformel C₁₄H₂₀N₂O₂+2,25% HBr
Elementaranalyse:
ber. (%) C 37,88, H 5,39, N 6,31;
gef. (%) C 37,86, H 5,35, N 6,60.
3. Stufe 2-[4-(3,4,5-Trimethoxy-cinnamoyl)-piperazinyl]-1,2,3,4- tetrahydro-6,7-dihydroxynaphthyl-Hydrat (I) Kennziffer 108
Zu einer auf -20°C gekühlten Suspension von 5,8 g der in der Vorstufe hergestellten Verbindung der Formel (XIII) in 300 ml DMF und 7 g Triäthylamin gibt man 6 g 3,4,5-Trimethoxyzimtsäurechlorid und läßt 30 Minuten bei -20°C rühren. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur filtriert man dann, verdampft das Filtrat und chromatographiert den Rückstand an einer Kieselgelsäule, eluiert mit Chloroform (90)/Methanol(10)-Gemisch. Man erhält 27% des Produkts. Schmp.: <260°C, MG 472,31, Summenformel C₂₆H₃₂N₂O₆+0,8% H₂O
Elementaranalyse:
ber. (%) C 66,12, H 6,91, N 5,93;
gef. (%) C 65,77, H 7,03, N 5,90.
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (I) mit den Kennziffern 106, die in der folgenden Tabelle I erscheint.
Beispiel 7 2-Brom-4′-methoxy-2′,3′-äthylendioxy-acetophenon (IVa) 1. Stufe 5-Acetyl-8-methoxy-1,4-benzodioxan (IVb)
Zu einer Suspension von 39 g 5-Acetyl-8-hydroxy-1,4-benzodioxan und 55 g Kaliumcarbonat in 350 ml Aceton gibt man langsam 28,6 ml Dimethylsulfat. Dann bringt man das Reaktionsgemisch 90 Minuten auf Rückfluß, filtriert, verdampft das Filtrat, nimmt den Rückstand in Chloroform wieder auf, wäscht mit Wasser und einer 30%igen Natronlauge. Dann trocknet man über Natriumsulfat, filtriert, verdampft das Lösungsmittel und filtriert das Produkt über eine Kieselgelsäure (Elutionsmittel: Äthyläther). Man erhält 33,1 g des erwarteten Produkts. Ausbeute 80%, Schmp. 67°C, MG 208,21, Summenformel C₁₁H₁₂O₄
Elementaranalyse:
ber. (%) C 63,45, H 5,81;
gef. (%) C 63,58, H 5,93.
2. Stufe 2-Brom-4′-methoxy-2′,3′-äthylendioxy-acetophenon (IVa)
Zu einer Suspension von 7,5 g Kupfer(II)bromid in 25 ml Äthylacetat gibt man langsam eine Lösung von 4,1 g der in der Vorstufe hergestellten Verbindung (IVb) in 25 ml Chloroform. Dann bringt man 6 Stunden auf Rückfluß, filtriert und verdampft das Filtrat, nimmt den Rückstand in Chloroform wieder auf und wäscht mit einer Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat, filtriert und verdampft das Filtrat. Man erhält 4,2 g des erwarteten Produkts (Ausbeute 73%, Schmp. 135°C), die man sofort bei der Synthese der entsprechenden Verbindung (I) nach dünnschichtschromatographischer Kontrolle einsetzt.
Beispiel 8 2-[4-(3,4,5-Trimethoxy-cinnamoyl)-1-piperazinyl]- (4′-hydroxy-2′,3′-äthylendioxy)- acetophenon-Hydrochlorid (I) Kennziffer 11 1. Stufe 5-Acetyl-8-benzoyloxy-1,4-benzodioxan (IVd)
Zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung von 80 g 5-Acetyl-8-hydroxy-1,4-benzodioxan und 72 ml Triäthylamin in 500 ml THF gibt man langsam 51,2 ml Benzoylchlorid. Dann läßt man eine Stunde bei Raumtemperatur rühren, verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand wieder in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, mit verdünnter Salzsäure, dann erneut mit Wasser und trocknet mit Natriumsulfat. Man filtriert, dampft das Lösungsmittel ein und erhält 128 g Rohprodukt (Ausbeute ca. 100%), die nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle in der folgenden Stufe eingesetzt werden.
2. Stufe 4′-Benzoyloxy-2′,3′-äthylendioxy-2-brom-acetophenon (IVc)
Dieses Produkt wird nach einer Arbeitsweise erhalten, die der für die zweite Stufe des Beispiels 7 zur Herstellung der Verbindung (IVa) identisch ist, aber ausgehend von der Verbindung (IVd). Das erhaltene Rohprodukt wird an einer Kieselgelsäule chromatographisch gereinigt (Elutionsmittel: Methylenchlorid), dann unmittelbar in der folgenden Stufe eingesetzt.
3. Stufe 2-[4-(3,4,5-Trimethoxy-cinnamoyl)-1-piperazinyl]- (4′-benzoyloxy-2′,3′-äthylendioxy)- acetophenon-Hydrochlorid-Trihydrat (Ia)
Diese Verbindung wird nach einer Arbeitsweise erhalten, die der des Beispiels 2 für die Herstellung der Verbindung (I) mit der Kennziffer 10 identisch ist, aber ausgehend von der Verbindung (IVc). Das erhaltene Rohprodukt wird in Alkohol gelöst, und man gibt ≃ 6,5 n äthanolische Salzsäure zu, filtriert den gebildeten Niederschlag und kristallisiert aus Alkohol um. Ausbeute 40%, Schmp. 186°C, MG 693,13, Summenformel C₃₃H₃₅ClN₂O₉,
Elementaranalyse:
ber. (%) C 57,18, H 5,96, N 4,04;
gef. (%) C 56,80, H 5,55, N 3,89.
4. Stufe 2-[4-(3,4,5-Trimethoxy-cinnamoyl)-1-piperazinyl]- (4′-hydroxy-2′,3′-äthylendioxy)-acetophenon-Hydrochlorid (I)
Man rührt unter Stickstoffstrom bei Raumtemperatur 12 Stunden lang eine Suspension von 15 g der in der Vorstufe erhaltenen Verbindung (Ia) und 0,005 g Kaliumcarbonat in 100 ml Methanol, bringt dann 3 Stunden auf Rückfluß, verdampft das Methanol, nimmt den Rückstand wieder in 2 n Salzsäure auf, wäscht mit Äthyläther, dann mit Äthylacetat. Man macht mit Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Chloroform, verdampft die organische Phase, löst den Rückstand in Isopropylalkohol und gibt ≃ 5,8 n äthanolische Salzsäure zu und filtriert den erhaltenne Niederschlag. So isoliert man 12 g des erwarteten Produkts.
Schmp. 213°C, MG 566,51, Summenformel C₂₆H₃₁ClN₂O₈+1,75% H₂O
Elementaranalyse:
ber. (%) C 55,12, H 5,96, N 4,95;
gef. (%) C 55,00, H 5,87, N 4,69.
Die Verbindungen der Formel (I) wurden am Labortier untersucht und zeigten die Herzkontraktionskraft stimulierende Eigenschaften ohne Einfluß auf die Herzfrequenz sowie hypotensive und die Koronargefäße erweiternde Eigenschaften.
Die Versuche erfolgten am mit Natriumpentobarbital anästhesiertem Hund (30 mg/kg/i. v.) und die Verbindungen der Formel (I) wurden intravenös verabreicht. Der Einfluß auf die Herzkontraktionskraft wird mit Hilfe eines am linken Ventrikel befestigten BRODIE und WALTON-Dehnungsmeßstreifens gemessen.
Der artierielle Druck wird in Höhe der Femoralarterie mit Hilfe eines SANBORN-Druckmeßfühlers gemessen.
Die Herzfrequenz wird automatisch von einem Herzimpulsmesser von der Druckpulsationswelle ausgehend gemessen.
Der Koronardurchsatz wird mit Hilfe einer elektomagnetischen Sonde des STATHAM- oder BIOTRONEX-Typs in Höhe der Koronararterie gemessen.
Die akute Toxizität wird nach der Methode von MILLER und TAINTER (Proc. Sci. Exp. Biol. Med. 1944, 57, 261) ermittelt.
Zur Veranschaulichung der Erfindung sind einige mit den Verbindungen der Formel (I) erhaltene Ergebnisse in der folgenden Tabelle II zusammengestellt:
Wie aus den in Tabelle II aufgeführten Ergebnissen hervorgeht, haben die Verbindungen der Formel (I) eine die Herzkontraktionskraft klar stimulierende Wirkung ohne (oder mit nur geringer) Wirkung auf die Herzfrequenz sowie hypotensive und koronarvasodilatorische Einflüsse.
Aufgrund der Eigenschaften und der geringen Toxizität finden die erfindungsgemäßen Verbindungen Anwendung in der Therapie und werden insbesondere zur Behandlung von Herzinsuffizienz beruhenden Störungen eingesetzt.
Sie werden allein oder in Kombination, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern, entweder oral in Form von Oblaten, Dragees oder Kapseln in Dosen bis zu 200 mg/Tag (in einer oder mehreren Dosen), oder intravenös in Form von injizierbaren Ampullen in Dosen bis zu 25 mg/Tag verabreicht.
Um die überlegene therapeutische Wirkung der erfindungsgemäßen Piperazinderivate als den Kreislauf fördernde Mittel gegenüber bekannt, auf dem Markt befindlichen Handelsprodukten glaubhaft zu machen, wurden die in der nachstehenden Tabelle aufgezählten erfindungsgemäßen Verbindungen einerseits und das aus der DE-OS 28 16 785 bekannte Handelsprodukt Cinepaxadil a[[(8-Acetyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-oxy]methyl]-4-[1-oxo-3-- (3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propenyl]-1-piperazinäthanol andererseits in bezug auf ihre Wirkung bei der Behandlung der Herzinsuffizienz untersucht, wobei die in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßten Ergebnisse erhalten wurden.
Die Untersuchungen wurden an einem anästhesierten Hund durchgeführt bezüglich der Erhöhung der Herzkontraktionskraft (gemessen mittels eines am linken Herzmuskel befestigen Brodie- und Walton-Kontraktionsmeßgerätes) und bezüglich des Strömungswiderstandes in den peripheren Blutgefäßen, bei dem es sich um das Verhältnis zwischen dem Blutdruck in der Aorta (gemessen mittels einer in den Aorta-Bogen eingeführten Gournand-Sonde) und der Aorta-Durchflußmenge (gemessen nach dem Thermodilutionsverfahren, wie es im "American Journal of Cardiology", 29, Seite 245, 1972 beschrieben ist), handelt.
Die in der folgenden Tabelle angegebenen Werte für den Blutdruck und die Herzfrequenz sowie für die Toxizität (DL 50) wurden bei der Maus bestimmt. Die Herzinsuffizienz ist bekanntlich das Unvermögen des Herzens, das Blut auf geeignete Weise in die peripheren Blutgefäße zu pumpen, was bestimmte Störungen, wie z. B. eine Myokard-Ischämie, mit sich bringt.
Die Behandlung der Herzinsuffizienz kann unter Verwendung von Medikamenten erfolgen, die eine stimulierende Wirkung auf das Kontraktionsvermögen des Herzmuskels haben oder den Widerstand gegen den Blutdurchfluß in den peripheren Blutgefäßen als Folge eines vasodilatorischen Effekts vermindern (vgl. "Annual Reports in Medicinal Chemistry", 19, 71, 1984 (Kopie liegt bei)).
In den von der Anmelderin durchgeführten Vergleichsversuchen konnte gezeigt werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl das Kontraktionsvermögen des Herzmuskels stimulieren als auch den Widerstand gegen den Blutdurchfluß in den peripheren Blutgefäßen vermindern. Ein solcher Kombinationseffekt tritt bei dem Vergleichsprodukt Cin´paxadil nicht auf.
Tabelle
(Untersuche Verbindungen, verabreicht in einer Menge von 2,5 mg/kg/i. v.)
Aus den in der vorstehenden Tabelle zusammengefaßten Versuchsergebnissen geht hervor:
  • (a) Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt in der gleichen Größenordnung wie diejenige des Handelsproduktes Cinepaxadil;
  • (b) die erfindungsgemäßen Verbindungen sind überraschenderweise viel wirksamer bei der Behandlung der Herzinsuffizienz als das Handelsprodukt Cinepaxadil weil:
    • - die erfindungsgemäßen Verbindungen das Kontraktionsvermögen des Herzmuskels stark verbessern, während das Cinepaxadil das Kontraktionsvermögen des Herzmuskels stark vermindert,
    • - die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausgeprägte Wirkung auf den Widerstand gegen den Blutdurchfluß in den peripheren Blutgefäßen haben, die mindestens gleich oder sogar höher als diejenige des Handelsprodukt Cinepaxadil ist,
    • - das Handelsprodukt Cinepaxadil eine starke Verminderung der Herzfrequenz hervorruft und damit eine Bradycardie-Wirkung erzeugt, die kontraindiziert ist bei der Behandlung der Herzinsuffizienz; die erfindungsgemäßen Verbindungen sind von dieser nachteiligen Wirkung weitgehend frei.
Wie aus den vorstehenden Ausführungen in Verbindung mit den vorgelegten Ergebnissen von Verleichsversuchen hervorgeht, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine kardiostimulierende Wirkung auf, die derjenigen des Handelsprodukts Cinepaxadil deutlich überlegen ist. Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Anwendung sicherer als das Handelsprodukt Cinepaxadil, weil sie im Gegensatz zu letzterem praktisch keine Bradycardie-Wirkung besitzen.

Claims (4)

1. 3,4,5-Trimethoxycinnamoyl-piperazin-Derivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel worin bedeuten:
  • (a) X einen Alkylenrest -(CH₂) n -, worin n die Zahl 1 oder 2 ist, oder die Gruppen wobei diese beiden Gruppen über ihren CH₂-Rest an den Piperazinring gebunden sind, und
  • Ar einen Phenylrest der Formel worin R₁ für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom steht oder eine Amino-, Methylcarbonylamino-, Methylsulfonylamino- oder Methylaminocarbonylaminogruppe ist; einen Phenylrest der Formel worin R₃ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet und p eine ganze Zahl von 1 bis 3 sein kann und die Hydroxy- oder Methoxygruppen am Phenylrest gleich oder verschieden sein können, einen Rest der Formel worin R₄ für eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe steht, oder einen Naphthylrest oder
  • (b) X eine Gruppe der Formel die über die CH₂-Gruppe an den Piperazinrest gebunden ist, und
  • Ar eine Phenylgruppe der Formel worin R₅ für ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe und q für die Zahl 2 oder 3 stehen; wobei die Gruppierung -X-Ar auch die Struktur oder die Struktur haben kann,
    worin R₃ für ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe steht,
sowie deren Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Piperazinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • (a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin x einen Alkylenrest (-CH₂-) n bedeutet, in dem n für die Zahl 1 oder 2 steht,
    ein 3,4,5-Trimethoxycinnamoyl-piperazin der Formel mit Chloriden, Bromiden, Tosylaten oder Mesylaten der allgemeinen FormelAr₁-(CH₂) n -Y (III)worin Y ein Chlor- oder Bromatom oder die Tosyloxy- oder Mesyloxygruppe darstellt, n=1 oder 2 und Ar₁ die gleiche Bedeutung wie Ar in der Formel (I) hat, wenn X dort die Alkylengruppe -(CH₂) n - bedeutet, kondensiert;
  • (b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin X die Gruppe -CH₂-CO- bedeutet, mit Ausnahme des Falles, in dem Ar die Gruppe der Formel bedeutet ein 3,4,5-Trimethoxycinnamoylpiperazin der Formel mit einer Verbindung der allgemeinen FormelAr₂-CO-CH₂-Y′ (IV)worin Y′ Cl oder Br darstellt und Ar₂ die gleiche Bedeutung wie Ar₁ in der Formel (III) hat, mit Ausnahme der Bedeutungen kondensiert;
  • (c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin die Gruppierung -X-Ar die Gruppe darstellt eine Verbindung der Formel in methanolischem Medium mit Kaliumcarbonat hydrolysiert;
  • (d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der X die Gruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel worin X für die Gruppe -CH₂CO- steht, reduziert;
  • (e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin die Gruppierung -X-Ar für eine Gruppe der Formel steht eine Verbindung der Formel reduziert;
  • (f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin X die Gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin Ar₃ die gleichen Bedeutungen wie Ar in der Formel (I) hat,
  • (g) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der X die Gruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin Ar₃ die gleiche Bedeutung wie Ar in der Formel (I) hat,
  • (h) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin die Gruppierung -X-Ar steht für 3,4,5-Trimethoxyzimtsäurechlorid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R₃ die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat, kondensiert.
3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Piperazinderivat der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel (I), oder dessen Säureadditionssalz zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, enthält.
DE19813101798 1980-01-21 1981-01-21 "neue derivate des 3,4,5-trimethoxycinnamoyl-piperazins, deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel" Granted DE3101798A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8001242A FR2474031A1 (fr) 1980-01-21 1980-01-21 Nouveaux derives de la trimethoxy-3,4,5 cinnamoyle piperazine, leurs sels, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR8100178A FR2497512A2 (fr) 1981-01-07 1981-01-07 Nouveaux derives de la trimethoxy-3,4,5 cinnamoyl piperazine, leurs sels, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3101798A1 DE3101798A1 (de) 1982-02-18
DE3101798C2 true DE3101798C2 (de) 1990-10-04

Family

ID=26221561

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19813101798 Granted DE3101798A1 (de) 1980-01-21 1981-01-21 "neue derivate des 3,4,5-trimethoxycinnamoyl-piperazins, deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel"

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4368199A (de)
AU (1) AU541527B2 (de)
CA (1) CA1151649A (de)
CH (1) CH647516A5 (de)
DE (1) DE3101798A1 (de)
ES (1) ES8204732A1 (de)
GB (1) GB2067562B (de)
GR (1) GR71991B (de)
IT (1) IT1135111B (de)
LU (1) LU83070A1 (de)
NL (1) NL8100291A (de)
SE (2) SE447254B (de)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5888370A (ja) * 1981-11-19 1983-05-26 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １−（３，４，５−トリメトキシシンナモイル）−４−アミノカルボニルエチル置換ピペラジン及びホモピペラジン誘導体、及びその製造方法
US4499100A (en) * 1983-05-18 1985-02-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Benzodioxanyl-hydroxyethyleneamino-piperidinyl acetanilides, ketones, esters and carbamates which effect immunity and calcium entry and β-blockade
US4558129A (en) * 1983-05-18 1985-12-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Benzodioxanyl-hydroxyethylene-piperazinyl acetanilides which effect calcium entry and β-blockade
US4567264A (en) * 1983-05-18 1986-01-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry
IT1207990B (it) * 1983-11-15 1989-06-01 Euroresearch Srl Attivita' analgesica, processo per derivati metil-piperazinici edla loro preparazione e composizioni terapeutiche che li contengono.
PH23283A (en) * 1986-02-26 1989-06-30 Eisai Co Ltd Piperidine derivative, pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof
US5179095A (en) * 1986-02-26 1993-01-12 Eisai Co., Ltd. Piperidine derivative and pharmaceutical composition containing the same
CA1335591C (en) * 1988-05-23 1995-05-16 James Arthur Nixon Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes
US5026707A (en) * 1988-05-23 1991-06-25 Eli Lilly And Company Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes
FI892362A (fi) * 1988-06-01 1989-12-02 Eisai Co Ltd Buten- eller propensyraderivat.
US5177089A (en) * 1988-06-01 1993-01-05 Eisai Co., Ltd. Butenoic or propenoic acid derivative
SE0400440D0 (sv) * 2004-02-25 2004-02-25 Active Biotech Ab Novel Cinnamic Amides
CN101979386A (zh) * 2009-12-17 2011-02-23 海南康虹医药科技开发有限公司 制备桂哌齐特游离碱的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT200149B (de) 1956-04-20 1958-10-25 Lab Pharmaceutica Dr C Janssen Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten
GB1168108A (en) * 1967-09-29 1969-10-22 Delalande Sa Amide Derivatives of 1-Piperazine Acetic Acid and Process for their Preparation
GB1218591A (en) * 1968-04-03 1971-01-06 Delalande Sa Derivatives of n-(3,4,5-trimethoxy cennamoyl) piperazine and their process of preparation
US3753984A (en) * 1971-05-26 1973-08-21 Delalande Sa Amides derived from the esters of 1-piperazine propionic acid, their method of preparation and their application to therapeutics
CH585209A5 (de) * 1973-06-29 1977-02-28 Cermol Sa
FR2278340A1 (fr) * 1974-07-17 1976-02-13 Delalande Sa Nouveau derive de la n-(trimethoxy-3,4,5 cinnamoyl) piperazine, ses sels d'addition d'acides, son procede de preparation et son application en therapeutique
GB1473262A (en) * 1974-11-20 1977-05-11 Delalande Sa Derivatives of n-3,4,5-trimethoxy cinnamoyl-piperazine their process of preparation and their therapeutic application
FR2387971A1 (fr) * 1977-04-19 1978-11-17 Delalande Sa Nouvelles trimethoxy cinnamoyles piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
CA1151649A (en) 1983-08-09
NL8100291A (nl) 1981-08-17
LU83070A1 (fr) 1982-09-10
SE8100291L (sv) 1981-07-22
US4368199A (en) 1983-01-11
GR71991B (de) 1983-08-26
GB2067562B (en) 1983-06-22
GB2067562A (en) 1981-07-30
DE3101798A1 (de) 1982-02-18
ES499299A0 (es) 1982-06-01
ES8204732A1 (es) 1982-08-01
AU541527B2 (en) 1985-01-10
CH647516A5 (fr) 1985-01-31
IT1135111B (it) 1986-08-20
AU6634881A (en) 1981-07-30
IT8119242A0 (it) 1981-01-21
SE447254B (sv) 1986-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT363096B (de) Verfahren zur herstellung von neuen phthalazinderivaten und deren salzen
DE3101798C2 (de)
DE2434911C2 (de) Phenyläthylamin-Derivate und pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2065636A1 (de) Neue tricyclische verbindungen
DE2305092C2 (de)
DE2624693A1 (de) Isochromanderivate und verfahren zu deren herstellung
DE2020864B2 (de) p-Substituierte 1-Phenoxy-3-alkylaminopropan-2-ole, Herstellungsverfahren und Arzneimittel
DE2830884C2 (de)
EP0271013B1 (de) Basisch substituierte Phenylacetonitrile, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE1815808B2 (de) 1 -(Alkanoylamiitophenoxy)-3-alkylamino-2-propanole deren Herstellungsverfahren und pharmazeutische Zusammensetzungen auf deren Basis
DE2410938A1 (de) Chinazolinderivate und diese enthaltende arzneimittel
DE1793383C3 (de) 4-Cyan-4-phenyl-aminocyclohexane und deren wasserlösliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE3326148A1 (de) Neue piperazinderivate und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und den zerebralen kreislauf verbessernde arzneimittel
DD148215A5 (de) Verfahren zur herstellung von bicyclo eckige klammer auf 3.1.0 eckige klammer zu hexyl-substituierten carbonylaminophenoxyverbindungen
DE3014813A1 (de) 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesaeure-derivate
EP0303920A1 (de) Neue Benzofuranderivate und diese enthaltende therapeutische Mittel
CH623562A5 (de)
DE2062055C3 (de) Propanolamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2735589A1 (de) 1-phenyl-1-methoxy-2-amino-aethan- derivate und verfahren zu ihrer herstellung
AT256816B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1-Phenyl-2-aminoalkanolen und deren Säureadditionssalzen
DE2023829C3 (de) Kernsubstituierte 3-Phenoxy-lphenoxyalkyl-amino-propan-2-oIe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel
CH643250A5 (de) (3-alkylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonsaeureanilide.
EP0575361B1 (de) Neue 1-aryl-4-piperazinyl-cyclohexancarbonsäurenitrile, ihre herstellung und verwendung
DE1593895C3 (de) Basisch substituierte Benzofuranderivate und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen
EP0043971B1 (de) Indanon-oxyalkyl-piperazinderivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Legal Events

Date Code Title Description
8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: GRUENECKER, A., DIPL.-ING. KINKELDEY, H., DIPL.-IN

8110 Request for examination paragraph 44
8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: GRUENECKER, A., DIPL.-ING. KINKELDEY, H., DIPL.-IN

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee