JPH02200659A

JPH02200659A - 鎮痛剤として有用な２‐アミノ‐４または５‐メトキシシクロヘキシルアミド

Info

Publication number: JPH02200659A
Application number: JP1314498A
Authority: JP
Inventors: David C Horwell; デイビツド・クリストフアー・ホーウエル; David C Rees; デイビツド・シー・リーズ
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1988-12-06
Filing date: 1989-12-05
Publication date: 1990-08-08
Also published as: DK611889A; CA2004575A1; ZA899289B; DK611889D0; AU626949B2; EP0372466A3; AU4586189A; EP0372466A2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】依存状態の可能性が最小でもあるような強力な鎮痛剤の
探索に医薬研究で最高の優先度において努力が傾けられ
ている。これらの研究努力は大部分、オピエート構造に
おける化学的修飾およびモルホリン様活性を有する新規
化合物の発見にかけられていた。

マルチプルオピオイド受容体の概念は、モルフインとは
異なる普通ではない薬理性質を示すがなおオピオイドア
ンタゴニストによって遮断されるナロルフインおよび一
連のベンゾモルフアンに関する研究によって支持されて
いる〔例えばＷ、　　Ｒ，Ｍａｒｔｉｎ、　　ｅｔ　ａ
ｌ、、　　Ｊ、　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、、　１９７：　５１７−５３２（
１９７６）参照〕。

マルチプル型のオピオイド受容体の存在は、薬物化合物
の望ましい鎮痛および精神治療作用をその望ましくない
濫用可能性または習慣化作用と分離させうる可能性を示
唆しているので重要である。

米国特許第４，０９８，９０４号明細書には鎮痛作用を
有するある種のシス−およびトランス−Ｎ−＝８（２−アミノ脂環式）ベンズアミド化合物が開示されて
いる。

米国特許第４，１４５．４３５号明細書には鎮痛剤とし
である種の２−アミノ−脂環式アミド化合物が記載され
ている。特にトランス−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル
−Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベ
ンゼンアセトアミドが選択性カッパアゴニスト活性を有
しそしてそれ故に薬剤依存性の傾向をともなうことなし
に鎮痛活性を有するということが報告されているＣＰ、
　　Ｖ、　　Ｖｏｎｖｏｉｇｔｌａｎｄｅｒ、　　ｅｔ
　　ａｌ、、　　Ｊ。

Ｐｂａｒｍａｃｏｌ　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、、　２２４
：　７−１２（１９８３）参照〕。

米国特許第４．２１２，８７８号明細書には鎮痛性質を
有するある種のｈｌ−（（４−モノ−またはジ酸素基置
換−１−アミノシクロヘキシ−１イル）メチル〕ベンゼ
ンアセトアミＦ類、特に２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−Ｎ−（（８−（１−ピロリジニル）−１，４−ジ
オキサスピロ（４，５）デジー８−イル〕メチル〕アセ
トアミドが開示されている。

米国特許第４，３５９，４７６号およびその一部継続特
許第４，４６０，６００号の各明細書には脂環式環の窒
素担持炭素原子のいずれかに隣接の脂環式環炭素上にオ
キシ基またはチオ基置換基を有するある種のＮ−〔２−
アミノ（オキシまたはチオ基）置換脂環式〕ベンゼンア
セトアミド化合物およびＮ−〔２−アミノ（オキシまた
はチオ基）置換脂環式〕ベンズアミド化合物が開示され
ている。これらの化合物は鎮痛活性を有しており、４−
ブロモ−Ｎ−〔３−メトキシ−２−（ｌピロリジニル）
シクロヘキシル〕−Ｎ−メチルベンズアミドによって代
表される。

米国特許第４．５９８，０８７号およびその分割である
同特許第４，６７７．１２２号の各明細書には鎮痛活性
を有するトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサンの
ある種のオキシ−またはチオアセトアミドが開示されて
いる。これらの化合物はトランス−２−（２，３−ジク
ロロフェノキシ）−Ｎ−メチル−１１−（２−（１−ピ
ロリジニル）シクロヘキシル〕アセトアミドによって代
表される。

米国特許第４，６５６．１８２号明細書には鎮痛活性を
有するある種のトランス−Ｎ−メチル−Ｎ（２−（１−
ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンゾ〔ｂ〕チオ７エ
ンアセトアミド類が開示されている。

米国特許第４．６６３，３４３号明細書には鎮痛活性を
有するある種のトランス−Ｎ−メチル−Ｎ（２−（１−
ピロリジニル）シクロヘキシルシナフタレニルオキシア
セトアミド類およびトランス−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−
（１−ピロリジニル）シクロヘキシルフナフタレニルチ
オアセトアミド類が開示されている。

米国′特許第４．７３７，４９３号明細書には鎮痛剤と
して有用な７．８−　（置換ジアミノ）−１−オキサス
ピロＣ４，５）デカンのある種の置換フェノキシ１−お
よび２−ナフタレニルオキシ、インデニル−インドリル
−、ベンゾフラニル−並びにベンゾ（ｂ）チオフェニル
カルボキサミドが開示されている。

米国特許第４．４６３，０１３号明細書には利尿剤とし
である種の酸素置換アミノ−シクロへキシル−ベンゼン
アセトアミド類が開示されている。

米国特許第４．４３８．１３０号明細書には鎮痛剤とし
て有用なある種のモノ−オキサ−、チアスピロ−環式−
ベンゼンアセトアミドおよびベンズアミド化合物が開示
されている。

本発明は選択的なカッパ受容体鎮痛活性を有する新規な
一部の２−アミノ−４または一５モノメトキシシクロへ
キシルアミドに関する。

これらの化合物は本技術分野で知られた化合物と比較し
た場合、Ｍ、　　Ｂ、　　Ｔｙｅｒｓ、　　Ｂｒ１ｔ、
　　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　６９：　５０３−５１２（１
９８０）に記載のラットの足圧試験（ｒａｔ　ｐａｗ　
ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｔｅｓｔ）において驚くべき活性増
加を示す。

本発明は式ＩＣＨ。

□ （式中ＸＳＲ，、Ｒ２およびＡは後記の定義を有する）
の新規アミドおよびその薬学的に許容しうる酸付加塩に
関する。

本発明はまた上記化合物の鎮痛上有効な量を薬学的に許
容しうる担体または賦形剤との混合物として含有する医
薬組成物並びに疼痛を有する患者に単位剤形で医薬組成
物を投与することからなる疼痛の治療方法に関する。

本発明はさらに上記化合物の神経組織保護量を薬学的に
許容しうる担体または賦形剤との混合物として含有する
医薬組成物並びに患者の卒中および（または）脳貧血の
治療法にも関する。

さらに本発明は前記式１の化合物の製造方法にも関する
。

本発明化合物は下記の式Ｉで表される。

ＣＨ。

ＣＨ，ＣＨモＣＲ，Ｒ，、 −ＣＨ，ＣミＲ３，２−もしくは３−ｔｈｉｅｎｙｌ　、または上記式中、
シクロヘキサン部分に結合している２つの窒素原子は互
いにトランスであり；ＸはＣＨ２または直接結合であり
、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、からなる群より
選択される（その際上記基においてＲ１およびＲ６はそ
れぞれ独立して水素またはメチルでありそしてＲ６は水
素、フッ素、塩素、臭素、低級アルキルおよび低級アル
コキシからなる群より選択される）かまたは８の整数で
ある）を形成し、Ａはからなる群より選択される。本発明は前記式Ｉの化合物
の薬学的に許容しうる酸付加塩も包含する。

本発明の好ましい化合物はＸがＣＨ，でありそ本発明の
その他の好ましい化合物はＸが直接結合でありモしてＡ
がフェニル、ハロゲン原子１〜４個で置換されたフェニル、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基１個または２個
で置換されたフェニル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ１個または２個
で置換されたフェニル、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基１個または２個
およびハロゲン原子１個または２個で置換されたフェニ
ル、である式Ｉの化合物である。

本発明の特に好ましい化合物はＸがＣＨ，であがそれら
が結合している窒素原子と一緒になつる）を形成する式
１の化合物である。

本発明の最も好ましい化合物は下記の化合物：（±）−（ｌσ、２β、４β）−Ｎ−メチル−Ｎ〔４−
メトキシ−２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシルツ
ー４−ベンゾフランアセトアミド、（±）＝（ｌσ、２β、４α）−Ｎ−メチル−Ｎ〔４−
メトキシ−２−（ｌ−ピロリジニル）シクロヘキシル〕
−４−ベンゾフランアセトアミド、（±）−（１α、２β、５β）−Ｎ−メチル−Ｎ＝〔５
−メトキシ−２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル
ツー４−ベンゾフランアセトアミド、（±）−（１α、２β、５α）−Ｎ−メチル−Ｎ〔５−
メトキシ−２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシルツ
ー４−ベンゾフランアセトアミド、（±）−（１α、２β、４α）−Ｎ−メチル−Ｎ〔４−
メトキシ−２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル）
−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド、および（±）−（ｌα、２β、５β）−Ｎ−メチル−Ｎ〔５−
メトキシ−２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル）
−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド、からなる群より選択される。

ＣＨ。

（式中Ｒ工およびＲ２は前述の定義を有する）のアミン
化合物をＡ−Ｘ−ＣＨ２ＣＯＢ　（式中ＢはＣΩ、−ｏ
ｔＢ所望により、生成物をその薬学的に許容しうる酸付
加塩に変換することからなる。

ＣＨ。

ｔ（式中Ｒ０およびＲ２は前述の定義を有する）のアミン
化合物を下記式である）の化合物と反応させそして所望により生成物を
その薬学的に許容しうる塩に変換することからなる。

本発明化合物は前記式■の塩基性化合物の溶媒和物、水
和物および薬学的に許容しうる酸付加塩を包含する。

シクロヘキサン部分上の堪基性窒素のために、本発明化
合物の薬学的に許容しうる塩は適尚な酸との反応によっ
て製造されることができる。

本発明化合物の薬学的に許容しうる塩の形成に適した酸
は製薬調製技術の従業者によく知られｌこ　群　（Ｓ、
　　　Ｍ、　　　Ｂｅｒｇｅ、　　　ｅｔ　　　ａｌ、
、　　　ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ”　
ｉｎ　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、、　６６：　１−
１９（１９７７）参照）からなる。その例としては塩酸
、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、
安息香酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、
グルコン酸、アスコルビン酸、スルファミン酸、シュウ
酸、パモイツク酸（ｐａｍｏｉｃａｃｉｄ）　、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、
ヒドロキシェタンスルホン酸および類似酸並びにそれら
の混合物を挙げることができる。

これらの塩は一般的には、遊離塩基を適当な非反応性溶
媒中において所望の酸１当量と反応させ次いで塩をか過
により集めるかまたは溶媒の除去と同時に回収すること
によって扱造される。所望により、遊離塩基は塩を１当
量の塩基例えば水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム
、炭酸ナトリウム等と反応させることによって再生され
ることができる。これらの塩は例えば融点および極性溶
媒中の溶解度のような性質において本発明化合物の遊離
塩基形態とは相異なるかもしれないが、しかしその他の
点においては本発明の目的上回等であるとみなされる。

本発明化合物は３個またはそれ以上の不斉炭素原子を含
有する。該化合物は種々の立体異性体およびレジオ異性
体並びにそれらの混合物で存在する。本発明は前記式Ｉ
の化合物の全ての立体異性体およびレジオ異性体を意図
している。

（＋）および（−）の両方並びに（±）が本発明によっ
て意図される。

所望により、個々の立体化合物またはエナンチオマーは
知られた分割法によって例えばジアステレオマーの形成
そしてそれに続く再結晶によって種々の形態の混合物か
ら得られる。

本発明化合物はそれらの選択的カッパオピオイド受容体
性質のために、薬剤依存傾向可能性が最小である有意な
鎮痛活性を有する。無痛覚症を生成させる外に、選択的
なカッパアゴニストである化合物例えば本発明化合物は
またオビオイド受容体仲介による鎮静、利尿およびコル
チコステロイド上昇を生起させる。従って本発明化合物
は鎮痛剤としてばかりではなく、さらにまた利尿剤およ
び精神治療剤としても有用である。

本発明化合物はまたうっ血性心麻痺、進行した肝硬変、
ネフローゼシンドロム、慢性腎不全、外科的、感情的お
よび身体的ストレスに関連した傷害、内分泌疾患、不適
当な抗利尿ホルモン分泌の症候群に適用できそしである
種の薬理学的薬物例えばある種のスルホニル尿素、ある
種のビグアニド類例えばフェンホルミンおよびメトホル
ミン、クロフィブレート、ある種の二環類例えばカルバ
マゼピン、アミトリブチリン、チオチキセン、フル７エ
ナジンおよびチオリダジン、ある種の抗新生物剤、ある
種の鎮痛剤並びにある種のナトリウム尿排泄冗進性利尿
剤と一緒の治療においても適用できる。

本発明化合物はまた神経組織保護にも適用される。それ
自体で本発明化合物は卒中および脳貧血の治療に有用で
あるＣＰ、　　Ｆ、　　ＶｏｎＶｏｉｇｈｔｌａｎｄｅ
ｒ、　Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　４３５：　１７
４−１８０（１９８７）およびＡ、　　Ｈ，Ｔａｎｇ、
　　ｅｔ　ａｌ、　　ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ　４
０３：　５２−５７（１９８７）参照〕。

本発明の代表的な化合物は例えばマウスのような動物に
おける標準の実験室的鎮痛試験においてプラスの活性を
示す。標準のラットの定圧無痛覚試験（Ｍ、　　Ｂ、　
　Ｔｙｅｒｓ、　　Ｂｒ１ｔ、　　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　（１９８０）、　６９：　５
０３−５１２参照）において、いくつかの代表的な本発
明化合物についてのＭＰＥｓｏ投与量は下記表１の最終
欄に示されているとおりである。

８　　　　　　　　４−α　　　　　　Ｒ”　　　０．
８４±０．９　　　　２８±１．３　　　　　３３９　
　　　　５−β　　　　Ｒ”　　６．７±１．３　　２
１３０±１７６　　　３１８　　　　　　　　＞１に、
値は少なくとも２つの別個の実験の各々から３回ずつで
得られた濃度応答曲線からの平均値上（平均値の標準誤
差）を示す。

ＭＰＥ　、。値は最大可能鎮痛効果の５０％を奏するの
に必要とされる投与量を示す。それらは１つの投与量に
ついて６匹の動物を用いた単一実験から得られる。

また本発明の代表化合物をインビトロで試験してオピオ
イド受容体結合の程度を測定したところ、ミューまたは
デルタオピオイド受容体にはほとんどまたは全く結合の
ない形跡でカッパオピオイド受容体部位に選択的に結合
することが見出された。

本発明化合物のカッパオピオイド受容体結合゛活性の測
定は下記の方法によって行った。モルモットの脳のホモ
ジネートはＧ１１ｌａｎ　　ｅｔ　　ａｔ。

Ｂｒ、　　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　　（１９８０
）　７０：　４８１４９０にお載の方法を用いて毎日新
しく調製された。

三重水素で標識されたエトルフインノ脳ホモジネートへ
の結合は本発明の非標識競争化合物の存在下において、
それぞれデルタおよびミューオピオイド受容体を飽和さ
せるために添加される２００ナノモルのＤ−アラニン−
Ｄ−ロイシン−エンケファリン（題字語化してＤＡＤＬ
Ｅと称する）および２００ナノモルのＤ−ａｌａ−Ｍｅ
ＰｈｅＧｌｙ−オール−エンケファリン（頭字語化して
ＤＡＧＯと称する）を用いて測定された。この反応は急
速濾過により停止され次にフィルターに結合した放射能
を液体シンチレーション分光測光法によって計数した。

本発明化合物のミューおよびデルタオピオイド受容体結
合活性の測定は下記の方法によって測定された。モルモ
ットの脳ホモジネートは前記引用の６口１ａｎ、　　ｅ
ｔ　ａｌ、　　による文献に記載の方法によって毎日新
しく調製された。ミュー受容体結合活性を測定するには
三重水素で標識されたＤＡＧＯを用いて、あるいはデル
タオピオイド受容体結合を測定するには非標識化ＤＡＧ
Ｏの１０倍過剰量の存在下に、三重水素で標識されたＤ
ＡＤＬＥを用いてホモジネートを０℃で１５０分間イン
キュベートした。非特異的結合はｌｏ−６モルＤＡＧＯ
および１０−’モルＤＡＤＬＥの存在下で測定された。

これらの反応は急速濾過により停止され次にフィルター
に結合した放射能を液体シンチレション分光測光法によ
って計数した。

これらのデータは５ｃａｔｃｈａｒｄ、　　Ａｎｎ、　
　Ｎ、Ｙ。

Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、、　５１：　６６０−６７２　（
１９４９）および旧１１゜Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、、　
４０：　ＩＶ−■（１９１０）に記載の手法によって分
析された。三重水素で標識されたエトルフィン、ＤＡＧ
ＯおよびＤＡＤＬＥのコールド配位子による結合の阻害
は、特異結合の阻害％対数またはコールド配位子の濃度
対数の回帰から測定された。阻害定数に、は下記の式（式中（Ｌ）は標識された配位子の濃度でありそしてＫ
ｎは平衡解離定数である）から計算されｌこ　。

下記のスキームエには本発明化合物の化学合成が説明さ
れている。すべての化合物はラセミ混合物である。それ
らは４−メトキシシクロへキセノ（Ｇｏｇｅｋ、　　Ｍ
ｏ１ｒ　ａｎｄ　Ｐｕｒｖｅｓ、　Ｃａｎ、　Ｊ。

Ｃｈｅｍ、、　２９：　９４６（１９５１）参照〕をジ
クロロメタン中におけるｍ−りロワ過安息香酸の作用に
よりエポキシ化して４−メトキシシクロヘキセンエポキ
シド（１）を得ることによって製造される。

アルコール中において（１）をＮ−ベンジルメチルアミ
ンと反応させると３種の異性体アミノアルコールの混合
物（２）が得られる。アミノアルコールのこの混合物（
２）をメタンスルホニルクロライド次いでピロリジンで
処理するとＮ−ベンジルジアミンの混合物（３）が得ら
れる。Ｎ−ベンジルジアミンのこの混合物（３）をアル
コール中に溶解し次に接触水添するとジアミンの混合物
（４）が得られる。次いでジアミンのこの混合４１ｋ（
４）全９−フルオレニルカルボン酸のエステルと反応さ
せると所望生成物が得られそしてそれらは知られた手法
によって分離されうる。

別法として、ジアミンの混合物（４）を４−べンゾフラ
ンアセチルクロライドと反応させると所望生成物の異性
体混合物が得られそしてそれらは知られた手法によって
分離されうる。

（ｌＯ）はＮ−ベンジルメチルアミンの代りにピロリジ
ンを用いる以外は前記の（５）、（６）および（７）に
関するのと類似の手法によって（１）から製造された。

逆も可能であって、（ｌＯ）の方法でピロリジンの代り
にＮ−ベンジルアミンを使用すれば（５）、（６）およ
び（７）が得られる。

や＾　性冶θ　　ｌｌ１区く Σ 本発明化合物および（または）その無毒性、薬学的に許
容しうる塩は慣用の混和性担体と組合せて固形または液
体形態で哺乳動物に経口投与されうる。これらの経口医
薬組成物は慣用の成分例えばシロップ、アカシア、ゼラ
チン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリ
ドンおよびそれらの混合物から選択される結合剤を含有
することができる。組成物はさらに充填剤例えばラクト
ース、マンニトール、デンプン、りん酸カルシウム、ソ
ルビトール、メチルセルロースおよびそれらの混合物を
包含することもできる。

また、これらの経口組成物は潤滑剤例えばステアリン酸
マグネシウム、高分子量ポリマー（例えばポリエチレン
ゲルコール）、高分子量脂肪酸（例えばステアリン酸）
、シリカまたは固形製剤の崩壊促進剤例えばデンプン並
びに湿潤剤例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有するこ
とができる。

固形経口組成物はいずれか都合のよい形態例えば錠剤、
糖衣錠、カプセルまたは投与前に水もしくはその他の適
当な液体で再調製されうる乾燥粉末であることができる
。

液体医薬組成物は溶液、懸濁液または乳液の形態をとる
ことができる。該形態は香味剤、甘味剤および（または
）例えばアルキルｐ−ヒドロキシベンゾエートのような
保存剤を含有することができる。それらはさらに懸濁剤
例えばソルビトール、グルコースまたはその他の糖シロ
ップ、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース
もしくはカルボキシメチルセルロースおよびゼラチン、
乳化剤例えばレシチンもしくはソルビトールモノオレア
ートおよび慣用の濃稠化剤を含有することができる。

液体組成物は場合により、例えばゼラチンカプセル中に
有効量でカプセル化されうる。

本発明化合物はまた坐薬の形態で哺乳動物に直腸投与さ
れうる。坐薬を調製するには低融解ワックス例えば脂肪
酸グリセリド類の混合物またはココアバターを最初に融
解し次にその融解物中に活性成分を均一に分散させる。

次いでこの混合物を好都合の大きさの鋳型中に注ぎ、放
置して冷却させそして固化させる。

本発明の医薬組成物は単位剤形であるのが好ましい。こ
のような剤形において製剤は適当な量の活性成分を含有
する単位投与量に細分される。単位投与量は別々の量の
製剤を含有する包装製剤であることができる。例えば該
包装は包装された錠剤、カプセルおよび薬包中の粉剤、
バイアルまたはアンプルの形態をとることができる。単
位剤形はまた１個のカプセル、カシェ剤または錠剤それ
自体であることもできるしまたは包装形態におけるこれ
らのいずれかの適当数であることもできる。

製剤の単位投与量中における活性化合物の量は、個々の
適用および活性成分の効力によって約０．０１ｍｇ〜約
３５０＋＋＋ｇで変化または調整されうる。

本発明の製薬法で鎮痛剤として治療用に全身的に用いる
場合には、これらの化合物は患者のｋｇ当たり活性化合
物的０−０００１＋ｎｇ−約２．０＋Ｉ１ｇの投与量で
投与される。

以下に、当業者が本発明を実施することができるように
実施例を示す。これらの実施例はいずれも本発明の範囲
を限定するものではなくて、本発明を説明するものであ
る。

実施例　１４−メトキシシクロヘキサンエポキシド（１）四塩化炭
素（１０＋＋＋１２）中に溶解した４−メトキシシクロ
ヘキセン（２，０ｇ、　１８ミリモル）の撹拌溶液に１
＝１ジクロロメタン二四塩化炭素（７０ｍＱ）中のｍ−
クロロペルオキシ安息香酸（３，５ｇ。

２０ミリモル）を−５℃で２５分かけて加えた。５時間
後、混合物を室温に加温させしめそして２時間後にスラ
リーをか過しだ。炉液を５％重亜硫酸ナトリウム水溶液
（４０ｍＱ）次に飽和炭酸ナトリウム水溶液（２Ｘ　４
０ｍＱ）で洗浄した。得られた溶液を乾燥しくＬＣ０３
）　、大気圧でビグローカラムを用いて蒸留してエポキ
シド（１）を２種のジアステレオ異性体の混合物（１，
Ｏｇ、　７．８ミリモル、４３％）トして得た。ｂｐ　
１７５−１７６°Ｃ！　　（７６０ｍｍＨｇ）；　　ｉ
、ｒ、（そのままで）　２９３８．　１１０４　ｃｍ”
”；ｌ；　　（ＣＤ−Ｃｆｆｓ、　３００　ＭＨｚ）　
３．２２　（ＩＨ，ｍ）；　３−２４　（ｓ）および３
．２２　（ｓ）ともに（３Ｈ）　；　３．０５　（２Ｈ
，ｍ）、２．３−１．２　（６Ｈ，ｍ）；　ｒｎ／ｅ　
（Ｅｌ”）　１２９　（１１％）、１１１（３５％）、
９７　（６５％）、５８　（１００％）；元素分析値（
ＣｙＨ＋２０２として）０％　　　Ｈ％理論値：　　　６５．６０　　９．４４実測値：　　　
６５．５７　　９．６０実施例　２アミノアルコール（２）エポキシド（１）　（２，０ｇ、　１５．６ミリモル）
およびＮ−ベンジルメチルアミン（３，０ｇ、　２５ミ
リモル）をプロパン−２−オール（ｌｏｍｆｆ）中に溶
解し次いで還流下で２０時間加熱した。得られた溶液を
蒸留してアミノアルコール（２）を３種の異性体の混合
物（３，２ｇ、　１３ミリモル、８３％）として得た。

ｂｐ　１３３−１３４°Ｏ１０，０５ｍｂａｒ；　ｉ、
ｒ、　（そのままで）　３４６０．２９３９．２８６６
　ｃｍ−’；　δ　（ＣＤ（Ｊ、　。

Ｄ２０）　　７．３　（５Ｈ，ｍ）　；　４−０−２−
７　（７Ｈ，Ｉｌｌ、　３．３６゜３．３０．３．２９
において強いｓ）；　２．４−１．２　（ＩＯＨ，ｍ。

２．１９．２．１８．２．１５において強いｓ）；　ｍ
／ｅ　（Ｅｌ”）２４９　（１０％）、２１８　（８％
）、１９０　（１００％）；元素分析値（Ｃ＋５Ｈｘｓ
ＮＯ□として）０％　　　Ｈ％　　　Ｈ％理論値：　　　７２，２５　　９，３０　　５．６２実
測値：　　　７２．１３　　９．２２　　５．５６個々
の異性体の’Ｈｎｍｒスペクトルは２０：ｌジクロロメ
タン−メタノールを用いてのシリカゲルクロマトグラフ
ィーによる分離後に得られた。

δ　（ＣＤＣＱｓ、Ｄ２０）異性体Ａ：　７．２４　（
５Ｈ，ｍ）、３．６１（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１４）　；　
３．４５　（ＬＨ，Ｊ＝１４）ｉ　３．４３（ＩＨ，ｍ
）；　３．３６　（３Ｈ，ｓ）；　３．１８　（ＬＨ，
ｍ）；　２．３６（ＩＨ，ｍ）；　２．１９　（３Ｈ，
ｓ）；　２．２７−１．９９　（３Ｈ，ｍ）；１．２２
　（３Ｈ，ｍ）　。異性体Ｂ：　　７．２８　（５Ｈ，
ｍ）；３．７０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１５　Ｈｚ）；　
３．６５　（ＩＨ，ｍ）；　３．４５（ＬＨ，＋ｎ）；
　３．４４　（１Ｂ、　ｄ、　Ｊ＝１５　Ｈｚ）；　３
．３０　（３Ｂ。

ｓ）；　２．８３　（ＩＨ，ｍ）；　２．１５　（３Ｈ
，ｓ）；　２．２０−１．８５（３Ｈ，ｍ）；　１．６
０　（ＩＨ，ｍ）；　１．３０　（２Ｈ，ｍ）−異性体
Ｃ：　７．２８　（５Ｈ，ｍ）；　３．７９　（ＩＨ，
ｍ）；　３．７４（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝１５　Ｈｚ）；　３．５５　（ＩＨ，ｙｎ）
；　３．４５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１５　Ｈｚ）　；　
３．２９　（３Ｈ，ｓ）；　２．４２　（２Ｈ，ｍ）；
　２．１８（３Ｈ，ｓ）；　２．０５　（ＩＨ，ｍ）；
　１．５５　（２Ｈ，ｍ）；　１．３０（２Ｈ，ｍ）。

実施例　３ＯＮ−ベンジルジアミン（３）アミノアルコール（２）のジアステレオ異性体混合物（
８，０ｇ、　３２ミリモル）をジクロロメタン（１０５
ｍＱ）およびトリエチルアミン（７，１ｍＱ）中に溶解
し、−１０°Ｃに冷却し次に温度を一５℃以下に維持す
るようにしてメタンスルホニルクロライド（２，７ｍＱ
、　３５ミリモル）で処理した。１．５時間後混合物を
真空中で濃縮して２０ｍＱの容量にし次いで還流下で１
．５時間ピロリジン（２２＋ｎ４　。

２６０ミリモル）で処理した。得られた混合物を炭酸ナ
トリウム水溶液（７００ｍＱ）中に注ぎ、ジクロロメタ
ン１００＋＋＋１２ずつで３回抽出しそして濃縮後に橙
色油状物（１５ｇ）を得、それを蒸留してＮ−ベンジル
アミン（３）を３種の（ラセミ）異性体の混合物（９，
３ｇ、　３１ミリモル）、９７％）として得た。ｂｐ　
１２２−１５５℃１０．２　ｍｂａｒ；　ｉ、ｒ、（そ
のままで）　２９３６．２７９１　ｃｍ−’；　ｍ／ｅ
　（Ｅｌ”）　３０３　（５％）；２８７　（１０％）
　、２７０　（１０％）　、８４　（１００％）；δ（
ＣＤＣＩ２３．Ｄ２０，３００　ＭＨｚ）；　　７−３
０　　（５Ｈ，ｍ）；　　３．６５（２Ｈ，ｓ）；　３
．７５−３．５０　（ＩＨ，ｍ）；　３．３６　（ｓ）
および３．３２　（Ｓ）および３．２９　（Ｓ）ともに
（３Ｈ）；　２．１９　（Ｓ）および２．１７　　（Ｓ
）および２．１５　（Ｓ）ともに（３Ｈ）　；３．１０
−１．００　　（１６Ｈ，市）。

元素分析値（Ｃ＋、Ｈ３ｏＮｚ（１０，３８＊ｏとして
）０％　　　　　Ｈ％　　　　　Ｎ％理論値：　　　７４．００　　１０．０２　　９．０８
実測値：　　　７３．９７　　９．７８　　８．８２実
施例　４ジアミン（４）Ｎ−ベンジルジアミン（３）　（３，５ｇ、　１２ミリ
モル）をエタノール（５０ｍ０．）中に溶解しそして２
０％水酸化パラジウム／木炭（０，９４ｇ）および水素
で５０ｐｓ　ｉ、６０℃で２時間処理した。混合物を珪
藻土に通してか過し次に蒸留してジアミン（４）を３種
の（ラセミ）異性体の混合物（１，４ｇ、　６．６ミリ
モル、５５％）として得た。ｂｐ　８４−８５°Ｏ１０
，３実施例　５（±）−（１σ、２β、４α）−Ｎ−（４−メトキシ−
２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕Ｎ−メチル
ー４−ベンゾフランアセトアミド（５）；（±）−（ｌα、２β、５β）−Ｎ−［：５−メトキシ
−２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−Ｎ−メ
チル−４−ベンゾフランアセトアミド（６）；（±）＝（ｌα、２β、５α）−Ｎ−（５−メトキシ−
２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−Ｎ−メチ
ル−４−ベンゾ７ランアセトアミド４−ベンゾフラン酢
酸（０，７５７ｇ、　４．３ミリモル）をチオニルクロ
ライド（３ｍＱ）中に溶解し次いで還流下で７０分間加
熱した。得られた溶液を真空中で濃縮して油状物を得、
それをジクロロメタン（１０ｍＱ、）中に溶解し、０℃
に冷却しそしてジクロロメタン（５Ｉ）中に溶解したジ
アミン（４）　（０，８０ｇ、　３．８ミリモル）の溶
液で処理した。

混合物を室温で１０分間撹拌し、１０：ｌジクロロメタ
ン／メタノールを用いてのシリカゲル上でクロマトグラ
フィーにかけて（±）−（ｌα、２β。

５β）−Ｎ−（５−メトキシ−２−（ｌ−ピロリジニル
）シクロへキシル−Ｎ−メチル−４ベンゾフランアセト
アミド（６Ｘ１５０ｍｇ、　０．４１ミリモル、１１％
）を得た。ｉ、ｒ、（そのままで）１６４２ｃｍ−’：
　ｍ／ｅ　（０１９３７１（３％）；　２７５　（１０
０％）；δ（ＣＤＣＬ、　３００　ＭＨｚ）　７．６−
６−９　（５Ｈ，ｍ）；　４．７Ｂ　（ＩＨ。

ｍ、　Ｃ＋−Ｈ）　；　３．９５　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ
２）、３．５６　（ｍ）および３．４６　（ｍ）ともに
（ＩＨ，Ｃ３−Ｈ）；　３．３３　（ｓ）および３．１
３　（ｓ）ともに（３Ｈ）　；　２．８３　（ｓ）およ
び２．８２（ｓ）ともに（３Ｈ）、２．８０−１．２０
　（１５Ｈ，ｍ）。（±）−（１α、２β、４α）−Ｎ
−（４−メトキシ−２−（１−ビロリジニル）シクロヘ
キシル〕−Ｎ−メチル−４−ベンゾフランアセトアミド
（５８１００ｍ９゜０．２７ミリモル、７％）　；　ｉ
、ｒ、（そのままで）１６３５ｃｔｎ−’；　　ｍ／ｅ
　　（ＣＩ＋）　　３７１　　（１００％）；　δ　（
ＣＤＣＱｓ。

３００　ＭＨｚ）　７．５５−６．９０　（５Ｈ，ｍ）
；　４．６０　（ＬＨ，ｄｔ。

Ｊ”１２．　５　Ｈｚ、　Ｃ＋−Ｈ）；３．９５　（２
Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）；　３．７３−４　（ＬＨ，ｍ、　
Ｃ，−Ｈ）　；　３．２９　（ｓ）および３．２４　（
Ｓ）ともに（３８）；　３．０９　（１Ｂ、　　ｄｔ、
　　Ｊ＝１２．　５　Ｈｚ、　Ｃ２Ｈ）；　２．８３　
（ｓ）および２．８２　（Ｓ）ともに（３）１）；　２
．６５１．２５　（１４Ｈ，ｍ）。（±）−（ｌ　σ、
２β、５α）　　Ｎ−〔５−メトキシ−２−（１−ピロ
リジニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−ペンシ
フ−ランアセトアミド（７）　（９２ｍｇ、　０．２５
ミリモル。

７％）；　ｉ、ｒ、（そのままで）１６４０　ｃｍ−’
；　ｍ／ｅ　（Ｃ１”）３７１　（１００％）　、３３
９　（３８％）；　δ　（ＣＤＣ４ｓ、　３００ＭＨｚ
）　　７．６５−６．８５　（５Ｈ，ｍ）　；　４．６
５　（ＩＨ，ｍ、　Ｃ＋−Ｈ）；　３．９５（２Ｈ，ｍ
、　ＣＨｚ）；　３．３３　（３Ｈ，ｓ）　；　３．７
０−３−２０　（２Ｈ，ｍ、　Ｃｓ−ＨおよびＣ２−Ｈ
）；　２．８３　（Ｓ）および２．８０　（ｓ）ともに
（３Ｈ）；　２．８０−０．８０　（１４Ｈ，ｍ）。

分析上純粋な試料は（６Ｘ１００＋＋＋９）をジエチル
エーテル（ｌｏ＋ｎ１２）中において塩化水素で処理す
ることにより得られた。得られた溶液を濾過してモノ塩
酸塩（１００ｍｇ）を得た。融点１０２〜１０６℃。

元素分析値（Ｃ２２Ｈ３゜Ｎ２Ｏ３・Ｈ（Ｊ・０．７７
Ｈ２０として）０％　　８％　　Ｎ％　　００％理論値：　　　６２．７９　　７．７９６．６６　　８
．４２実測値：　　　６２．７９　　７．６９　　６．
６４　　８．２０実施例　６（±）−（ｌα、２β、４α）−Ｎ−［４−メトキシ−
２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシルシーＮ−メチ
ル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド（８）およ
び（±）−（ｌα、２β、５β）−Ｎ−［５−メトキシ−
２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシルシーＮ−メチ
ル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド（９）９−フルオレニルカルボン酸（２１０ｍｇ、　１．０ミ
リモル）およびペンタフルオロフェノール（１８４ｍｇ
、　１．０ミリモル）を酢酸エチル（５＋ｎ（２）中に
溶解し、０℃で撹拌した。５分径ジシクロへキシルカル
ボジイミド（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａ１社製０
１６８ｍｇ、　１．ｏミリモル）を加え、さらに１時間
後混合物をジアミン（４Ｘ１８２ｍｇ、　０．８７ミリ
モル）（前述の）で処理し次いで室温に１時間加温させ
しめた。混合物を濾過し、２０：ｌジクロロメタン−メ
タノールを用いてのシリカゲル上でクロマトグラフィー
にかけて（８Ｘ３３−４＋ｕ、　０．０８３ミリモル、
１０％）を得た。ｉ、ｒ、　（そのままで）１６３２ｃ
ｍ−’；　δ　（ＣＤＣＬ、　Ｎａ０Ｄ）　７．８０−
７．２０　（８Ｈ，ｍ）　；４．５７　（ＩＨ，ｄｔ、
　Ｊ＝１３．５　Ｈｚ、　Ｃ□−Ｈ）；　３−２５　（
３Ｈ。

ｓ）；　３．６０−１．２０　（１９Ｈ，ｍ）；　ｍ／
ｅ　（Ｅｌ”）　４０４　（０，５％）、３８９　（２
％）、３７３　（３％）、１１０　（１００％）。

（９Ｘ３４＋＋１ｇ、　０．０８４ミリモル、１０％）
；　ｉ、ｒ、（そのままで）１６３３　ｃｍ−’；δＣ
ＣＤＣＱｓ、　Ｎａ０Ｄ）　７．８０−７．２０（８Ｈ
，ｍ）；　４．７５　（ＩＨ，ｍ、　Ｃ＋−Ｈ）；　３
．３２　（３Ｈ，ｓ）；３．６０−１．２０　　（１９
Ｈ，ｍ）。

実施例　７（±）−（１α、２β、４β）−Ｎ−（４−メトキシ−
２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕Ｎ−メチル
ー４−ベンゾ７ランアセトアミド（ｌＯ）はＮ−ベンジ
ルメチルアミンの代りにピロリジンを使用する以外は前
記（５）、（６）および（７）の場合と類似の手法によ
ってエポキシド（１）から冥造された。そして逆も又可
能であった。エポキシド（１）　（２，０ｇ、　１６ミ
リモル）およびピロリジン（２，０ｇ、　２８ミリモル
）を１９時間６５°０に加熱し次に真空中で濃縮して油
状物（３，Ｏｇ）を得、それをジクロロメタン（３０ｍ
ｆｆ）中に溶解し次いでトリエチルアミン（２，５ｍＬ
　１８５９モル）およびメタンスルホニルクロライド（
１，２８ｍｇ。

１６．５ミリモル）で０℃において１．５時間処理した
。

混合物をジクロロメタン（７０ｍ（２）に加え、水７０
ｍＱずつで３回洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ＊　）次に真
空中で蒸発して油状物（３，２ｇ）を得た。この油状物
をＮ−ベンジルメチルアミン（７ｍＱ）中に溶解し、１
．５時間８５〜９０°Ｃに加熱し、炭酸カリウム水溶液
中に注ぎ次いでジクロロメタン（５０ｍｆｆ）で抽出し
た。（オーブン温度）１７０〜２２５°Ｏ１０，０５ミ
リバールでバルブからバルブへの蒸留を行ってジアミン
（３）の混合物（１，１ｇ、　３．６ミリモル。

２２％）を得た。

ジアミン（３）のこの混合物（１，１９，３，６ミリモ
ル）をエタノール（３０ｍＱ）中に溶解し、前述のよう
に２０％水酸化パラジウム／炭素（０，２１９）および
水素で５３ｐｓ　ｉおよび４０°Ｃにおいて５時間処理
してジアミン（４）の混合物（０，６０ｇ、　２．８ミ
リモル、７８％）を得た。ジアミンのこの混合物を４−
ベンゾフランアセチルクロライド〔前記の４−ベンゾフ
ラン酢酸（０，６ｇ、　３．５ミリモル）から得られる
〕で処理して（６８１３０ｍｇ、　０．３５ミリモル、
　１０％）　　；　（５０２５ｍｇ、　０−０６８ミリ
モル、２％）：および（１０Ｘ２５＋＋＋ｙ、　０．０
６８ミリモル、２％）を得た。ｉ、ｒ、　　（そのまま
で）　　１６３５　ｃｒｖ’：　　ｍ／ｅ（Ｃ１０３７
１（６７％）、２７５　（６５％）、１５９　（１００
％）；δ　（ＣＤＣＩ２ｓ、Ｎａ０Ｄ）　　７．６５−
６−８５　　（５Ｈ，ｍ）；　　４．５５（ＬＨ，ｂｒ
、Ｃ＋−Ｈ）；　　３．９５　　（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）
；　　３．３４　　（Ｓ）および３．３１　　（ｓ）と
もに（３Ｈ）；　　２．７９　（ｓ）および２．７７　
（ｓ）ともに（３Ｈ）；　３．６０−０．８０　（１６
Ｈ，ｍ）。

特許出願人　　ワーナーーランバート・コンパニー外２
名

Claims

【特許請求の範囲】１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、シクロヘキサン部分に結合している２つの窒素
原子は互いにトランスであり；ＸはＣＨ＿２または直接結合であり、Ｒ＿１はメチルであり、Ｒ＿２は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 −ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＲ＿３Ｒ＿４、 −ＣＨ＿２Ｃ≡Ｒ＿３、 −２−もしくは３−ｔｈｉｅｎｙｌ、または▲数式、化
学式、表等があります▼ からなる群より選択される（その際上記基においてＲ＿３およびＲ＿４はそれぞれ独立して水素ま
たはメチルでありそしてＲ＿５は水素、フッ素、塩素、
臭素、低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群より選択される）かまたはＲ＿１およびＲ＿２はそれらが結合している窒素原子と
一緒になって▲数式、化学式、表等があります▼（ここ
でｎは３〜８の整数である）を形成し、Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、フェニル、ハロゲン原子１〜４個で置換されたフェニル、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基１個または２個で置換されたフェニル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ１個または２個で置換されたフェニル、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基１個または２個およびハロゲン原子１個または２個で置換されたフェニル、からなる群より選択される〕の化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩。２）ＸがＣＨ＿２でありそしてＡが▲数式、化学式、表
等があります▼である請求項１記載の化合物。３）Ａが▲数式、化学式、表等があります▼である請求
項２記載の化合物。４）Ｘが直接結合でありそしてＡが ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１記載の化合物。５）下記の化合物（±）−（１α，２β，４β）−Ｎ−〔４−メトキシ−
２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−Ｎ−メチ
ル−４−ベンゾフランアセトアミド、（±）−（１α，２β，４α）−Ｎ−〔４−メトキシ−
２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−Ｎ−メチ
ル−４−ベンゾフランアセトアミド、（±）−（１α，２β，５β）−Ｎ−〔５−メトキシ−
２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−Ｎ−メチ
ル−４−ベンゾフランアセトアミド、および（±）−（１α，２β，５α）−Ｎ−〔５−メトキシ−
２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−Ｎ−メチ
ル−４−ベンゾフランアセトアミドからなる群より選択される請求項２記載の化合物。６）下記の化合物（±）−（１α，２β，４α）−Ｎ−〔４−メトキシ−
２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−Ｎ−メチ
ル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドおよび（±）−（１α，２β，５β）−Ｎ−〔５−メトキシ−
２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−Ｎ−メチ
ル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドからなる群より選択される請求項４記載の化合物。７）鎮痛上有効な量の請求項１記載の化合物を薬学的に
許容しうる担体とともに含有する哺乳動物の疼痛を治療
するのに有用な医薬組成物。８）請求項７記載の医薬組成物を哺乳動物に投与するこ
とからなる該動物の疼痛治療法。９）治療上有効な量の請求項１記載の化合物を薬学的に
許容しうる担体とともに含有する哺乳動物の卒中の治療
に有用な医薬組成物。１０）請求項９記載の医薬組成物を卒中のような疾患を
有する哺乳動物に投与することからなる該疾患の治療法
。１１）Ａが▲数式、化学式、表等があります▼または▲
数式、化学式、表等があります▼である請求項１記載の
化合物の製造において、式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ｒ＿１およびＲ＿２は請求項１記載の定義を有す
る）のアミン化合物をＡ−Ｘ−ＣＨ＿２ＣＯＢ（式中Ｂ
はＣｌ、−ＯＨ、−ＯＣ＿６Ｆ＿５または▲数式、化学
式、表等があります▼である）と反応させそして所望に
より、生成物をその薬学的に許容しうる酸付加塩に変換
することからなる方法。１２）Ａが▲数式、化学式、表等があります▼である請
求項１記載の化合物の製造において、式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ｒ＿１およびＲ＿２は請求項１記載の定義を有す
る）のアミン化合物を下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｂは−ＯＨ、−Ｃｌ、または▲数式、化学式、表
等があります▼またはＯＣ＿６Ｆ＿５である）の化合物
と反応させそして所望により生成物をその薬学的に許容
しうる塩に変換することからなる方法。