JPH0228153A - カルボン酸イミド又はその酸付加塩及び抗不整脈剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なカルボン酸イミド又はその酸付加塩及
びこれらを有効成分として含有する抗不整脈剤に関する
。

〔従来の技術〕

従来、下記一般式（Ａ）で示される５−エンド−ベンゾ
イルオキシ−Ｎ−［アミノアルキルコービシグロ［２・
２・１コヘブタン−２，３−ジ−エンド−カルボン酸イ
ミド（特開昭４９−１３２０６’ｌ１号公報）や一般式
（Ｂ）で示される５−エンド−インドールカルボキシル
オキシ−Ｎ−［アミノアルキル］−ビシクロ［２・２・
１］ヘプタン−２゜３−ジ−エンド−カルボン酸イミド
（特開昭５２−１０２６８号公報）誘導体は不整脈抑制
作用があることが知られている。

一般式（Ａ）： （ただし、一般式（Ａ）中、Ｒ４及びＲ６は水素、低級
アルキル基等並びにＱは２〜４の整数を示す）一般式（
Ｂ）： （ただし、一般式（Ｂ）中、Ｒ５及びＲ７は水素又は低
級アルキル基並びにｍは２〜４の整数を示す） 〔発明が解決しようとする課題〕 上記の一般式（Ａ）で示される化合物は優れた抗不整脈
作用を有するにもかかわらず、エステル結合部が血中で
容易に分解されるため、血中濃度を高く、長く維持する
ことができず、効果が一過性になる欠点がある。また、
一般式（Ｂ）で表わされる化合物は、この欠点が改良さ
れているが、毒性が強いという欠点がある。

そこで、本発明者らは、上記一般式（Ａ）又は（Ｂ）で
表わされる化合物の持つ上記欠点を改良すべく鋭意研究
した結果、後記の一般式（Ｉ）で表わされる化合物又は
その酸付加塩が抗不整脈作用を有すると共に薬理学上効
力の増強、毒性の軽減等を期待し得ることを見い出し、
本発明を完成させるに至った。

〔課題を解決するための手段〕

水素又は炭素数１〜４のアルキル基であってどちらか一
つはアルキル基を示し、ｎは２〜４の整数を示す）で表
わされる２−エキソ−メチル−６−ニンドー（Ｉ換カル
ボニルオキシ ノアルキル）−ビシクロ〔２・２・１〕へブタン−２，
３−ジ−エンド−カルボン酸イミド又はその酸付加塩に
関する。

一般式（Ｉ）で表わされるカルボン酸イミドとしては、
例えば、２−エキソ−メチル−６−ニンドー（３−イン
ドールカルボニルオキシ）−Ｎ−（γージメチルアミノ
プロピル）−ビシクロ［２・２・１］ヘプタン−２，３
−ジ−エンド−カルボン酸イミド、２−エキソ−メチル
−６−ニンドー（３−インドールカルボニルオキシ ージエチルアミノプロピル）−ビシクロ［２・２・１］
へブタン−２，３−ジ−エンド−カルボン酸イミド、２
−エキソ−メチル−６−ニンドー（３−インドールカル
ボニルオキシ）−Ｎ−（γ−ジプロピルアミノプロピル
）−ビシクロ［２・２・１コヘブタン−２，３−ジ−エ
ンド−カルボン酸イミド、２−エキソ−メチル−６−ニ
ンドー（３−インドールカルボニルオキシ）−Ｎ−（β
−ジメチルアミノエチル）−ビシクロ［２・２・１］ヘ
プタン−２，３−ジ−エンド−カルボン酸イミド、２−
エキソ−メチル−６−ニンドー（３−インドールカルボ
ニルオキシ）−Ｎ−（β−ジエチルアミノエチル）−ビ
シクロ［２・２・１］ヘプタン−２，３−ジ−エンド−
カルボン酸イミド。

２−エキソ−メチル−６−ニンドー（α−ナフトイルオ
キシ）−Ｎ−（β−ジメチルアミノエチル）−ビシクロ
［２・２・１］ヘプタン−２，３−ジ−エンド−カルボ
ン酸イミド、２−エキソ−メチル−６−ニンドー（２−
インドールカルボニルオキシ）−Ｎ−（β−ジメチルア
ミノエチル）−ビシクロ［２・２・１］ヘプタン−２，
３−ジ−エンド−カルボン酸イミド、２−エキソ−メチ
ル６−ニンドー（２−インドールカルボニルオキシ）−
Ｎ−（β−モルホリノエチル）−ビシクロ［２・２・１
コヘブタン−２，３−ジ−エンド−カルボン酸イミド、
２−エキソ−メチル−６−ニンドー（２：インドールカ
ルボニルオキシ’）−Ｎ−（γ−イミダゾリルプロピル
）−ビシクロ［２・２・１コヘブタン−２，３−ジ−エ
ンド−カルボン酸イミド、２−エキソ−メチル−６−ニ
ンドー（２−インドールカルボニルオキシ）−Ｎ−（γ
−２−メチル−ピペリジノプロビル）−ビシクロ［２・
２・１コヘブタン−２，３−ジ−エンド−カルボン酸イ
ミド等がある。

一般式（Ｉ）で表わされるカルボン酸イミドの酸付加塩
としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など
の無機酸塩および修酸塩、酢酸塩。

クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、マレイン酸塩、フマール酸塩などの有機酸塩があげ
られる。

なお、−数式（Ｉ）で表わされるカルボン酸イミドには
、分子内の不斉炭素原子にもとづく異性体が存在するが
、各異性体もこの発明の範囲内に包含される。

一般式（Ｉ）で表わされるカルボン酸イミド又はその酸
付加塩は、以下の方法で製造することができる。すなわ
ち、エンド−シス−ビシクロ［２・２・１］−ヘプト−
２−エキソ−メチル−５−エン−２，３−ジカルボン酸
無水物を適当な濃度の塩酸、硫酸、ギ酸、リン酸等と還
流してラクトン環を作り、次いで塩化チオニルなどの酸
クロライドを反応させてカルボン酸クロライドとした後
、γ−ジメチルアミノプロピルアミン、γ−ジエチルア
ミノプロピルアミン、γ−ジプロピルアミノプロビルア
ミン、γ−ジメチルアミノエチルアミン、β−ジエチル
アミノプロピルアミン等のアルキルアミノアルキルアミ
ン、β−モルホリノエチルアミン等のモルホリノアルキ
ルアミン、γ−イミダゾリルプロピルアミン等のイミダ
ゾリルアルキルアミン、γ−２−メチル−ピペリジノプ
ロピルアミン等の２−メチル−ピペリジノアルキルアミ
ンなどを反応させる。この反応は、一般的には、無水の
有機溶媒、たとえばクロロホルム、トリクレン、ベンゼ
ンなどを用い、最初は冷却下に反応を行ない、発熱反応
が終ってからゆっくり加温して反応を完結させる。ベン
ゼン等の無極性溶媒を用いた場合は１反応生成物が油状
物として反応容器底部に沈殿してくる。次いで、これと
α−ナフトイック酸クロライド又は２−若しくは３−イ
ンドールカルボン酸クロライドとを塩基性のピリジン、
Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン等の溶媒中で
反応させる。なお、α−ナフトイック酸クロライド又は
２−若しくは３−インドールカルボン酸クロライドは対
応カルボン酸をベンゼン。

クロロホルム、二塩化メタン、トリクロルエチレン等あ
るいはこれらの混合溶媒中若しくは無溶媒中で５ｏ（Ｉ
１２，ＰＣＱ９．ＰＣＱ、、ＰＯＣＱ、、酢酸クロライ
ド等の塩素化剤と加熱還流させて製造することができる
。

一般式（Ｉ）で表わされるカルボン酸イミド又はその酸
付加塩は、抗不整脈作用を有し、該化合物中のエステル
部の分解性が血液中で低いものであると共に毒性が低い
。

そこで、第２の発明は、−１Ｒ式（Ｉ）で表わされるカ
ルボン醗イミド又は製薬学的に許容されるその酸付加塩
を有効成分とする抗不整脈剤に関する。

ここで、酸付加塩としては、前記に例示したものから適
宜選択して使用される。

この発明に係る抗不整脈剤は、経口、静脈内注射などの
非経口又は坐剤などの外部投与に適した有機又は無機固
体状又は液状賦形剤のような慣用の医薬として許容され
る担体と混合して、慣用の医薬製剤として使用すること
ができる。医薬製剤はカプセル、錠剤、糖衣錠又は坐剤
のような固体状の組成物としてもよく、あるいは溶液、
懸濁液又はエマルジョンのような液体状の組成物として
もよい。必要に応じて上記製剤中に、助剤、安定剤、湿
潤剤乳化剤、緩衝液、その他の通常使用される添加剤な
どが含まれていてもよい。製剤化に際して用いられる上
記の添加剤としては、澱粉。

乳糖、カオリン、リン酸カルシウム、アルギン酸。

ゼラチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、
落花生油、流動パラフィン、オリーブ油。

カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピ
ロリドン、レシチナン、界面活性剤（例えばポリオキシ
エチレンソルビトールモノオレイン酸エステル）などの
汎用のものが挙げられる。

有効成分は、通常、単位投与−ｆｆｉｏ、１〜５００■
／ｋｇ体重を１日当たり１〜４回投与することができる
。しかしながら、上記の投与量は患者の年齢２体重、症
状又は投与方法によって適宜増減してもよい。

〔実施例〕

実施例１ （Ｉ）２−エキソ−メチル−６−ニンドー（３−インド
ールカルボニルオキシ）−Ｎ−（γ−ジメチルアミノプ
ロピル）−ビシクロ［２・２・１］ヘプタン−２，３−
ジ−エンド−カルボン酸イミド［以下、化合物（Ｉ）と
する］の塩酸塩の製造法化合物（Ｉ）の塩酸塩は次の経
路で製造される。

化合物（Ｃ） 化合物（Ｄ） １）ＳＯＣＱ、等の塩素化剤 化合物（Ｅ） １）ビシクロ［２・２・１］へブタン−２−エキソ−メ
チル−エンド−２，３−ジカルボキシリックアシッド−
６−エンド−ヒドロキシ−γ−ラクトン［化合物（Ｄ）
］の］作 製エンドーシスービシクロ２・２・１］ヘプト−２−エ
キソ−メチル−５−エン−２，３−ジカルボン酸無水物
［化合物（Ｃ）］はユスタスーリービツヒのアンナーレ
ン　デル　シエミ−（Ｊｕｓｔｕｓ　Ｌｉｅｂｉｇ’ｓ
　Ａｎｎａｌｅｎ　ｄｅｒ　Ｃｈｅｍｉａ）　４６０巻
２９８頁（Ｉ９２８年）に記載されたディールス・アル
ダ−（Ｄｉａｌｓ　ａｎｄ　Ａｌｄｅｒ）法により合成
した。即ち、メチル無水マレイン酸をベンゼン中に取り
、６０℃に加温して等モル量のシクロペンタジェンをゆ
っくり滴下した。滴下終了後、３〜５時間反応させて化
合物（Ｃ）を得た。化合物（Ｃ）１８０ｇを濃塩酸１２
００ｍＱと加熱、かきまぜながら５時間還流した反応液
を冷却し、−夜５℃に放置し、析出した結晶をろ取、水
で再結晶した。融点２１２〜２１５℃の無色乃至微褐色
の板状結晶の化合物（Ｄ）９８ｇを得た。化合物（Ｄ）
の示性式はＣ１゜Ｈ１２０４［分子量１９６］であり、
マススペクトルの親ピークは１９６であった。また元素
分析は、計算値Ｃ６１，２２％、８６．１２％であり、
実測値はＣ６１，２８％、　Ｈ６，２０％であった。

２）２−エキソ−メチル−６−ニンドーヒドロキシーＮ
−（γ−ジメチルアミノプロピル）−ビシクロ［２・２
・１コヘブタン−２，３−ジ−エンド−カルボン酸イミ
ド［化合物（Ｅ）］の作製 化合物（Ｄ）９．０ｇ、無水ベンゼン２０ｍＱ、無水ジ
メチルホルムアミド１〜２滴、液化チオニル１５ｍＱを
水浴中で加熱、還流した。３時間後減圧下に濃縮し、再
度無水ベンゼン１０ｍＱを加えて濃縮して化合物（Ｄ）
の酸クロライドを無色結晶として得たにれに無水クロロ
ホルム７０ｍＱを加えて溶解した。これを氷水で冷却、
かきまぜながら、この中にγ−ジメチルアミノプロピル
アミン１２ｍ１２の無水クロロホルム（Ｉ０ｍＱ）溶液
を滴下した。始めは発煙２発熱するが漸次反応は穏やか
になった。滴下時間は約１時間であった。滴下終了後、
４〜５℃で５時間、そのままかきまぜながら反応させた
。−夜室温に放置し、翌日さらに３時間加温して、ゆる
やかに還流させた。冷却後、氷水をかきまぜながらこれ
に反応物を徐々に注いだ。

下層のクロロホルム層を分取し、飽和重曹および飽和食
塩液で洗い、無水硫酸ナトリウムで脱水した。さらにこ
れからクロロホルムを留去して紅色の油状液体１１ｇを
得た：石油エーテルで結晶化し、酢酸エチル−石油エー
テル混合溶媒で再結晶して融点９３℃の無色板状結晶の
化合物（Ｅ）６．４ｇを得た（収率４９．８％）。化合
物（Ｅ）の示性式はＣ工、Ｈ２４Ｎ２０３［分子量２８
０］であり、マススペクトルの親ピークは２８０であっ
た。また、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲスペクトル、
ＣＤＣＱ３溶媒）で、ビシクロへブタン環の６位に結合
している水素のピークが４．３５ｐｐｍにダブレット（
ｄｏｕｂｌｅｔ）で見られ、この水素はエキソ配位（従
ってＯＨ基はエンド配位）していることがわかった。ビ
シクロヘプタン環の２−位に結合しているメチル基の水
素のピークが１．３ｐρ■にシングレット（ｓｉｎｇｌ
ｅｔ　）で見られ、これは該メチル基がエキソ配位であ
ることを示している。

３）化合物（Ｉ）の塩酸塩の作製 化合物（Ｅ）　４．Ｏｇ　（０，０１４２モ＃）を無水
ジクロロメタン１００ｍ１ｌｌ、無水ピリジン０．５ｍ
Ｑ　　に溶かし、かきまぜながらインドール−３−カル
ボン酸２．５ｇ　から合成したカルボン酸クロライドを
無水クロロホルム５０ｍＱに溶かした溶液を水冷下に滴
下した。滴下後、水冷を止め室温とし、更に１時間かき
まぜた。

次いで、４０℃の湯浴中で同じようにかきまぜた。３０
分後、析出してきた結晶をろ取し、メタノールで２回再
結晶化して融点２６２℃の無色結晶［化合物（Ｉ）の塩
酸塩］２．０ｇ（収率３０．６％）を得た。化合物（Ｉ
）の塩酸塩の示性式はＣ２４ＨｚｏＣ１１Ｎ３ｏ、　［
分子量４５９．５コであり１元素分析結果は次のとおり
であった。

計算式Ｎ　　９．１４％、実測値Ｎ　９．３０％。

化合物（Ｉ）の塩酸塩の赤外線吸収スペクトル（ＩＲス
ペクトル）を第１図に及び核磁気共鳴スペクトル（ＮＭ
Ｒスペクトル）を第２図に示す。

（２）薬理試験 化合物（Ｉ）の塩酸塩の抗不整脈作用の試験結果を以下
に示す。

１）試験方法と結果 ａ、抗不整脈作用：マウス（ＩＣＲ系、体重２５〜３５
ｇ）に被験薬物を投与して３０分後に、このマウスを背
位に固定し、クロロホルムで深麻酔した。麻酔の程度は
心拍数が毎分２００回以上になるようにした。この時発
生する不整脈を心電計を用い第２誘導で心電図を記録し
た。

クロロホルムによる不整脈が生じたマウスを効果なし、
不整脈が消失したマウスを効果ありとした。マウスは１
群４匹ずつ用いた。被検薬物としては、化合物（Ｉ）の
塩酸塩及び陽性対照薬としてのリドカインを用い、化合
物（Ｔ）の塩酸塩は生理食塩液に溶解し、マウスの体重
１隨当たり５０■／ｋｇ、２５■／ｋｇおよび１０／−
を腹腔内に注射し、リドカイン５０■／ｋｇおよび２５
■／ｋｇを同様にして腹腔内に注射した。

表１試験結果 （３）急性毒性 化合物ＣＩ）の塩酸塩をマウスに１回大量投与し、その
急性毒性を検討した。

化合物（Ｉ）の塩酸塩を生理食塩液に溶解し、経口投与
法ではマウスの体重１ｋｇ当たり７０゜１００．１４０
，２００及び２７５■を別々にマウス５匹ずつに投与し
た。その結果、それぞれの５匹のマウスのうち、急性死
したマウスの数は。

７０■／ｋｇ及び１００■／ｋｇの投与のときはいずれ
も０匹、１４０＋＋＋ｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ及び
２７５■／ｋｇの投与の場合は、それぞれ２匹、３匹及
び５匹であった。即ち、ＬＤ、。は１４０〜２００■／
ｋｇであった。投与直後の毒性症状としては据戦。

筋弛緩による四肢の脱力２歩行失調が見られた。

また、化合物（Ｉ）の生理食塩液をマウスに体重１ｋｇ
当たり２５，５０．７２及び１００■を別々にマウス５
匹ずつに静脈内投与した結果、それぞれの５匹のマウス
のうち、急性死したマウスの数は０，１，３．５匹であ
った。即ち、ＬＤ、。は５ｏ〜７５■／ｋｇであった。

投与直後の毒性症状としては振戦、筋弛緩による四肢の
脱力１歩行失調が見られた。

同様に、経口投与法による５−エンド−（３−インドー
ルカルボニルオキシ）−Ｎ−（γ−ジメチルアミノプロ
ピル）−ビシクロ［２・２・１］ヘプタン−２，３−ジ
−エンド−カルボン酸イミド［化合物（Ｂ）］のＬＤ、
。を測定したところ、化合物（Ｂ）のＬＤ、。は７０〜
１００■／ｋｇであった。

実施例２ １）２−エキソ−メチル−６−ニンドーヒドロキシーＮ
−（β−ジメチルアミノエチル）−ビシクロ［２・２・
１］ヘプタン−２，３−ジ−エンド−カルボン酸イミド
［化合物（Ｆ）］の作製化合物（Ｃ）１９．６ｇ　（０
，１モル）に塩化チオニル５０ｍＡ、無水ジメチルホル
ムアミド０．２ｍ＋２を加え水浴上３時間加熱還流させ
た０次いで減圧下に濃縮し更に無水ベンゼン２０　ｍ　
Ｑを加え再び減圧濃縮し、残留している塩化チオニルを
留去した。残留した化合物（Ｃ）の酸クロライドに無水
ジクロロメタン２００ｍＱを加え氷水冷却下に撹拌し乍
らβ−ジメチルアミノエチルアミン１８゜０ｇ（０，２
モル）、無水ピリジン２　ｍ　Ｑ及び無水クロロホルム
１００ｍ１２の混合溶液を約１時間で滴下した。始め盛
んに発煙するが漸次反応は緩やかになった０滴下終了後
室温で１時間撹拌し、その後−夜装置した。ついて５０
℃の水浴で２時間反応させた。反応物に水を加え、炭酸
ソーダを加えてアルカル性として有機層を分取し、更に
稀食塩水で洗った後有機層に芒硝を添加して乾燥した。

ついで、濾過し、濾液を３０ｇの中性アルミナを充填し
たカラムを通して精製した。展開はクロロホルムを使用
した。流出液を濃縮し結晶を得た。

酢酸エチル−石油エーテルで再結して融点１１７℃の無
色板状晶［化合物（Ｆ）］　１６．０　ｇ　（収率６０
％）を得た。化合物（Ｆ）の示性式はＣ□４　Ｈ２２Ｎ
　−０３［分子量２６６コであり、マススペクトルの親
ピークは２６６であった。また、元素分析の結果は、計
算値でＮ：１０．５２％、実測値でＮ：１０．５９％で
あった。

２）２−エキソ−メチル−６−ニンドー（３−インドー
ルカルボニルオキシ）−Ｎ−（β−ジメチルアミノエチ
ル）−ビシクロ［２・２・１］−へブタン−２，３−ジ
−エンド−カルボン酸イミド［化合物（■）］の作製 ３−インドールカルボン酸２．４　ｇ　（０，ｏ　１５
モル）、無水ベンゼン２０ｍｌ１．　無水ジメチルホル
ムアミド０．１ｍＱ　　、塩化チオニル６ｍｇを水浴上
５５〜６０℃で撹拌下に加熱した。２時間後減圧下に濃
縮した。無水ジクロルメタン２０ｍＱを加え氷水浴中で
冷却下に撹拌し乍ら、この中に１）で作製した化合物（
Ｆ）　３．５　ｇ　（０，０１３２モル）の同溶媒２０
ｍＱ溶液を滴下した。始め発泡するが漸次おだやかにな
った。室温で２時間撹拌後−夜装置した。ついで４５℃
の湯浴中３時間反応させた。減圧下に反応液を濃縮した
。紅色残液をクロロホルムで抽出し、これを炭酸加水溶
液。

飽和食塩水の順で洗った。芒硝乾燥後濾液を中性アルミ
ナ２０ｇを充填したクロマト管を通してカラムクロマト
を行なった。展開液はクロロホルムを用いた。流出液を
集めて濃縮し、紅色粘稠液を得た。この粘稠液は直ちに
結晶化した。アセトンで再結晶して融点１７４℃の無色
結晶［化合物（Ｕ）　］３３．５ｇ（収率６４，９％）
を得た。化合物（■）の示性式はＣ２，Ｈ，□Ｎ３０４
［分子量４０９コであり、マススペクトルの親ピークは
４０９であった。また、元素分析結果は、計算値でＮ　
：　６．７５％、実測値でＮ：６．６９％であった。

３）化合物（ＩＩ）のフマール酸塩の作製上記２）で得
られた化合物（ｆｆ）と１０％フマール酸水溶液を化合
物（ＩＩ）とフマール酸が等モルになるように加え、よ
く混合した。この後、水を留去して結晶を得、これをア
セトンで再結晶し。

化合物（Ｉｆ）のフマール酸塩をほぼ定量的に得た。

得られた化合物（■）のフマール酸塩は、融点が１３２
℃であった。示性式ではＣｚ　ｔ　Ｈｓ　ｘ　Ｎ　３０
　＠（分子量５２５）であり、元素分析の結果は、計算
値がＮ：８．００％に対し、実測値が、Ｎニア、９３％
であった。また、ＩＲスペクトルを第３図に、ＮＭＲス
ペクトルを第４図に示す。

実施例３ １）２−エキソ−メチル−６−ニンドーヒドロキシーＮ
−（β−ジエチルアミノエチル）−ビシクロ［２・２・
１コヘブタン−２，３−ジ−エンド−カルボン酸イミド
［化合物（Ｇ）］の］作製β−ジメチルアミノエチルア
ミの代わりにβ−ジエチルアミノエチルアミンを使用し
たこと以外、実施例２の１）に準じて行なった。

この結果、融点８７℃の無色板状晶の化合物（Ｇ）を収
率５２．２％で得た。化合物（Ｇ）の示性式ハＣ−ｓ　
Ｈ２１Ｎ−０３［分子ｊＥ２９４］であり、マススペク
トルの親ピークは２９４であった。また、元素分析値は
、計算値でＮが９．５２％であるのに対し、実測値でＮ
が９，６８％であった。

２）２−エキソ−メチル−６−エンド（α−ナフトイル
オキシ）−Ｎ−（β−ジエチルアミノエチル）−ビシク
ロ［２・２・１］ヘプタン−２，３−ジ−エンド−カル
ボン酸イミド［化合物（■）］の作製 ３−インドールカルボン酸の代わりにα−ナフトイック
酸を使用し、化合物（Ｆ）の代わりに化合物（Ｇ）を用
い、中性アルミナを充填したクロマト管を用いる精製に
おいて酢酸エチルを使用したこと以外、実施例２の２）
に準じて行なった。

紅色粘稠液の代わりに黄紅色の粘稠液を得た。得られた
結晶［化合物（Ｇ）］の収率は６７．０％であり、その
示性式はＣ２□Ｈ３２Ｎ２ｏ４（分子量４４８）であり
、マススペクトルの親ピークは４４８であった。

３）化合物（ＩＩ［）のフマール酸塩の作製化合物（「
）の代わりに化合物（Ｕを用いたこと以外は実施例２の
３）に準じて行なった。ただし、再結晶はエタノール−
メチルエチルケトン混合溶媒を用いた。

得られた化合物（ｍ）のフマール酸の融点は１４２℃で
、無色板状晶であった。これの示性式はＣ３□Ｈ□、Ｎ
２０．（分子！ｉ５６４−　）であり、元素分析の結果
は、計算値がＮ：４．９６％であるのに対し、実測値が
Ｎ：４．ａｓ％であった。また。

化合物（ＩＩＩ）のＩＲスペクトルを第５図に、ＮＭＲ
スペクトルを第６図に示す。

実施例４ １）２−エキソ−メチル−６−ニンドーヒドロキシーＮ
−（β−ジエチルアミノエチル）−ビシクロ［２・２・
１コヘブタン−２，３−ジ−エンド−カルボン酸イミド
［化合物（Ｈ）］の］作製β−ジメチルアミノエチルア
ミの代わりに、β−ジエチルアミノエチルアミンを使用
すること以外、実施例２の１ンに準じて化合物（Ｈ）を
製造した。

２）２−エキソ−メチル−６−ニンドー（３−インドー
ルカルボニルオキシ）−Ｎ−（β−ジエチルアミノエチ
ル）−ビシクロ［２・２・１］ヘプタン−２，３−ジ−
エンド−カルボン酸イミド［化合物（■）］の作製 化合物（Ｆ）の代わりに化合物（Ｈ）を使用したこと以
外、実施例２の２）に準じて行なった。

この結果、融点１６７℃の無色針状晶［化合物（ＩＶ）
　コを収率４２．０％で得た。化合物（■）の示性式は
Ｃ２ｓ　Ｈｙ１Ｎ３０４　（分子量４３７）であり、マ
ススペクトルの親ピークは４３８であった。

また、元素分析の結果は、計算値でＮが９．６１％であ
るのに対し、実測値でＮが９．７０％であった。

３）化合物（ＩＶ）のフマール酸塩の作成化合物（ｎ）
の代わりに化合物（ＩＶ）を用いること以外、実施例２
の３）に準じて行なった。ただし、再結晶はエタノール
−・メチルエチルケトン混合溶媒を用いた。

得られた化合物（ＩＶ）のフマール酸塩の融点は１７９
〜１８１℃で、無色板状晶であった。これらの示性式は
Ｃ，、Ｈｌ、Ｎ、０．　（分子量５５３）であり、元素
分析の結果は、計算値がＮニア、５９％であるのに対し
、実測値が、Ｎニア、４３％であった。

また、ＩＲスペクトルを第７図に、ＮＭＲスペクトルを
第８図に示す。

実施例５ １）２−エキソ−メチル−６−ニンドーヒドロキシーＮ
−（γ−ジエチルアミノプロピル）−ビシクロ［２・２
・１］ヘプタン−２，３−ジ−エンド−カルボン酸イミ
ド［化合物（Ｊ）］の］作製γ−ジメチルアミノエチル
アミの代わりにγ−ジエチルアミノプロピルアミンを使
用し、中性アルミナを充填したクロマト管を通して精製
する場合の展開液として酢酸エチルを使用すること以外
は実施例２の１）に準じて行なった。

化合物（Ｊ）は、黄紅色飴状油で得られ、収率は９０．
０％であった。これの示性式はＣエフ　Ｈｌ１　Ｈｚ　
Ｏｙ　（分子量３０８）であり、マススペクトルの親ピ
ークは３０８であった。また、元素分析の結果、計算値
でＮは９．０９％であるのに対し、実測値でＮが８．８
９％であった。

２）２−エキソ−メチル−６−ニンドー（３−インドー
ルカルボニルオキシ）−Ｎ−（γ−ジエチルアミノプロ
ピル）−ビシクロ［２・２・１］ヘプタン−２，３−ジ
−エンド−カルボン酸イミド［化合物（■）］の作製 化合物（Ｆ）の代わりに化合物（Ｊ）を使用し、再結晶
溶媒としてアセトンとメチルエチルケトンの等重量混合
液を使用すること以外は、実施例２の２）に準じて行な
った。

化合物（Ｖ）は、融点１６３℃の微褐色の薄板状品で得
られ、収率は７２．０％であった。化合物（Ｖ）の示性
式は、ｃｘ−Ｈ−３Ｎ３０４（分子量５５１）であり、
マススペクトルの親ピークは５５１であった。また、元
素分析の結果は、計算値でＮが９．３１％であるのに対
し、実測値でＮが９．４２％であった。

実施例６ １）２−エキソ−メチル−６−ニンドー（２−インドー
ルカルボニルオキシ）−Ｎ−（β−ジメチルアミノエチ
ル）−ビシクロ［２・２・１］へブタン−２，３−ジ−
エンド−カルボン酸イミド［化合物（■）］の作製 ３−インドールカルボン酸の代わりに２−インドールカ
ルボン酸を使用すること以外は実施例２の２）に準じて
行なった。

得られた化合物（Ｖｌ）は、融点３００℃以上の微褐色
飴状物であり、収率は７５％であった。

化合物（ＶＩ）の示性式はＣ２３Ｎ２．Ｎ３０４　（分
子量４０９）であり、マススペクトルの親ピークは４０
９であった。また、元素分析の結果は計算値でＮが６．
７５％、実測値でＮが６．７７％であった。

実施例７ １）２−エキソ−メチル−６−ニンドー（３−インドー
ルカルボニルオキシ リノエチル）−ビシクロ［２・２・１］ヘプタン−２，
３−ジ−エンド−カルボン酸イミド［化合物（■）コの
作製 γージメチルプロピルアミンの代わりにβ−モルホリノ
エチルアミンを使用すること以外は実施例１の２）に準
じて行なった。

得られた化合物（■）は、融点１９９℃の無色板状晶で
あり、化合物（■）の示性式はＣ２，■（２９Ｎ，○，
（分子ｉ４５１）であり、マススペクトルの親ピークは
４５１であった。

化合物（■）の塩酸塩は、エタノール酢酸エチル混合溶
媒で再結晶したとき、融点２　３　０　’Ｃであり、元
素分析の結果は計算値でＮが８．６２％、実測値でＮが
６．７７％であった。

実施例８ １）２−エキソ−メチル−６−ニンドー（３−インドー
ルカルボニルオキシ）　　Ｎ　　（γーイミダゾリルプ
ロピル）−ビシクロ［２・２・１］ヘプタン−２，３−
ジ−エンド−カルボン酸イミド［化合物（■）コの作製 γージメチルプロピルアミンの代わりにγーイミダゾリ
ルプロピルアミンを使用すること以外は実施例１の２）
に準じて行なった。

得られた化合物（■）は、紅色飴状物であり。

収率は８７．３％であった。化合物（■）の示性式はＣ
２Ｓ　Ｎ２Ｇ　Ｎ４　０　４　（　分子ｉＥ　４　４　
６）　テア’Ｊ、マススペクトルの親ピークは４４６で
あった。また。

元素分析の結果は計算値でＮが１２．５６％、実測値で
Ｎが１２．６．１％であった。

化合物（■）のヨウ化メチル塩は、エタノール水混合溶
媒で再結晶したとき、融点２２８℃であり，元素分析結
果は計算値でＮが９．５０％、実測値でＮが９．３９％
であった。

実施例９ １）２−エキソ−メチル−６−ニンドー（３−インドー
ルカルボニルオキシ チル−ピペリジノプロピル）−ビシクロ［２・２・１］
ヘプタン−２，３−ジ−エンド−カルボン酸イミド ［化合物（ＩＸ）コの作製 γージメチルプロピルアミンの代わりにγ−２−メチル
−ピペリジノプロピルアミンを使用すること以外は実施
例１の２）に準じて行なった。

得られた化合物（ＩＸ）は、微褐色飴状物であり、収率
は８３％であった。化合物（［）の示性式はＣｚｓ　Ｈ
ｙｓ　Ｉ’Ｊ３　０４　（分子量４７７）であり、マス
スペクトルの親ピークは４７７であった。また、元素分
析の結果は計算値でＮが８．８０％、実測値でＮが８．
６１％であった。

化合物ＣＩ）乃至（ＩＫ）の構造を一般式（Ｉ）により
表示すると表３のとおりである。

表 実施例１０ ウアバインで誘発したモルモットの不整脈に対して抗不
整脈作用を検討した。

モルモットにウレタン１，５〜２．５ｇ／ｋｇを腹腔内
注射して麻酔した後、背位に固定した。次いで、右頚動
脈を露出し、カニユーレを挿入し固定した。心電図を第
二誘動により導出した。６５１図上の波形が安定した後
に、カニユーレを介して被験薬を３０秒かけて注入し、
その５分後にウアバイン（ａ度８０μｇ／ｒｒ＋Ｑ）を
ペリスタポンプにより速度０　、１　ｍ　Ｑ　／　ｍ　
Ｑ　　で、同じカニユーレを介して注入した。

抗不整脈作用は心室性不整脈、心室細動および心停止が
発現するまでに注入したウアバインの総量（μｇ　／ｋ
ｇ）で評価した。

実験は２０〜２５℃の室温下で行ない、注入するウアバ
インは３７℃に保温して行った。被験薬としては、化合
物（Ｉ）の塩酸塩並びに化合物（■）　、　　（ＩＩＩ
）　、　　（ｒＶ）及び（Ｖ）のフマール酸塩を生理食
塩液に溶解したものを使用した。陽性対照薬被験薬とし
てプロプラノロール及び化合物（Ｂ）を投与した。

試験結果を表４に示す。表４には上記ウアバインの総量
は、被験薬の代わりに生理食塩液を投与したときのウア
バインの総量に対する割合（％）表４ 試 験 結 果 実施例１１ 化合物（Ｉ）の塩酸塩５０ｇを常法に従って、カルボキ
シメチルセルロースナトリウムを添加し、６０℃に加温
した注射用蒸留水ＩＱに加えてｌＩ！濁し、塩化ナトリ
ウムにより等強化した後にアンプルに封入した・ 本注射剤は１ｒｒ＋Ｑ中に化合物（Ｉ）の塩酸塩を５０
ＩＩ１ｇ含有していた。本注射剤は症状に合わせて、１
回１〜３ｍＱを静脈内あるいは筋肉内注射される。

実施例１２ 化合物（ＩＩ）のフマール酸塩１００ｇを細末とし、こ
れを乳＠　１．４０　ｇ及びステアリン酸マグネシウム
Ｌｏｇと混合し、この混合物を単発式スラング打鍵機に
て打錠して直径２０ｍｏ＋、重合約２〜３ｇのスラッグ
錠を作り、これをオシレーターで破砕した後、整粒、篩
別して２０〜５０メツシユの粒子の良好な顆粒剤を得た
。

本顆粒剤は１ｇ中に化合物（Ｉ）の塩酸塩を４００■含
有し、症状に合わせて１回１〜３ｇを１日３回服用され
る。

実施例１３ 化合物（Ｉ［Ｉ）のフマール酸塩４００ｇを単結晶セル
ロース９０ｇおよびステアリン酸マグネシウムＬｏｇを
加えて混合し、この混合物を単発式打錠機で打錠して直
径９ｍ、重量５００■の錠剤を製造した本錠剤は１錠中
に化合物（Ｉ）の塩酸塩を５０■含有し、症状に合わせ
て１日１〜３錠を数回に分けて服用される。

実施例１４ 化合物（ＩＶ）のフマール酸塩１００ｇを細末として乳
糖１００ｇと混合し、２００ｍｇずつ硬カプセルに充填
してカプセル剤を得た。

本カプセル剤は１カプセル中に化合物（Ｉ）の塩酸塩を
Ｌｏｏｗ、含有し、症状に合わせて１日４〜８カプセル
を数回に分けて服用される。

実施例１５ 化合物（Ｉ）の塩酸塩Ｌｏｇを研磨して徴求とし、これ
に精製カカオ脂１９０ｇを加えて６０℃の水浴上で練合
し、＊形して１個２ｇの坐剤とした。

本生剤は１個中に化合物（Ｉ）の塩酸塩を１００■含有
し、症状に合わせて使用される。

〔発明の効果〕

一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその酸付加塩は新
規であり、これを有効成分とする抗不整脈剤はすぐれた
抗不整脈作用を示し、血中でエステル部での分解が遅い
。

【図面の簡単な説明】

第１図は２−エキソ−メチル−６−ニンドー（３−イン
ドールカルボニルオキシ）−Ｎ−（γ−ジメチルアミノ
プロピル）−ビシクロ［２・２・１］ヘプタン−２，３
−ジ−エンド−カルボン酸イミドし化合物（■）〕の塩
酸塩の赤外線吸収（ＩＲ）スペクトル、第２図は化合物
（Ｔ）の塩酸塩の核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル、第
３図は２−エキソ−メチル−６−ニンドー（３−インド
ールカルボニルオキシ）−Ｎ−（β−ジメチルアミノエ
チル）−ビシクロ［２・２・１］ヘプタン−２，３−ジ
−エンド−カルボン酸イミド［化合物（ｎ）］のフマー
ル酸塩のＩＲスペクトル。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ただし、式中、Ｒ＿１は、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼を示し、Ｒ′は、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   又は ▲数式、化学式、表等があります▼を示し、Ｒ＿２及び
   Ｒ＿３は各々独立して水素又は炭素数１〜４のアルキル
   基であつてどちらか一つはアルキル基を示し、ｎは２〜
   ４の整数を示す）で表わされる２−エキソ−メチル−６
   −エンド−（置換カルボニルオキシ）−Ｎ−（アミノア
   ルキル）−ビシクロ〔２・２・１〕ヘプタン−２，３−
   ジ−エンド−カルボン酸イミド又はその酸付加塩。 ２、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ただし、式中、Ｒ＿１は、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼を示し、Ｒ’は、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   又は ▲数式、化学式、表等があります▼を示し、Ｒ＿２及び
   Ｒ＿３は各々独立して水素又は炭素数１〜４のアルキル
   基であつてどちらか一つはアルキル基を示し、ｎは２〜
   ４の整数を示す）で表わされる２−エキソ−メチル−６
   −エンド−（置換カルボニルオキシ）−Ｎ−（アミノア
   ルキル）−ビシクロ［２・２・１］ヘプタン−２，３−
   ジ−エンド−カルボン酸イミド又はその酸付加塩を有効
   成分として含有してなる抗不整脈剤。