DE2039427A1

DE2039427A1 - Aliphatische Indenyl-3-amine

Info

Publication number: DE2039427A1
Application number: DE19702039427
Authority: DE
Inventors: Greenwald Richard B; Tsung-Ying Shen
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1969-08-11
Filing date: 1970-08-07
Publication date: 1971-03-04
Also published as: FR2068483A1; FR2068483B1; US3642785A; GB1286918A; CA922712A

Description

Aliphatis ehe Indenyl-3-amine

Die Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen, die wirksame. Bactericide und entzündungshemmende Verbindungen sind. Insbesondere betrifft die Erfindung neue aliphatische 3-Indenylamine mit einer Alkylidengruppe in der 1-Stellung des kondensierten Ringsystems. Die Erfindung betrifft fer- · ner die Säuresalze und Hydrate dieser neuen Amine'sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Die neuen aliphatischen 1-Alkyliden-3-indenyl-amine gemäß der Erfindung besitzen folgende allgemeine Pormel:

CD

worin ■

einen Aryl-, oder Heteroarylrest,
Wasserstoff, einen Halogen-, Hydroxy-, niederen Alkyl-,

1098 10/225

Aryl-, AraIky1-, niederen Alkoxy-, Halogen-niedrig-alkyl-, niederen Alkylthio-, Arylthio- oder niederen Alkenylrest,

R, Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest,

R^ einen Acylrest (z.B. Acetyl-, Propionyl-, Butyrylrest und dgl.) oder Toylsulfonylrest, oder zusammen mit R, und dem Stickstoffatom, an das die Reste gebunden sind, einen Phthalimidorest,

Rc einen niederen Alkylrest,

Rg Wasserstoff, einen Halogen-, niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, Alkylthio- oder Trifluormethylrest und

R~ Wasserstoff, einen Hydroxy-, niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, Nitro-, Amino-, niederen Alkylamino-, Di-(niedrigalkyl)-amino-, niederen Alkanoylamino-, niederen Alkanoyl-, Cyano-, Trifluormethyl-, Halogen-, Di-(niedrig-alkyl)-sulfamyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-', Benzylthio-,

Benzoyloxy-, niederen Alkenyl- oder niederen Alkenyloxyrest bedeuten können.

Gemäß der "bevorzugten Ausfuhrungsform ist R₁ ein p-substituierter Benzylidenrest, Rp ein niederer Alkylrest, z.B. ein Methyl- oder Äthylrest, R₅ Wasserstoff, R. ein Acetyl-, Toluolsulfonylrest oder zusammen mit R, und dem Stickstoff, an das diese Reste gebunden sind, ein Phthalimidorest, R,- ein ri.e derer Alkylrest, Rg Wasserstoff, ein Halogenrest oder ein niederer Alkoxyrest und R-, ein niederer Alkyl-, niederer Alkoxy-, Halogen- oder Trifluormethylrest.

Die folgenden Verbindungen sind Beispiele erfindungsgemäß in Betracht kommender Verbindungen:

109810/2256

(^^1-p-Glllor■benzyliden-2-Inethyl-5-IDetllOxy-3-in<ieny lathy^h

phthalimid; ·

N-(1-p-Chlofbenzyliden-2-rnethyl-5--metho3cy-3-Indenyläthyl)-

äeetamid; "

N-(i2Ghlorbenzyliden-2-inethyl-5-inethoxy'-5^ta-indenyläthyl)-

p-toluolsulfonamid; ·

(1 *-p-0hlorbeiizyliden-2-methyl-5-niethoxy-3-indenylpropyl)-phthalimid;

N-( 1-p-ChlorbenzylIden-2-methyl-5~methoxy-3-indenylpropyl)*·

acetamid; .

N-(1-p-Chiorbenzyliden-2-m6thyl-5'-methoxy--3-iiidenylpropyl)-p-toiuolsulfonamid;

(1-p-Chlorbenzyliden-2-methyl-5^ffiethöXy-3-indenylmethyl)-phthaliffiid;

$~( ¹ *P^ÄChlorbenzyliden-2-methyl-5-methoxy-3-indeny3jiiethyl)'-acetamid;

N- (1-p-Chlorb enzyliden-2-nie thy 1- 5-niethoxy-3*-iüd enylffietiiyl)-'

p-toltiolsülfoüamiid; ■

T-(1*p^Ohlorbenzyliden-2-methyi»5^Äinethoxy*3*Indeiiy propyl-phtliälimidj

N-(i-p*Ghiorbenzylidern-2*methyi-5-methoxy-3-iMenyl)*2-propyl-acetamidj

propyl-p-töluolsulfonainid

(1 '-p-Methylsülfinylbenzyliden-2fflethyl-5 _# 6-difluor-5* "

ihdenyläthyl)-phthalimid; (f

N-(I-p-Me thy Is Ulf iny lbenzyliden-2-ine thy 1--5» 6-di indenyläthy1)-acetämid;

N-(1-p-M6thylsulfinylbenzyliden*-2-iDethyl»5*^6-iüde3fiyläthyl)-p-toluolsulfonaiüid;

10981Π/726

(1-p-Me thyls ulf iny lbenzyliden-2r-methy l-5-fluor-3-ind eny 1-äthyl)-acetamid;

(1-p-Methylsulfinylbenzyliden-2-methyl-5~chlor-3-indenyläthyl)-acetamid;,

(1-p-Methylsulfinylbenzyliden-2-methy1-5,7-difluor-3-indenyläthyl)-phthalimid und

(1-p-Methylsulfinylbenzyliden-2-methyl-5-methoxy-6-fluor-3-indenyläthyl)-p-toluolsulfonamid.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung von Entzündungen bei Patienten hinter Anwendung einer Ver bindung der "Formel (I), insbesondere einer besondere bevorzugten Verbindung als wirksamen Bestandteil.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung von Entzündungen verwendet werden, indem bei Krankheiten wie rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Gelenkrheumatismus, infektiöse Arthritis und rheumatisches Fieber, Entzündungen herabgesetzt und Schmerzen behoben werden.

Die Verbindungen der Formel I besitzen auch antipyretische und analgetische Wirksamkeit und werden in der gleichen WeI-se und in den gleichen Dosierungsbereichen verabreicht und verwendet, wie bei der Verwendung zur Behandlung von Entzündungen, wie im folgenden erörtert wird.

Die Behandlung von Entzündungen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt durch topische, orale, rektale oder parenterale Verabreichung einer Zubereitung einer Verbindung der Formel I, insbesondere der speziell bevorzugten Verbindungen, in einem nicht .»toxischen pharmazeutisch annehmbaren Träger an Patienten.

10981O/22S6

Der nicht toxische pharmazeutische Träger kann ■beispielsweise entweder·einFeststoff oder eine Flüssigkeit sein. Beispiele für feste Träger sind lactose', Maisstärke, Gelatine, Talk, Sterotix, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Kaolin, Saccharose, Agar, Pectin, Cab-0-Sil, und Akaz.iengummi. Beispiele für flüssige Träger sind Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl und Wasser. In gleicher Weise kann der Träger oder das Verdünnungsmittel ein Zeitverzögerungsmaterial, z.B. Glyeerylmonostearat oder Glyeeryldistearat allein oder zusammen mit einem Wachs enthalten.

Es können verschiedene pharmazeutische Formen der therapeutisch geeigneten Zubereitungen verwendet werden. Wenn . V | beispielsweise ein fester Träger verwendet wird, kann die Zubereitung die Form von Tabletten, Kapseln·, Pulvern, Pillen oder Pastillen annehmen, die durch pharmazeutische Standardmethoden hergestellt werden. Falls ein flüssiger Träger verwendet wird, kann die Zubereitung in Form einer weichen Gelatinekapsel, eines Syrups, einer wäßrigen lösung oder einer flüssigen Suspension vorliegen. Suppositorien können in üblicher Weise durch Vermischen der Verbindungen gemäß der Erfindung mit einem geeigneten nicht störenden Bindemittel, das bei Raumtemperatur fest ist, jedoch bei der Rektaltemperatur flüssig ist, hergestellt werden. Der- · artige Materialien sind Kakaobutter und Polyäthylenglykol. ^ Gele und Iqtionen zur topischen Anwendung können in üblicher " Weise hergestellt werden.

Die aktiven Verbindungen der Formel I und die Zubereitungen gemäß der Erfindung werden in einer ausreichenden Menge verabreichty um Entzündungen zu behandeln, d.h. Entzündungen herabzusetzen. In .vorteilhafter Weise enthalten die Zubereitungen den aktiven Bestandteil, nämlich die Verbindungen

' --'-'-Y --'5 -■'■■■ ■■■'"■ V / -■ .'

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der Formel I in Mengen von etwa 1 mg bis 100 mg je kg Körpergewicht je Tag (50 mg bis 7 g je Patient je Tag), bevorzugt etwa 2 mg bis 50 mg/kg Körpergewicht je Tag (100 mg bis 3 g je Patient je Tag).

Das erfindungsgemäße Behandlungsverfahren umfaßt die Verabreichung einer Verbindung der Forme!! I, insbesondere einer speziell bevorzugten Verbindung im Gemisch mit einem nicht toxischen pharmazeutischen Träger, wie oben erläutert, an einen Patienten. (Tier oder Mensch), Die Verbindungen der Formel I und insbesondere die speziell bevorzugten Verbindungen werden in einer Menge von 1 mg bis 100 mg/ kg Körpergewicht je Tag, bevorzugt von etwa 2 mg bis etwa 50 mg je kg Körpergewicht je Tag und insbesondere 4 mg bis 20 mg/kg Körpergewicht je Tag verabreicht. Die schnellste und wirksamste entzündungshemmende Wirkung wird durch orale Verabreichung einer täglichen Dosis von etwa 4 bis 20 mg/kg/Tag erhalten. Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß, obgleich bevorzugte Dosierungsbereiche •angegeben sind, die Dosierungshöhe für jeden speziellen Patienten von der Aktivität der speziell verwendeten Verbindung abhängt. Auch wurden von dem Fachmann auf dem Gebiet der therapeutischen Anwendung medizinischer Mittel,

-■ , -, _Tviele..andere, Faktoren

insbesondere solche der Formel I,/ berücksichtigt, welche die Wirkungen der Arzneimittel modifizieren, z.B. Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Ernährung, Zeit der Verabreichung, Verabreichungsweg, Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneimittelkombination, Reaktionsempfindlichkeiten und Schwere der speziellen Krankheit«,

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch als Bactericide und können in der gleichen Weise.und in den gleichen Dosierung a*bereichen verabreicht und verwendet

6 -

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;■■■/'■. .·■ ■ :■·■·,■

werden, wie bei Verwendung zur Behandlung der vorstehend beschriebenen Entzündungen.

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist ß-Arylpropionsäure das Ausgangsmaterial. Diese Verbindung wird nach dem in dem Fließschema L, welches verschiedene Alternativwege erläutert, wiedergegebenen Verfahren hergestellt. Es kann also ein substituierter Benzaldehyd mit einem substituierten Essigester in einer Claisen-Reaktion oder mit einem halogenierten Propionsäureester in einer Reformatsky-Reaktion kondensiert werden. Dererhaltene.ungesättigte Ester wird reduziert und hydrolysiert und ergibt das Benzylpropionsäureausgangsmaterial. Andererseits ergibt ein substituierter Malonester in einer typischen * I Malonestersynthese und Säurehydrolyse des erhaltenen substituierten Esters direkt die Benzylpropionsäure, oder der Benz- \ aldehyd kann mit Proplonsäurearihydrid in einem reduzieren·* den Medium unter Bildung des Benzylpropioneäuresters umgesetzt werden. / ...■■ , : . ,. ·. / -■ - ■' ■. ,' .. -

Äquivalentes "

X « Halogen, gewöhnlich Cl oder Br

E » Vöresterungsgruppe»· gewöhnlich ein Methyl-, Äthyl- oder Benzylrest

Rg* Wasserstoff oder ein Alkylrest

Rg-,- kann Wasserstoff, ein Halogen-, niederer Alkyl-, niede- M rer Alkoxy-, Alkylthio- oder Trifluormethylrest sein und ^v

S« kann Wasserstoff, ein Hydroxy-, niederer Alkyl-:,; niederer Alkoxy-, Hitro-. Amino-, niederer Alkylamino-, Di-(niedrig-alkyl)-amino-, niederer Alkaniylamino-, niederer Alkanoyl-, Cyano-, Trifluormethy 1-, Halogen-, Di-(niedrig'-alkyl)-sulfamyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Benzyl« thio-, Benzoyloxy-, niederer Alkenyl- oder niederer Alkenyloxyrest sein.

"Λ'' ■"■■■"■■ ' ■'' - 7 - ■■■/.■'·..■..·

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Reagentien:

1. Zinkstaub in wasserfreien inerten Lösungsmitteln, z.B.

Benzol uid Äther.

*2. KHSO. oder p-Toluolsulfonsäure.
3· NaOC₉Hc in wasserfreiem Äthanol "bei Raumtemperatur.

4. H₂, Palladium-auf-Kohle, 2,8 kg/cm (40 psi), Raumtemperatur.

5. NaOH in wäßrigem Alkohol "bei 20-100⁰C.

6. NaOCpHc oder irgend eine andere starke Base, z.B. . Natrium- oder Kalium-tert.-butoxyd.

7. Säure.

1098in/?25G

Herstellung von ß-Ary!propionsäure

+ X-CB-

COOE

L^ ^L-CH-C-COOE

₂-CiI-COOE

CH-CH-COOE OH

H_n-QI-

COOH

-C(COOE)

-CH₂X + CH (COOE)

10981 η/225G

Bei der Herstellung der erfindungsgemäß eingesetzten Ver- . bindungen sind wiederum verschiedene Wege, wie im folgenden Fließschema II gezeigt, möglich. Die erste Stufe ist der Ringschluß der ß-Ary!propionsäure unter Bildung eines Indanons, der durch eine Friedel-Crafts-Reaktion unter Verwendung eines Lewis-Säurekatalysators oder durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure durchgeführt werden kann. Das Indanon kann mit einem Halogenester durch Reformatskyreaktion unter Einführung der aliphatischen Säureseitenkette unter Ersatz der Carboxylgruppe kondensiert werden. Wenn der Weg über die Refomnatsky-Reaktion verwendet wird, muß das als Zwischenprodukt anfallende aliphatische 3-Hydroxy-3-säure- · derivat zu dem Inden dehydratisiert werden. Der Ester kann unter Bildung der freien Säure hydrolysiert werden.

Äquivalente:

E, R₂, Rg und R₇ besitzen die gleiche Bedeutung wie im Fließschema I.
Reagentien:

• 1. Friedel-Crafts-Reaktion unter Verwendung eines Lewis-, Säurekatalysators (Organic Reaction, Bd. II, Seite 130).

2. Erhitzen mit Polyphosphorsäure.

3. Reformatsky-Reaktion: Zn in inertem Lösungsmittel, Wärme,

4. p-Toluolsulfonsäure und CaCl₂ oder J₂ bei 200⁰C oder P₂O₅ und Rückflußbehandlung in Benzol.

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(II) Hers teilung von Indenessigsäure

-11 -

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Zur Herstellung der aliphatischen 3-Indenylamine sind mehrere Wege möglich. Die Indenessigsäure kann in einen Alkohol oder einen Aldehyd überführt werd-en. Wenn der Alkohol gebildet wird, wird dieser dann in einer Reaktion mit einem Aldehyd oder Keton in Gegenwart einer starken Base acyliert. Der acylierte aliphatisch Indenylalkohol wird dann mit Tosylchlorid unter Bildung eines Tosylats umgesetzt, das mit dem entsprechenden Amin unter Bildung der aliphatischen 3-Indenylamin gemäß der Erfindung umgesetzt wird. Wenn der Aldehyd gebildet 'wird, wird dieser unter Bildung eines Alkohols hydriert, der wie vorstehend beschrieben unter Bildung der aliphatischen a-Methyl-(3-indenyl)-amin umgewandelt wird. Sofern das Ausgangsmaterial für die obige Herstellung der aliphatischen 3-Indelylamine der Erfindung eine Indenylessigsäure·verwendet wird, muß, falls die Bildung von Indenylmethylaminen oder Indenylpropylaminen erwünscht ist, die Anzahl Kohlenstoffatome der aliphatischen Seitenkette variiert werden. Die 3-Indenylmethyl-

amine der Erfindung können dadurch hergestellt werden, daß eine Indenylessigsäure mit Fyridinoxyd unter Bildung eines Indenylformaldehyds am Rückfluß behandelt und dann wie vorstehend beschrieben unter Bildung des entsprechenden Amins behandelt wird. Die Indenylpropylamine werden •durch Umsetzung des Indenylalkohols mit Tosylchlorid und dann Uatriumcyanid unter Bildung des Nitrile hergestellt. Rückflußbehandlung des Nitrile mit einer starken Base und anschliessendes Ansäuern ergibt eine 3-Indenylpropionaäure, die in das entsprechende Amin, wie vorstehend beschrieben, überführt wird«

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1098in/?256

Äquivalente:.

E , Rg» Rg und R„ sind die gleichen wie im Jließschema I. Rj kann Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest sein. . ' R^ kann ein Acyl- oder Tolylsulforiylrest oder zusammen mit R, und dem Stickstoffatom, an das die Reste gebunden sind, ein Phthalimidorest sein. ,- ■ · Reagentien: . · '

1. Erhitzen mit Lithiumalurainiumhydrid.

2. 'Reaktion mit Aldehyd oder Keton unter Verwendung einer ' starken Base als Katalysator, gegelbenenfalls Erwärmen unter Bildung des Carbanions in Lösungsmitteln, wie /beispielsweise flüssigem Ammoniak, Dimethylformamid, 1,2-Dimethoxyäthan,Pyridin und wäßriger Alkohol. ■ |

3. Tosylchlorid.

4. Amin. ■

5. Umsetzung mit Tosylchlorid unter Bildung des Tosylats, Rückflußbehandlung des Tosylats mit Natriumcyanid unter Bildung eines,-Bltr-ils-, Rückflußbehandlung des Nitrils mit einer starken Base und Ansäuern.

6.· Rückflußbehandlung mit Methyllithium.

7. Natriumborhydrid.

8. Rückflußbehandlung mit Pyridinoxyd und Essigsäureanhydrid in Benzol.

■ ■■-.■ - 13'-

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JH-

(III) Herstellung von aliphatischen 3-Indenylaminen

CH₂COOH

CH₂CH₂COOH

CH₂CH₂CH₂OH

₀CH₀CII 2 2 2

-H-

N/

CH₂CH₂OTS

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2039A 27

CH₂COOH

CH₂CH-CH₃

A/

CH₂COOH

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Zur.Einführung des Substituenten in 1-Stellung durch eine der in dem Fließschema III beschriebenen Methoden kann jeder beliebige Aryl- oder Heteroarylaldehyd entweder direkt bei der Grundkondensation oder als dessen Wittig-Reagenzes in dem Alternativweg verwendet werden. Unter den verwendbaren Aldehyden sind Benzaldehyd- und substituierte Benzaldehyde, z.B.
4-Chlorbenzaldehyd, 2-Chlorbenzaldehyd, 4-Brombenzaldehyd, 2,4-Dichlor- oder Dibrombenzaldehyd, 4-Methylthiobenzaldehyd, 4-Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder tert.-Butylbenzaldehyd, 4-i'luorbenzaldehyd, 4-Trifluor:methy !benzaldehyd, 3-Trifluormethy!benzaldehyd, 4-Dimethylsulfamylbenzaldehyd, 4-rMethylsulfamy !benzaldehyd, 2-Mtro-4-chlorbenzaldehyd, 2-Methoxy-4-di'chlorbenzaldehyd, 2-Nitro-4-methy!benzaldehyd, 2-Nitro-4-fluorbe$aldehyd, 2-Nitro-4-methoxybenzaldehyd, p-Anisaldehyd,
Salicylaldehyd,
Vanillin,

p-Terephthalaldehydsäureamide (z.B. Methyl-, Dimethyl-, Methyläthyl- und Diäthylamida ), Pyridin-2,3 und 4-aldehyde, Thiophen-2 oder 3-aldehyd§ Pyrazinaldehyd,
Pyrrol-2-aldehyd,

• ^: - 16 -

1 0 9 8 1 Π / ? 7 5

Furfurol, . ν
Pyrimidin-2-aldehyd, . . α- und ß-Naphthaldehyd,
Benzothiazol-2-aldehyd, ·

3-Nitrothiophen-2-aldehyd,
Furyl-2-aldehyd,

1-Methylpyrrol-2-aldehyd,

Ihiazol-2~aldehyd, ·

i-Methylpyrazol-5-aldehyd, ,

Oxazol-4-aldehyd, . ■ , ■

5--Styryl-6-äthoxyoxazol-2-aldehyd,

i-Methylpyrridin-4-aldehyd, '

2-Äthoxypyran-3-aldehyd, '

1-Phenylpyridazin-6-aldehydV ·

i-Methylindol-3-aldehyd, " '

S-ChlorTDenzo-J-aldehyd, ^; ■

Thionaphthen-J-'aldehyd,

Benzofuran-5-aldehyd,

i-MethyllDenziniidazol^-aldehyd, , 7-Aza-indol-3-aldehyd,

3-Methylbenzopyran,

Chinolin. und 8-aldehyde, · ' .

Isochinolin-4-aldehyd, ;

Chinoxalin-2-aldehyd, .

Naphthyridin-2-aldehyd,

Benzoxazol-2-aldehyd,

und dergl..

Sühstituenten an den aromatischen Ringen sind vorzugsweise in der ^Stellung. . ■

Die vorstehend angegebenen Verfahren zur Herstellung der.

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erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Herstellung sämtlicher substituierter Derivate dieser Verbindungen. Wenn ein gegebener 'Substituent in der 2-Stellung erwünscht ist, wird die geeignete α-substituierte ß-Arylpropionsäure für die Indaxnkondensation ausgewählt. In der gleichen Weise wird durch Auswahl dieser Säure mit den geeigneten Substitue.nten an dem Phenylrest der benzoide Teil des Indenkerns mit den gewünschten Gruppen substituiert.

Jedoch in solchen Fällen, in denen eine Reduktion zur Herstellung des Ausgangs- oder Zwischenproduktnaterials erforderlich ist, werden sämtliche Gruppen in dem Molekül, die gegenüber Reduktion empfindlich sind (z.B. Alkenyl-, Alkinyl-, Benzyloxy-, Nitro- und Cyan6gruppen) entweder beseitigt oder vor der Reaktionsstufe geschützt. In solchen Fällen, in denen der Substituent eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe ist, kann der entsprechende Aldehyd oder das Keton verwendet werden, worauf der Aldehyd oder das Keton nach Reduktion in die Alkenyl- oder Alkinylgruppe über eine Wittig-Reaktion überführt wird. In solchen Fällen, in denen die Gruppe ein Benzyloxyrest oder ein substituierter Benzyloxyrest ist, kann der entsprechende Hydroxy- oder substituierte Hydroxyrest verwendet werden, wonach dex· Benzyloxysubstxtuent nach Reduktion durch Benzylierung der Hydro scy gruppe erhalten werden kann. In solchen Fällen, in denen der Substituent ein Cyanorest ist, wird die Carboxamidgruppe an ihrer Stelle verwendet, worauf, nach Reduktion die Carboxamidgruppe zu dem gewünschten-Cyanosubstituenten dehydratisiert wird. In einigen Fällen ist es auch möglich, die spezielle Verbindung durch eine selektive

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Reduktion zu reduzieren, welche bestimmte Gruppen nicht beeinflußt.

Die Synthese verschiedenartiger Verbindungen der Erfindung mit einem Substituenten in 5-Stellung, der ein Stickstoffatom an den benzoiden Ring des Indens gebunden aufweist, basiert allgemein auf der 5-Nitroverbindung, die in den gewünschten 5-Substituenten überführt wird. Jedoch ist es aufgrund der reduzierenden Bedingungen, die für viele der vorstehend beschriebenen Reaktionen bei der Herstellung ddt Verbindungen der Erfindung erforderlich sind, notwendig, den Nitrosubstituenten in den gewünschten Rest zu überführen, bevor das Propionsäureausgangsmaterial mit einem Indanon kondensiert wird, wenn nicht die Reduktion I des Nitrosubstituenten zu dem Aminor.est für weitere Reaktionen an dieser Stellung unschädlich ist.

* ■ . . .-■ ■ ■

Die Überführung der Nitrogruppe kann in einer Reihe von Wegen nach Reduktion zu dem entsprechenden Am in erfolgen. ■ >■ . •Die Reaktion des Amins mit Alkylhalogeniden ergibt Mono- oder Dialky!aminogruppen. Falls das Alkylhalogenid eine Dihalogenalkylengruppe (z.B. 1,4--Dibrombutan) ist, bildet · sich ein heterocyclischer Ring, z.B. ein Pyrrolidinoring. In ähnlicher Weise ergibt Bis-(chloräthyl)-äther eine N-Morpholinoverbindung. Die Alkylierung kann auch-gleichzeitig mit der Reduktion, erfolgen, wie beispielsweise μ mit iOrmaldehyd und Raney-Kickel und '.Wasserstoff. Die . Λ" Acylierung kann in gleicher Weise an diesen AminoveÄindungen oder an der Nitroverbindung (mit gleichzeitiger Reduktion) unter Bildung von 5-Acylaminoverbindungen durchgeführt werden. Die Aminogruppe. kann mit Isocyanaten unter Bildung von 5-Ureidoverbindungenumgesetzt werden.

1 098 1 n/225G

Die Salze der erfindungsgemäßen Aminverbindungen können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, z.B. durch Auflösen des Amins in einem geeigneten organischen Lösungsmittel und anschließende Zugabe der gewünschten Säure.. Beispielweise kann gasförmige Chlorwasserstoffsäure in eine Lösung des Amins unter Erzeugung des Hydrochloridsalzes als Niederschlag eingeleitet werden. Das Produkt wird filtrieat und mit einem organischen Lösungsmittel, in geeigneter Weise ein niederer Alkohol, z.B. Äthanol, gewaschen. Insbesondere sind vom Rahmender Efindung solche Salze erfaßt, die pharmazeutisch annehmbar bzw. verträglich' sind. Derartige Salze enthalten ein pharmazeutisch verträgliches Anion, das ein nicht toxisches Anion beliebiger einfacher Säuren ist, die therapeutisch zur Neutralisation basischer Arzneimittel verwendet werden, wenn deren Salze therapeutisch gebraucht werden. Zu diesen Säuren gehören sowohl organische als auch anorganische Säuren, z.B. außer der vorstehend erwähnten Chlorwasserstoffsäure Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bernsteinsäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure und Glycolsäure. Doch ist die pharmazeutische Wirksamkeit des neutralen Moleküls in erster Linie eine Funktion des Kations. Das Anion dient hauptsächlich zur Herbeiführung der elektrischen Neutralität.

Wenn von Wasserstoff abweichende R, und R_rSubstituenten erwünscht sind, kann die primäre Aminogruppe der synthetisierten Verbindungen mit dem entsprechenden organischen Halogenid umgesetzt werden, um den gewünschten R- und R,-Substituenten zu ergeben* wenn beispielweise ein niederer Alkylrest gewünscht wird, kann die primäre Aminogruppe mit einem niederen Alkyljodid in einem inerten Lösungs-

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mittel bei etwas erhöhten Temperaturen umgesetzt werden,· wenn eine Alkylgruppe erwünscht ist, kann die primäre Aminogruppe mit einem Allylbromid umgesetzt werden; oder wenn die Reste R/ und R,- zusammen mit dem Stickstoffatom genommen werden und die Morpholinogruppe erwünscht ist, kann die Reaktion an der primären Aminogruppe unter Verwendung von β,β-Dichlordiäthylester erfolgen.

Die Erfindung wird durch die folgenden nicht, "begrenzenden Beispiele erläutert. *

Beispiel 1

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2-Methyl-6-methoxyindanon .

Eine Gesamtmenge von 0,55 Mol Zinkstaut) wird in einen 500 ml 3-Halskolben gebracht,und ein damit' verbundener 250 ml Zugabetrichter wird mit einer lösung gefüllt, die · 80 ml wasserfreies Benzol, 20 ml wasserfreien Äther, 0,58 Mol: p-Anisaldehyd und 0,55 Mol 2-Brompropionsäure-• äthylester enthält. Etwa 10 ml der Lösung werden zu dem Zinkstaub unter kräftigem Rühren zugegeben, und das Gemisch wird leicht erwärmt, bis eine exotherme Reaktion eintritt. Die restlichen Reaktionsteilnehmer werden tropfenweise mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß das Reaktionsgemisch von sich aus leicht unter Rückfluß bleibt, (30 bis 35 min). g Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch in ein Wasserbad ge- ~ bracht und 30 min am Rückfluß gehalten. Nach Kühlung a.üf O⁰C werden 250'; ?nl 10^-igeSchwef^elsäure.unter kräftigem Rühren zugegeben. Die Benzolschicht wird zweimal mit 50 ml Anteilen 5^-iger Sohwefelsäure extrahiert und zweimal mit 50 ml Anteilen Wasser gewaschen. Die wäßrigen sauren Schichten werden vereinigt und mit zweimal 50 ml Ither

-■ r * ■',■'■■■■ -'.■'; - 2t - .-■' ; "■■■ / / '

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extrahiert. Die vereinigten Äther- und Benzolextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfung des Lösungsmittels und Fraktionierung des Rückstandes durch eine Vigreux-Kolonne von 15 cm werden 89 g (69$) des Produktes, 2-Hydroxy-2-(p-methoxyphenyl)-1-methylpropipnsäureäthylester, Kp 1,5 mm 165 bis 160⁰C,erhalten.

Nach der in Vander Zanden, Rec.trav.chim·.· 68, 413 (1949) beschriebenen Methode wird die obige Verbindung in 2-Methyl-6-methoxyindanon überführt.

Wenn gleiche Mengen anderer Aldehyde in dem Verfahren des Teils A anstelle von p-Anisaldehyd verwendet werden, werden die entsprechenden 2-Methylindanone erhalten,

2,6-Dimethylindanon

2-Methyl-6-hydroxyindanon

2-Methyl-6-cyanoindanon

2-Methal-4-methoxy-6-hydroxyindanon 2-Methyl-6-methylthioindanon

2-Methyl-6-ben'zyloxyindanon

2-Methyl-6-methylsulfonylindanon

2-Methyl-6-dimethylsulfonylindanon 2-Methyl-6-dimethylaminoäthylindanoii 2-Methyl-6-(p-äthylbenzyloxy)~iiidanon 2-Methyl-6-fluorindanon

2-Methyl-6-b,enzylthioindanon

2-Methyl-6-aminoindanon

2-Methyl-6-diäthylaminoindanon

2-Methyl-6~(p~chlorben2iyloxy)-indanon.

2-Methyl-5,6-methylendioxyindanon 2-Methyl-5 _f 6-difluorindanon

- 22 -

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2'methyl-5-fluor-6-methoxyindanon 2-Methyl-4,6-difluorindanon

Durch Ersatz der Brompropionatverhindung in Teil A mit anderen Halogenestern* sowie unter Verwendung anderer Aldehyde werden Indanone, die in der 2-Stellungund an dem benzoiden Ring substituiert oder unsubstituiert

sind, erhalten, z.B.: · '

2-Isopropyl-6-methoxyindanon ·

2-i'henyl-6-methylindanon '

2-Methoxy-4-methylindanon

2~Methylthio-6-methylindanon

2-Phenylthioindanon · · i

2-Allyl-6-inethoxyindanon

2-Pluorindanon ' '

2-Ghlormethyl-6-dimethylsulfamylindanon 2~Methylthio-6-phenoxyindanon

2-(p-Methoxyphenyl)-6-tert.-"butylindanon 2-Trifluormethyl-6-äthoxyindanon

•2-Äthyl-6-(4^lmethyl-1^t-piperazinyl)-indanon 2-(Prop-2-en)-6-cyano-7ⁱ-methylindanon 2-(tert.-Butyl)-6-methoxy-7-trifluormethylindanon -

2-Brom-6-(4-'~inorphol.nyl)-7-fluorindanon \

2-(p-Mothoxyphenyl)-5-chlor-6-methoxyindanon ■

2, T-Dimethyl-o-cycloTDUtylmethyloxyindanon 6-Vinylindanon

2-Thienyl-6-methoxyindanon ' '".-'.-

2-Benzylindanon

ferner sind viele Indanone in der Literatur bekannt und sind daher als Zwischenprodukte für den Rest der Synthese leicht verfügbar·. Unter diesen Verbindungen sind:

• / - 23 - ■- ; / / .". - ■■'■.■.■■

1 0 98 1 '07-2-2.5 6

9.H

5-Methoxyindanon 6-Methoxyindanon 6-Methyl-2-benzylindanon 5~Methylindanon 5-Methyl-6-methoxyindanon S-Methyl^-chlorindanon A-Methoxy-Y-chlorindanon 4-Isopropyl-2,7-dimethylindanon 5-Nitroindanon 7-Nitroindanon 7-Phenylindanon 2-Phenylindanon 6,7-Benzoindanon 5 j 6,7-Trichlorindanon 5-Benzyloxyindanon 2-n-Butylindanon 5-Methylthioindanon 5-Methoxy-7-nitroindanon

1 B 5-Methox.y-2-methylinden-5-essigsäure Ein Gemisch aus 0,112 Mol ^-Methoxy-2-inethylindanon, 0,123 Mol Cyanessigsäure, 6,6 g Essigsäure und 1,7 g Ammoniumacetat in 15»5 Mol trockenem Toluol wird unter Rühren 21 Stunden am Rückfluß gehalten, wobei das freigesetzte Wasser in einer Dean Stark-Falle gesammelt wird. Das Toluol wird konzentriert und der Rückstand in 60 ml heißem TBA und H ml wäßriger 2,2 n-Kaliumhydroxydlösung gelöst. 22 g 857i-ige KOH in 150 ml Wasser werden zugegeben,und das Gemisch wird 13 Stunden unter N« am Rückfluß gehalten. Das Äthanol wird im Vakuum entfernt, 500 ml Wasser werden zugegeben, die wäßrige lösung wird

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gut mit Äther gewaschen und dann mit Aktivkohle zum Sieden erhitzt. Das wäßrige Filtrat wird auf pH 2 mit 50$-iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, gekühlt, und der Niederschlag wird gesammelt, und man erhält 5-Methoxy-2-methyl-•inden-3-essigsäure.

Andere Säuren, z.B. Sio-Difluor-a-methylinden^-essigsäure, S-Pluor-a-methylinden-^-essigsäure, 5,7-Difluor-2-methylinden-3-essigsäuiEund dgl., können nach dem obigen Ver- ' fahren unter Verwendung irgendeines der nach Beispiel 1 A hergestellten Indanone hergestellt werden. -

¹⁰ ■ - .

2-Methyl-5-methoxy-3-indenätüanol

Eine Lösung aus 34 g (0,156 Mol) 5-Methoxy-2-methylinden-3-es$igsäure in 200 ml warmemüDetrahydrofuran wird tropfenweise unter Rühren in eine gerührte Aufschlämmung aus 6»05 g (0,16 Mol) lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Äther zugegeben, während leichter Rückfluß beibehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 30 min am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 6 ml Wasser, 6 ml 155^-iger. NaOH-LÖsung undM8 ml Wasser vor dem Filtrieren behandelt* Das Piltrat wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 22,6 g eines Öls aus 2-Methyl-5-methoxy-3-indenäthanol,(K:p 130-138⁰C) zurückbleibt.

1-p-Chlorbenzyliden-2-methyl-5-methoxv-3ⁱ-indenäthanol Eine lösung aus 1,0 g 2-Methyl-5-methoxy'-3-indenäthanol .und 0,7 g p-Ohlorbenzaldehyd in 10 ml trockenem Eyridin wird mit 5 ml Triton B behandelt. Man läßt das Reaktions- gemisch 12 Stunden stehen und gießt es dann in 50 ml einer

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5#-igen H₂SO₄-LOSUiIg. Der gel"be Feststoff wird aiDfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 1,5 g 1-p-Chlorbenzyliden^-methyl-SHBethoxy^-indenathanol erhalten wird, I¹P 121-122⁰C .

Es können andere Benzaldehyde, z.B. 4-Methylthiobenzaldehyd, 4-Pluorbenzaldehyd und dgl., in dem obigen Verfahren zur Herstellung der entsprechenden acylierten Alkohole verwendet werden. Die 1-p-Methylsulfinylbenzylidenäthanolverbindungen können durch Oxydation der entsprechenden Methylthioverbindungen hergestellt werden.

. 1 *

1-p-Chlorbenzyliden-(2-methyl-5-methoxy-3-indenyläthyl)-

toSylat

Zu einer gekühlten lösung aus 0,63 g'(5,0 mMol) 1-p-Chlorbenzyliden-2-methyl-5-methoxy-3-indenäthanol in 15 ml trockenem Pyridin wird zu 0,96 g (5,0 mMol) Tosylchlorid auf einmal zugegeben. Man läßt das Gemisch 10 Stunden bei •10°C stehen, und dann werden 2 ml Wasser zugegeben, während die Temperatur 'unter 10⁰C gehalten wird. Nach 30 min wird ein Überschuß an 5^-iger HCl-Lösung zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird zweimal mit Chloroform extrahiert, über Magensiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 1,96 g Öl erhalten werden, das aus W Äther kristallisiert:

1 P
1-p-Ghlorbenzyliden-(2-methyl-5-methoxy-3»indenyläthyl)-

phthalimid " ·

4,8 g (Ί0 mMol) i-p-Chlorbenzyliden-Z-methyl-S-methoxy-

- 26 -

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3-indenyläthyl)-tasylat werden,in 100 ml trockenem N,N-Dime-tbylforraamid gelöst, und 2,0 g (12 roMol) Kaliumphthalimidwerden zugegeben. Das Gemisch wird gerührt und 2 Stunden auf 95⁰C erhitzt. Nach dem Kühlen wird Was- ' ser zugegeben,bis die Ausfällung des gelben Peststoffs beendet ist. Nach Filtration und Trocknen erhält man 4*0 g 1-p-Chlorbenzyliden-2-methyl-5-me&ioxy-3-indenyläthyl)-phthalimid, Pp 180-182⁰C.

Die anderen Phthalimide der Erfindung, z.B. 1-p-Methylsulfinylbenzyliden-2-raethyl-5,6-diflüor-3-indenyläthyl)^ phthalimid, i-p-Methylsulfinylbenzyliden^-methyl-S-methoxy-6-fluor-3-indenyläthyl)-phthalimid, 1-p-Methylsulfinylbenzyliden-2-methyl-5-chlor(oder 5-fluor)-3-indenyläthyl)-ph ' imid und dgl·., können ebenfalls nach dem vorstehenden Verfahren hergestellt werden.

..■'■/ 2 A / ■

1-p-Chlorbenzyliden-2-methyl^5-π^ethoxy-3-indenyläthylamin 4,0 g 1-p-Chlorbenzyliden-2-methyl·-5-methoxy-3-indenyläthyl)-phthalimid werden in 150 ml Äthanol suspendiert, und 1,29 g Hydrazinhydrat werden zugegeben. Nach etwa 20-minütigem Rückfluß wird eine klare.gelbe lösung erhalten, Nach fortgesetzter 2-3-stündiger Rückflußbehandlung wird ein weißer Niederschlag erhalten. Nach Abkühlen wird HpO und konzentriertes Ammoniak zugegeben, und das Gemisch wird mit Chlorof/orm extrahiert, über Magensiumsulfat · getrocknet und eingedampft, wobei ein gelbes Öl zurückbleibt, das mit Petroläther angerieben wird, wobei ein blaßgelber Peststoff erhalten wird, Pp 77-80⁰C. Dieser Peststoff wird in Äther geiöst und wasserfreie HGl wird durchgeleitet, bis sich kein weiterer Niederschlag ergibt.

■V : ■'' ' ^; — 27 - / ■■,■■,■' - ■ ■■ ,■;.

10 9810/225

toach ü'iitra υΐοη unc. t;;.._;u-.... .,-ιj.^ .,....-.>>,,..,,. ·,

Äthanol werden 2,3 g eines 'i-p-0hlort)enzyliden-2methyl-5-methoxy-3-indenyl-äthylamin, erhalten, Pp 270-272⁰C.

2 B

N-1-p-Chlorbenzyliden-(2-methyl-5-methoxy-3-indenyläthyl)-acetamid . _r_

1,4 g i-p-Chlorbenzyliden^-methyl-S-methoxy^-indenäthylamin und 15 ml Essigsäureanhydrid werden auf einem Dampfbad 3 Stunden erhitzt. Das überschüssige Anhydrid wird unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird mit Äther gewaschen und filtriert. Das Produk-t wird aus Benzol gereinigt, und man erhält 1,2 g N-(i-p-Chlor- · benzyliden^-methyl-S-methoxy-^-indenyläthyl)-acetamid, Ep 183-185⁰C.

Die verschiedenen anderen Acetamide der vorliegenden Erfindung können durch Umsetzung des entsprechenden Amins mit Essigsäureanhydrid wie vorstehend beschrieben hergestellt werden.

li-(1-p-Chlorbenzyliden-2-methyl-5-methoxy-3-indenyläthylp-toluolsulfonamid

Zu einer lösung aus 0,8 g i-p-Chlorbenzyliden-2-methyl-5-methoxy-3-indenyläthylamin in 10 ml Pyridin werden 2,5 mMol Tosylchlorid zugegeben. Das Gemisch wird auf einem Dampfbad 5 min erhitzt und gekühlt. Wasser wird zugegeben bis das Reaktionsgemisch trüb ist, und man läßt das Ge-misch mehrere Stunden stehen. Nach Filtration erhält man 0,76 g N-(i-p-Chlorbenzyliden-2~methyl-5~methoxy-3-indenyläthyl)-p-toluolsulfonamid, Pp 212-2H⁰C.

- 28 -

10981 Γ) / ? ? 5 6

. ; 4 a

1-(2-Methyl-5-methoxy-3-indenyl)-propar^2 4,36 g (0,02 Mol) der Säure in 35 ml trockenem Tetrahydrofuran werden gerührt, während 30 ml 2,0 M (0,06 Mol) Methyllithium tropfenweise zugegeben werden. Es bildet sich anfänglich ein Niederschlag, der sich bald auflast. Nachdem das-gesamte Reagenz zugegeben worden ist, wird das dunkle Gemisch 3 Stunden am Rückfluß erhalten. Wasser wird sorgfältig zugegeben und dann 10$-ige HCl-Lösung. Das Gemisch wird dann mit Äther und trockenem Magensiumsulfat extrahiert. Nach Eindampfung erhält man ein halbfestes Material, das mit Äther angerieben und abfiltriert wird, wobei 1,5 g Säure.gewonnen wird. Das Filtrat (2,7 g) ist ein |

Gemisch aus Säure, Alkoholen und Produkt. Chromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid ergibt 1,5 g reines Keton als ein Öl. . -

4 B

1-(2-Methyl-5-methoxy-3-indenyl)-2irpropanol 1,4 g des obigen Ketons in 2,5 ml Methanol werden mit 0,38 g Natriumborhydrid behandelt. Nach 30-minütigem Rühren wird Wasser zugegeben und mit CHgCl^ extrahiert, wobei 1,1 g Produkt als Öl erhalten wird. ■

4 0 ■

1-(-|-p-Chlorbenzyliden-2-methyl-5-methoxy-3-indenyl)-2-propylphthalimid wird aus i-(2-Methyl-5-methoxy-3-indenyl)-2-propanol nach den in den Beispielen 7, 8 und 9 beschriebenen Verfahren hergestellt.

lI-(_e1-p-0hlorbenzyliden-2-methyl-5-methoxy-3-indenyl)-2-propylacetamid und die anderen Acetamio>verbindungen

ι - 29 -

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der Erfindung können nach den in den Beispielen 10 und 11 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, und H-(i-p-Chlofcenzyliden-2-methyl-5-methoxy-3-indenyl)-2-propyltoluolsulfonamid sowie die anderen Toluolsulfonamidverbindungen der Erfindung können nach den Verfahren der Beispiele .10 und 1Z hergestellt werden.

5 A

5~Methoxy-2-methylinden-3-propionsäure 17,2 g 2-Methyl-5-methoxy-3-indenäthanol in 175 ml Pyridin werden auf 5⁰C gekühlt und 19,0 g Tosylchlorid zugegeben. Nach 16-stündigem Siöien wird das Wasser abgegossen, und es werden 34 g Tosylat als Öl isoliert.

Das rohe Tosylat wird 3 Stunden mit 25 g Natriumcyanid in 100 ml Methanol und 25 ml Wasser am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Aufarbeitung erhält man 16 g öliges Nitril. Das Nitril wird 12 Stunden mit 50 ml Wasser und 25gNaOH am Rückfluß gehalten. 100 ml Wasser werden zugegeben,und die Lösung wird mit HCl angesäuert, mit CHpCIg exträiert, mit MgSO. 'getrocknet und eingedampft, wobei 11,5 g Öl zurückbleiben, das in heißem Benzol gelöst wird, und man läßt es langsam abkühlen, wobei 9,5 g 5-Methoxy-2-methylinden-3-propionsäure erhalten wird, Pp 79-82⁰C.

5 B

(1 -p-Chlorbenzyliden^-methyl-S-methoxy^-indenylpropyl)-phthalimid und die anderen Phthalimide der Erfindung werden aus den Säuren gemäß den in den Beispielen 6, 7» 8 und 9 angegebenen Verfahren hergestellt.

i ' - 30-

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N-(1-p-Chlorbenzylideh-2-methyl-5-methoxy-3-indenylpropyl)-acetamid wird nach den in den Beispielen 10 und 11 beschriebenen Verfahren hergestellt, und N-(1-p-Chlorbenzyliden-2-methyl-5-methoxy-3-indenylpropyl)-p-toluolsulfonamid wird nach den in den Beispielen 10 und 12 beschriebenen Verfahren hergestellt.

■ 6 A

1-(p-Chlorbenzyliden)-5-methoxy-2-methylinden-3-carboxaldehyd Ein Gemisch aus 3,4 g (0,01 Mol) 1-(p-Chlorbenzyliden)-5-methoxy-2-methylinden-3-ylessigsäure, 3,8 g (0,04 Mol) Pyridinoxyd, 1,9 ml Essigsäureanhydrid und 40 ml Benzol wird bei leichtem Rückfluß (Badtemperatur etwa 110⁰C) in einer Stick- · stoffatmosphäre 20 Stünden erhitzt. Nach dem Kühlen werden I 7 g Silicagel zugegeben, das Benzol und Esssigsäureanhydrid werden im Vakuum auf einem Drehverdampfer entfernt, und der erhaltene Feststoff wird auf eine mit Kieselsäure gepackte Kolonne von 250 g mit Methylenchlorid gegeben, und die Kolonne wird mit Methylenchirid entwickelt. " Konzentrierung des Eluats, das das'gewünschte Material enthält, (mit anschließender Dünnschichtchromatographie) ergibt 1,4 g hellorangefarbenen Feststoff (45$). Zerreibung dieses Feststoffs mit Äther und anschließende Filtration und Soxhlettbehandlung (Äther) des erhaltenen Feststoffs, ergibt die gewünschte Verbindung, .Fp 124,2-127,6⁰C. .

1-(p-Chlorbenzyliden)-3-hydroxymethyl-5-methoxy-2-raethyl- inden Zu einer eisgekühlten Suspension aus 3,1 g (0,01 Mol) 1-(p-Chlorbenzyliden)-5-methoxy-2-methylinden-3-carboxaldehyd in .100 ml wasserfreiem Äthanol werden 0,12 g (0,003⁴MoI) Borhydrid in 6 ml Äthanol über ca. 3 min gegeben, das Gemisch wird eine weitere Stunde kalt gerührt, und man läßt es über

- 31 -

1 0 98 1 Π / ? 2 5 6

2033427

Nacht bei Raumtemperatur stehen, wobei es sich erwärmt. Etwa 2 ml Wasser werden zugegeben, das' Äthanol wird im Vakuum entfernt, der Rückstand zwischen ChloHform-Wasser verteilt, die Chloroformschicht getrocknet (Magensiumsulfat), filtriert und zu einem gelben Peststoff konzentriert. Zerreibung mit Äther-Hexan'ergibt 1,3 g eines Peststoffs, Pp 112,5-11 5» 5⁰C.

6 C

(1-p-Chlorbenzyliden-2~methyl-5-methoxy-3-indeny!methyl)-phthalimid wird aus dem Alkohol nach dem in den Beispielen 8 und 9 beschriebenen Verfahren hergestellt.

N-(1-p-Chlorbenzyliden-2-methyl-5-raethoxy-3-indenylmethyl)-acetamid wird nach dem in<'den Beispielen 10 und 11 beschriebenen Verfahren hergestellt, und N-(i-p-rChlorbenzyliden-2-methyl-5-methoxy-3-indenylmethyl)-p-toluolsulfonamid wird nach dem in den Beispielen 10 und 12 beschriebenen Verfahren hergestellt.

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Claims

Patentansprüche

R,

einen 4ryl- oder Heteroarylrest, ■

Wasserstoff, einen Halogen-, Hydroxy-, niederen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, niederen Alkoxy-, Halogen-niedrigalkyl-, niederen Alkylthio-, Arylthio- oder niederen Alkenylrest,

Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, einen Acyl- oder ToIyIsulfonyIrest oder zusammen mit R, und dem Stickstoff, an den diese Reste gebunden sind,

einen Phthaliroidorest, .

einen niederen Alkylrest,

Wasserstoff, einen Halogen-, niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, Alkylthio- oder Trifluormethylrest und Wasserstoff, einen Hydroxy-, niederen Alkyl-, niederen

" Di-Alkoxy-, Nitro-, Amino-, niederen Alky!amino-,tniedrig-.

alkyl)-amino-ν niederen Alkanoylamino-, niederen Alkanoyl-, Cyano-, Trifluomethyl-, Halogen-, Di-(niedrig-alkyl)-sulfamyl-, Alkylsulfiny1-, Alkylsulfonyl-, Benzylthio-, Benzoyloxy-, niederen Alkenyl- oder niederen Alkenyloxyre. st bedeuten können.

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2. Verbindung der Formel

worin

R₁ einen Aryl- oder Heteroarylrest, R« Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, R,. Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest,

R. einen Acyl- oder Tolylsulfonylrest oder zusammen mit R, und dem Stickstoffatom, an das diese Reste gebunden

sind, einen Phthalimidorest, Re einen niederen Alkylrest, Rg Wasserstoff, einen Halogen- oder Trifluormethylrest

• und
R,, Wasssrstoff, oinen Halogen-, niederen Alkoxy- oder Di-niedrig-alkylaminorest bedeuten können.
3. (i-p-Chlorbenzyliden-2-methyl-5-methoxy-3-indenyläthyl)-phthalimid.
4. N-Ci-pacetamid.
5. N-Ci-p-Chlorbenzyliden-a-methyl-S-methoxy-J-indenyläthyl) p~toluolsulfonamid.

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6. (i-p-Methylsulfinyl"benzyliden-2-methyl-5,6-difluor-3-• indenyläthyl)-phthalimid. .
7. N-(1-p-Methylsulfinylbenzyliden-2-methyl-5,6-difluor-3-indenyläthyl)-acetamid.
8. N-(1-p-Methylsulfinylbenzyliden-2-iDethy 1-5,6-difluor-3-indenyläthyl)-p-toluolsulfonaiDid.
9. (1-p-Methylsulfinylbenzyliden-2-methyl-5-fluor-3-indenyläthyl)-acetamid.
10. (1-p-Methylsulfinylbenzyliden-2-methyl-5-chlor-3-indenyläthyl)-acetamid.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

worin

R₁ einen Aryl- oder Heteroarylrest,

Ε« Wasserstoff s, einen Halogen-, Eydro:cy-, nledöran AXKyI-, Aryl-, Aralkyl-, niederen Alkoxy-, Halogen-niedrig-alkyl-, niederen Alkylthio-, Arylthio- Oder niederen Alkenyl-

res.t,· «

R, Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest,

- 35 -

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R. einen Acyl- oder Tolylsulfonylrest oder zusammen mit R.. und dem Stickstoffatom, an das diese Reste gebunden sind, einen Phthalimidorest,

Rc einen niederen Alkylrest,

Rg Wasserstoff, einen Halogen-, niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, Alkylthio- oder Trifluorraethylrest und'

R₇ Wasserstoff, einen Hydroxy-, niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, Nitro-, Amino-, niederen Alkylamino-, Di-(niedrigalkyl)-amino-, niederen Alkanoylanino-, niederen Alkanoyl-, Cyano-, Trifluormethyl-, Halogen-, Di-(niedrig-alkyl)-sulfamyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Benzylthio-, Benzoyloxy-, niederen Alkenyl- oder niederen Alkenyloxyrest bedeuten können, dadurch gekennzeichnet, daß

A. Der Ringschluß der ß-Ary!propionsäure zu ihrem entsprechenden Indanon durchgeführt wird,

B. das Indanon unter Einführung einer aliphatischen Säureseitenkette behandelt wird,

C. das Indanon zu einer aliphatischen Indanonsäure reduziert wird,

D.-die aliphatische Indanonsäure in einen aliphatischen Indeny!alkohol'überführt wird,

E. der aliphatische Indeny!alkohol acyliert wird, P. der acylierte Alkohol in ein Tosylat überführt wird und G. aus dem Tosylat ein Acylamin gebildet wird.
12. Pharmazeutische Zubereitung_t gekennzeichnet durch wenigstens eine YerbiTdu^Ä lez 5 IIs^-u^^lsv rorisVL

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worin

IL einen Aryl- oder Heteroarylrest,

Rg \ Wasserstoff, einen Halogen-, Hydroxy-, niederen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, niederen Alkoxy-, Halogenniedrig-alkyl-, niederen Alkylthio-, Arylthio- oder niederen Alkenylrest, ·

R, Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest,

Ri einen Acyl- oder lolylsulfonylrest oder zusammen mit R, und dem Stickstoffatom., an das diese Reste gebunden sind, einen Phthalimidorest,

Rc einen niederen Alkylrest,

Rg Wasserstoff, einen Halogen-, niederen Alkyl·»·, niederen Alkoxy-, Alkylthio- oder Trifluormetliylrest und

R« Wasserstoff, einen Hydroxy-, niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, Nitro-, Amino-, niederen Alkylamino-, Di-(niedrigalkyl)-amino-, niederen Alkanoylamino-, niederen Alkanoyl-, Cyanor-, Trifluormethyl-, Halogen-, Di-(niedrigelkyl)-sulfämyl-, AlkyIsulfinyl-, AlkyIsulfonyl-, Benzylthio-, Benzoyloxy-, niederen Alkenyl oder niederen Alkenyloxyrest

. bedeuten können undjieren pharmazeutisch nicht toxische Additionssalze.

-37 -

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•ι ■ ■
13. Entzündungshemmendes Mittel,gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel

worin

IL einen Aryl- oder Heteroarylrest,

R₂ Wasserstoff, einen Halogen-, Hydroxy-, niederen Alkyl-, Aryl-, ÄraIky1-, niederen Alkoxy-, Halogen-niedrig-alkyl-, niederen Alkylthio-, Arylthio- oder niederen Alkenylrest,

R, Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest,

R. einen Acyl- oder Tolylsulfonylrest oder zusammen mit

R, und dem Stickstoffatom, an das diese Reste gebunden

■> en
sind, eini Phthalimidorest, '

Rj- einen niederen Alkylrest,

Rg Wasserstoff, einen Halogen-, niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, Alkylthio- oder Trifluormethylrest und

R₇ Wasserstoff, einen Hydroxy-, niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, Nitro-, Amino-, niederen Alkylamino-, Di—(niedrigalkyl)-amino-, niederen Alkanoylamino-, niederen Alkanoyl-, Cyano-, Trifluormethyl-, Halogen-, Di-(niedrig-alkyl)-sulfamyl-, Alkylsiilfinyl-, Alkylsulfonyl-, Benzylthio-, Benzoyloxy-, niederen Alkenyl oder niederen Alkenyloxyrest "bedeuten können ;

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und deren pharmazeutisch- ·. nicht toxischen Additionssalzen. '

14· Bactericides Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an' einer-Verbindung der allgemeinen Formel

worin . :

IL einen Aryl- oder Heteroarylrest,

R« Wasserstoff, einen Halogen-, Hydroxy-, niederen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, niederen Alkoxy-, Halogen-niedrigalkyl-, niederen Alkylthio-, Arylthio- oder niederen Alkenylrest, '

R, Wasserstoff oder einen nMeren Alkylrest,

Ri einen Acyl- oder Tolylsulfonylrest oder zusammen mit R, und dem Stickstoffatdm, an das sie gebunden sind, einen Phthalimidorest,

Rc einen niederen Alkylrest,

Rg Wasserstoff, einen Halogen-, niederen Alkyl-, niederen

Alkoxy-, Alkylthio- oder Trifluormethylrest und (|

R™ Wasserstoff, einen Hydroxy-j niederen Alkyl», "niederen Alkoxy-, Nitro-, Amino-,niederen Alky!amino-, Ia-(niedrig-alkyl)-amino-, niederen Alkanoylamino-, niederen Alkanoyl-, Cyano-, Trifluormethyl-, Halogen-, Di-(niedrig-alkyl)-sulfamyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Benzylthio-, Benzoyloxy-, niederen Allöcnyl- oder niederen Alkenyloxyrest bedeuten können und

deren pharmazeutisch nicht toxischen Additionssalzen.

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