JPH02200659A - 鎮痛剤として有用な2‐アミノ‐4または5‐メトキシシクロヘキシルアミド - Google Patents
鎮痛剤として有用な2‐アミノ‐4または5‐メトキシシクロヘキシルアミドInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
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- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
依存状態の可能性が最小でもあるような強力な鎮痛剤の
探索に医薬研究で最高の優先度において努力が傾けられ
ている。これらの研究努力は大部分、オピエート構造に
おける化学的修飾およびモルホリン様活性を有する新規
化合物の発見にかけられていた。
探索に医薬研究で最高の優先度において努力が傾けられ
ている。これらの研究努力は大部分、オピエート構造に
おける化学的修飾およびモルホリン様活性を有する新規
化合物の発見にかけられていた。
マルチプルオピオイド受容体の概念は、モルフインとは
異なる普通ではない薬理性質を示すがなおオピオイドア
ンタゴニストによって遮断されるナロルフインおよび一
連のベンゾモルフアンに関する研究によって支持されて
いる〔例えばW、 R,Martin、 et a
l、、 J、 Pharmacol。
異なる普通ではない薬理性質を示すがなおオピオイドア
ンタゴニストによって遮断されるナロルフインおよび一
連のベンゾモルフアンに関する研究によって支持されて
いる〔例えばW、 R,Martin、 et a
l、、 J、 Pharmacol。
Exp、 Ther、、 197: 517−532(
1976)参照〕。
1976)参照〕。
マルチプル型のオピオイド受容体の存在は、薬物化合物
の望ましい鎮痛および精神治療作用をその望ましくない
濫用可能性または習慣化作用と分離させうる可能性を示
唆しているので重要である。
の望ましい鎮痛および精神治療作用をその望ましくない
濫用可能性または習慣化作用と分離させうる可能性を示
唆しているので重要である。
米国特許第4,098,904号明細書には鎮痛作用を
有するある種のシス−およびトランス−N−=8 (2−アミノ脂環式)ベンズアミド化合物が開示されて
いる。
有するある種のシス−およびトランス−N−=8 (2−アミノ脂環式)ベンズアミド化合物が開示されて
いる。
米国特許第4,145.435号明細書には鎮痛剤とし
である種の2−アミノ−脂環式アミド化合物が記載され
ている。特にトランス−3,4−ジクロロ−N−メチル
−N−(2−(1−ピロリジニル)シクロヘキシル〕ベ
ンゼンアセトアミドが選択性カッパアゴニスト活性を有
しそしてそれ故に薬剤依存性の傾向をともなうことなし
に鎮痛活性を有するということが報告されているCP、
V、 Vonvoigtlander、 et
al、、 J。
である種の2−アミノ−脂環式アミド化合物が記載され
ている。特にトランス−3,4−ジクロロ−N−メチル
−N−(2−(1−ピロリジニル)シクロヘキシル〕ベ
ンゼンアセトアミドが選択性カッパアゴニスト活性を有
しそしてそれ故に薬剤依存性の傾向をともなうことなし
に鎮痛活性を有するということが報告されているCP、
V、 Vonvoigtlander、 et
al、、 J。
Pbarmacol Exp、 Ther、、 224
: 7−12(1983)参照〕。
: 7−12(1983)参照〕。
米国特許第4.212,878号明細書には鎮痛性質を
有するある種のhl−((4−モノ−またはジ酸素基置
換−1−アミノシクロヘキシ−1イル)メチル〕ベンゼ
ンアセトアミF類、特に2−(3,4−ジクロロフェニ
ル)−N−((8−(1−ピロリジニル)−1,4−ジ
オキサスピロ(4,5)デジー8−イル〕メチル〕アセ
トアミドが開示されている。
有するある種のhl−((4−モノ−またはジ酸素基置
換−1−アミノシクロヘキシ−1イル)メチル〕ベンゼ
ンアセトアミF類、特に2−(3,4−ジクロロフェニ
ル)−N−((8−(1−ピロリジニル)−1,4−ジ
オキサスピロ(4,5)デジー8−イル〕メチル〕アセ
トアミドが開示されている。
米国特許第4,359,476号およびその一部継続特
許第4,460,600号の各明細書には脂環式環の窒
素担持炭素原子のいずれかに隣接の脂環式環炭素上にオ
キシ基またはチオ基置換基を有するある種のN−〔2−
アミノ(オキシまたはチオ基)置換脂環式〕ベンゼンア
セトアミド化合物およびN−〔2−アミノ(オキシまた
はチオ基)置換脂環式〕ベンズアミド化合物が開示され
ている。これらの化合物は鎮痛活性を有しており、4−
ブロモ−N−〔3−メトキシ−2−(lピロリジニル)
シクロヘキシル〕−N−メチルベンズアミドによって代
表される。
許第4,460,600号の各明細書には脂環式環の窒
素担持炭素原子のいずれかに隣接の脂環式環炭素上にオ
キシ基またはチオ基置換基を有するある種のN−〔2−
アミノ(オキシまたはチオ基)置換脂環式〕ベンゼンア
セトアミド化合物およびN−〔2−アミノ(オキシまた
はチオ基)置換脂環式〕ベンズアミド化合物が開示され
ている。これらの化合物は鎮痛活性を有しており、4−
ブロモ−N−〔3−メトキシ−2−(lピロリジニル)
シクロヘキシル〕−N−メチルベンズアミドによって代
表される。
米国特許第4.598,087号およびその分割である
同特許第4,677.122号の各明細書には鎮痛活性
を有するトランス−1,2−ジアミノシクロヘキサンの
ある種のオキシ−またはチオアセトアミドが開示されて
いる。これらの化合物はトランス−2−(2,3−ジク
ロロフェノキシ)−N−メチル−11−(2−(1−ピ
ロリジニル)シクロヘキシル〕アセトアミドによって代
表される。
同特許第4,677.122号の各明細書には鎮痛活性
を有するトランス−1,2−ジアミノシクロヘキサンの
ある種のオキシ−またはチオアセトアミドが開示されて
いる。これらの化合物はトランス−2−(2,3−ジク
ロロフェノキシ)−N−メチル−11−(2−(1−ピ
ロリジニル)シクロヘキシル〕アセトアミドによって代
表される。
米国特許第4,656.182号明細書には鎮痛活性を
有するある種のトランス−N−メチル−N(2−(1−
ピロリジニル)シクロヘキシル〕ベンゾ〔b〕チオ7エ
ンアセトアミド類が開示されている。
有するある種のトランス−N−メチル−N(2−(1−
ピロリジニル)シクロヘキシル〕ベンゾ〔b〕チオ7エ
ンアセトアミド類が開示されている。
米国特許第4.663,343号明細書には鎮痛活性を
有するある種のトランス−N−メチル−N(2−(1−
ピロリジニル)シクロヘキシルシナフタレニルオキシア
セトアミド類およびトランス−N−メチル−N−(2−
(1−ピロリジニル)シクロヘキシルフナフタレニルチ
オアセトアミド類が開示されている。
有するある種のトランス−N−メチル−N(2−(1−
ピロリジニル)シクロヘキシルシナフタレニルオキシア
セトアミド類およびトランス−N−メチル−N−(2−
(1−ピロリジニル)シクロヘキシルフナフタレニルチ
オアセトアミド類が開示されている。
米国′特許第4.737,493号明細書には鎮痛剤と
して有用な7.8− (置換ジアミノ)−1−オキサス
ピロC4,5)デカンのある種の置換フェノキシ1−お
よび2−ナフタレニルオキシ、インデニル−インドリル
−、ベンゾフラニル−並びにベンゾ(b)チオフェニル
カルボキサミドが開示されている。
して有用な7.8− (置換ジアミノ)−1−オキサス
ピロC4,5)デカンのある種の置換フェノキシ1−お
よび2−ナフタレニルオキシ、インデニル−インドリル
−、ベンゾフラニル−並びにベンゾ(b)チオフェニル
カルボキサミドが開示されている。
米国特許第4.463,013号明細書には利尿剤とし
である種の酸素置換アミノ−シクロへキシル−ベンゼン
アセトアミド類が開示されている。
である種の酸素置換アミノ−シクロへキシル−ベンゼン
アセトアミド類が開示されている。
米国特許第4.438.130号明細書には鎮痛剤とし
て有用なある種のモノ−オキサ−、チアスピロ−環式−
ベンゼンアセトアミドおよびベンズアミド化合物が開示
されている。
て有用なある種のモノ−オキサ−、チアスピロ−環式−
ベンゼンアセトアミドおよびベンズアミド化合物が開示
されている。
本発明は選択的なカッパ受容体鎮痛活性を有する新規な
一部の2−アミノ−4または一5モノメトキシシクロへ
キシルアミドに関する。
一部の2−アミノ−4または一5モノメトキシシクロへ
キシルアミドに関する。
これらの化合物は本技術分野で知られた化合物と比較し
た場合、M、 B、 Tyers、 Br1t、
J。
た場合、M、 B、 Tyers、 Br1t、
J。
Pharmacol、、 69: 503−512(1
980)に記載のラットの足圧試験(rat paw
pressure test)において驚くべき活性増
加を示す。
980)に記載のラットの足圧試験(rat paw
pressure test)において驚くべき活性増
加を示す。
本発明は式I
CH。
□
(式中XSR,、R2およびAは後記の定義を有する)
の新規アミドおよびその薬学的に許容しうる酸付加塩に
関する。
の新規アミドおよびその薬学的に許容しうる酸付加塩に
関する。
本発明はまた上記化合物の鎮痛上有効な量を薬学的に許
容しうる担体または賦形剤との混合物として含有する医
薬組成物並びに疼痛を有する患者に単位剤形で医薬組成
物を投与することからなる疼痛の治療方法に関する。
容しうる担体または賦形剤との混合物として含有する医
薬組成物並びに疼痛を有する患者に単位剤形で医薬組成
物を投与することからなる疼痛の治療方法に関する。
本発明はさらに上記化合物の神経組織保護量を薬学的に
許容しうる担体または賦形剤との混合物として含有する
医薬組成物並びに患者の卒中および(または)脳貧血の
治療法にも関する。
許容しうる担体または賦形剤との混合物として含有する
医薬組成物並びに患者の卒中および(または)脳貧血の
治療法にも関する。
さらに本発明は前記式1の化合物の製造方法にも関する
。
。
本発明化合物は下記の式Iで表される。
CH。
CH,CHモCR,R,、
−CH,CミR3,
2−もしくは3−thienyl 、または上記式中、
シクロヘキサン部分に結合している2つの窒素原子は互
いにトランスであり;XはCH2または直接結合であり
、 R1はメチルであり、 R2は水素、 1〜6個の炭素原子を有するアルキル、からなる群より
選択される(その際上記基においてR1およびR6はそ
れぞれ独立して水素またはメチルでありそしてR6は水
素、フッ素、塩素、臭素、低級アルキルおよび低級アル
コキシからなる群より選択される)かまたは8の整数で
ある)を形成し、 Aは からなる群より選択される。本発明は前記式Iの化合物
の薬学的に許容しうる酸付加塩も包含する。
シクロヘキサン部分に結合している2つの窒素原子は互
いにトランスであり;XはCH2または直接結合であり
、 R1はメチルであり、 R2は水素、 1〜6個の炭素原子を有するアルキル、からなる群より
選択される(その際上記基においてR1およびR6はそ
れぞれ独立して水素またはメチルでありそしてR6は水
素、フッ素、塩素、臭素、低級アルキルおよび低級アル
コキシからなる群より選択される)かまたは8の整数で
ある)を形成し、 Aは からなる群より選択される。本発明は前記式Iの化合物
の薬学的に許容しうる酸付加塩も包含する。
本発明の好ましい化合物はXがCH,でありそ本発明の
その他の好ましい化合物はXが直接結合でありモしてA
が フェニル、 ハロゲン原子1〜4個で置換されたフェニル、 1〜4個の炭素原子を有するアルキル基1個または2個
で置換されたフェニル、 1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ1個または2個
で置換されたフェニル、 1〜4個の炭素原子を有するアルキル基1個または2個
およびハロゲン原子1個または2個で置換されたフェニ
ル、 である式Iの化合物である。
その他の好ましい化合物はXが直接結合でありモしてA
が フェニル、 ハロゲン原子1〜4個で置換されたフェニル、 1〜4個の炭素原子を有するアルキル基1個または2個
で置換されたフェニル、 1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ1個または2個
で置換されたフェニル、 1〜4個の炭素原子を有するアルキル基1個または2個
およびハロゲン原子1個または2個で置換されたフェニ
ル、 である式Iの化合物である。
本発明の特に好ましい化合物はXがCH,であがそれら
が結合している窒素原子と一緒になつる)を形成する式
1の化合物である。
が結合している窒素原子と一緒になつる)を形成する式
1の化合物である。
本発明の最も好ましい化合物は下記の化合物:
(±)−(lσ、2β、4β)−N−メチル−N〔4−
メトキシ−2−(1−ピロリジニル)シクロヘキシルツ
ー4−ベンゾフランアセトアミド、 (±)=(lσ、2β、4α)−N−メチル−N〔4−
メトキシ−2−(l−ピロリジニル)シクロヘキシル〕
−4−ベンゾフランアセトアミド、 (±)−(1α、2β、5β)−N−メチル−N=〔5
−メトキシ−2−(1−ピロリジニル)シクロヘキシル
ツー4−ベンゾフランアセトアミド、 (±)−(1α、2β、5α)−N−メチル−N〔5−
メトキシ−2−(1−ピロリジニル)シクロヘキシルツ
ー4−ベンゾフランアセトアミド、 (±)−(1α、2β、4α)−N−メチル−N〔4−
メトキシ−2−(1−ピロリジニル)シクロヘキシル)
−9H−フルオレン−9−カルボキサミド、および (±)−(lα、2β、5β)−N−メチル−N〔5−
メトキシ−2−(1−ピロリジニル)シクロヘキシル)
−9H−フルオレン−9−カルボキサミド、 からなる群より選択される。
メトキシ−2−(1−ピロリジニル)シクロヘキシルツ
ー4−ベンゾフランアセトアミド、 (±)=(lσ、2β、4α)−N−メチル−N〔4−
メトキシ−2−(l−ピロリジニル)シクロヘキシル〕
−4−ベンゾフランアセトアミド、 (±)−(1α、2β、5β)−N−メチル−N=〔5
−メトキシ−2−(1−ピロリジニル)シクロヘキシル
ツー4−ベンゾフランアセトアミド、 (±)−(1α、2β、5α)−N−メチル−N〔5−
メトキシ−2−(1−ピロリジニル)シクロヘキシルツ
ー4−ベンゾフランアセトアミド、 (±)−(1α、2β、4α)−N−メチル−N〔4−
メトキシ−2−(1−ピロリジニル)シクロヘキシル)
−9H−フルオレン−9−カルボキサミド、および (±)−(lα、2β、5β)−N−メチル−N〔5−
メトキシ−2−(1−ピロリジニル)シクロヘキシル)
−9H−フルオレン−9−カルボキサミド、 からなる群より選択される。
CH。
(式中R工およびR2は前述の定義を有する)のアミン
化合物をA−X−CH2COB (式中BはCΩ、−o
tB所望により、生成物をその薬学的に許容しうる酸付
加塩に変換することからなる。
化合物をA−X−CH2COB (式中BはCΩ、−o
tB所望により、生成物をその薬学的に許容しうる酸付
加塩に変換することからなる。
CH。
t
(式中R0およびR2は前述の定義を有する)のアミン
化合物を下記式 である)の化合物と反応させそして所望により生成物を
その薬学的に許容しうる塩に変換することからなる。
化合物を下記式 である)の化合物と反応させそして所望により生成物を
その薬学的に許容しうる塩に変換することからなる。
本発明化合物は前記式■の塩基性化合物の溶媒和物、水
和物および薬学的に許容しうる酸付加塩を包含する。
和物および薬学的に許容しうる酸付加塩を包含する。
シクロヘキサン部分上の堪基性窒素のために、本発明化
合物の薬学的に許容しうる塩は適尚な酸との反応によっ
て製造されることができる。
合物の薬学的に許容しうる塩は適尚な酸との反応によっ
て製造されることができる。
本発明化合物の薬学的に許容しうる塩の形成に適した酸
は製薬調製技術の従業者によく知られlこ 群 (S、
M、 Berge、 et al、
、 PharmaceuticalSalts”
in J、 Pharm、 Sci、、 66: 1−
19(1977)参照)からなる。その例としては塩酸
、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、
安息香酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、
グルコン酸、アスコルビン酸、スルファミン酸、シュウ
酸、パモイツク酸(pamoicacid) 、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、
ヒドロキシェタンスルホン酸および類似酸並びにそれら
の混合物を挙げることができる。
は製薬調製技術の従業者によく知られlこ 群 (S、
M、 Berge、 et al、
、 PharmaceuticalSalts”
in J、 Pharm、 Sci、、 66: 1−
19(1977)参照)からなる。その例としては塩酸
、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、
安息香酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、
グルコン酸、アスコルビン酸、スルファミン酸、シュウ
酸、パモイツク酸(pamoicacid) 、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、
ヒドロキシェタンスルホン酸および類似酸並びにそれら
の混合物を挙げることができる。
これらの塩は一般的には、遊離塩基を適当な非反応性溶
媒中において所望の酸1当量と反応させ次いで塩をか過
により集めるかまたは溶媒の除去と同時に回収すること
によって扱造される。所望により、遊離塩基は塩を1当
量の塩基例えば水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム
、炭酸ナトリウム等と反応させることによって再生され
ることができる。これらの塩は例えば融点および極性溶
媒中の溶解度のような性質において本発明化合物の遊離
塩基形態とは相異なるかもしれないが、しかしその他の
点においては本発明の目的上回等であるとみなされる。
媒中において所望の酸1当量と反応させ次いで塩をか過
により集めるかまたは溶媒の除去と同時に回収すること
によって扱造される。所望により、遊離塩基は塩を1当
量の塩基例えば水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム
、炭酸ナトリウム等と反応させることによって再生され
ることができる。これらの塩は例えば融点および極性溶
媒中の溶解度のような性質において本発明化合物の遊離
塩基形態とは相異なるかもしれないが、しかしその他の
点においては本発明の目的上回等であるとみなされる。
本発明化合物は3個またはそれ以上の不斉炭素原子を含
有する。該化合物は種々の立体異性体およびレジオ異性
体並びにそれらの混合物で存在する。本発明は前記式I
の化合物の全ての立体異性体およびレジオ異性体を意図
している。
有する。該化合物は種々の立体異性体およびレジオ異性
体並びにそれらの混合物で存在する。本発明は前記式I
の化合物の全ての立体異性体およびレジオ異性体を意図
している。
(+)および(−)の両方並びに(±)が本発明によっ
て意図される。
て意図される。
所望により、個々の立体化合物またはエナンチオマーは
知られた分割法によって例えばジアステレオマーの形成
そしてそれに続く再結晶によって種々の形態の混合物か
ら得られる。
知られた分割法によって例えばジアステレオマーの形成
そしてそれに続く再結晶によって種々の形態の混合物か
ら得られる。
本発明化合物はそれらの選択的カッパオピオイド受容体
性質のために、薬剤依存傾向可能性が最小である有意な
鎮痛活性を有する。無痛覚症を生成させる外に、選択的
なカッパアゴニストである化合物例えば本発明化合物は
またオビオイド受容体仲介による鎮静、利尿およびコル
チコステロイド上昇を生起させる。従って本発明化合物
は鎮痛剤としてばかりではなく、さらにまた利尿剤およ
び精神治療剤としても有用である。
性質のために、薬剤依存傾向可能性が最小である有意な
鎮痛活性を有する。無痛覚症を生成させる外に、選択的
なカッパアゴニストである化合物例えば本発明化合物は
またオビオイド受容体仲介による鎮静、利尿およびコル
チコステロイド上昇を生起させる。従って本発明化合物
は鎮痛剤としてばかりではなく、さらにまた利尿剤およ
び精神治療剤としても有用である。
本発明化合物はまたうっ血性心麻痺、進行した肝硬変、
ネフローゼシンドロム、慢性腎不全、外科的、感情的お
よび身体的ストレスに関連した傷害、内分泌疾患、不適
当な抗利尿ホルモン分泌の症候群に適用できそしである
種の薬理学的薬物例えばある種のスルホニル尿素、ある
種のビグアニド類例えばフェンホルミンおよびメトホル
ミン、クロフィブレート、ある種の二環類例えばカルバ
マゼピン、アミトリブチリン、チオチキセン、フル7エ
ナジンおよびチオリダジン、ある種の抗新生物剤、ある
種の鎮痛剤並びにある種のナトリウム尿排泄冗進性利尿
剤と一緒の治療においても適用できる。
ネフローゼシンドロム、慢性腎不全、外科的、感情的お
よび身体的ストレスに関連した傷害、内分泌疾患、不適
当な抗利尿ホルモン分泌の症候群に適用できそしである
種の薬理学的薬物例えばある種のスルホニル尿素、ある
種のビグアニド類例えばフェンホルミンおよびメトホル
ミン、クロフィブレート、ある種の二環類例えばカルバ
マゼピン、アミトリブチリン、チオチキセン、フル7エ
ナジンおよびチオリダジン、ある種の抗新生物剤、ある
種の鎮痛剤並びにある種のナトリウム尿排泄冗進性利尿
剤と一緒の治療においても適用できる。
本発明化合物はまた神経組織保護にも適用される。それ
自体で本発明化合物は卒中および脳貧血の治療に有用で
あるCP、 F、 VonVoightlande
r、 Brain Re5earch 435: 17
4−180(1987)およびA、 H,Tang、
et al、 BrainResearch 4
03: 52−57(1987)参照〕。
自体で本発明化合物は卒中および脳貧血の治療に有用で
あるCP、 F、 VonVoightlande
r、 Brain Re5earch 435: 17
4−180(1987)およびA、 H,Tang、
et al、 BrainResearch 4
03: 52−57(1987)参照〕。
本発明の代表的な化合物は例えばマウスのような動物に
おける標準の実験室的鎮痛試験においてプラスの活性を
示す。標準のラットの定圧無痛覚試験(M、 B、
Tyers、 Br1t、 J。
おける標準の実験室的鎮痛試験においてプラスの活性を
示す。標準のラットの定圧無痛覚試験(M、 B、
Tyers、 Br1t、 J。
Pharmacol、、 (1980)、 69: 5
03−512参照)において、いくつかの代表的な本発
明化合物についてのMPEso投与量は下記表1の最終
欄に示されているとおりである。
03−512参照)において、いくつかの代表的な本発
明化合物についてのMPEso投与量は下記表1の最終
欄に示されているとおりである。
8 4−α R” 0.
84±0.9 28±1.3 339
5−β R” 6.7±1.3 2
130±176 318 >1に、
値は少なくとも2つの別個の実験の各々から3回ずつで
得られた濃度応答曲線からの平均値上(平均値の標準誤
差)を示す。
84±0.9 28±1.3 339
5−β R” 6.7±1.3 2
130±176 318 >1に、
値は少なくとも2つの別個の実験の各々から3回ずつで
得られた濃度応答曲線からの平均値上(平均値の標準誤
差)を示す。
MPE 、。値は最大可能鎮痛効果の50%を奏するの
に必要とされる投与量を示す。それらは1つの投与量に
ついて6匹の動物を用いた単一実験から得られる。
に必要とされる投与量を示す。それらは1つの投与量に
ついて6匹の動物を用いた単一実験から得られる。
また本発明の代表化合物をインビトロで試験してオピオ
イド受容体結合の程度を測定したところ、ミューまたは
デルタオピオイド受容体にはほとんどまたは全く結合の
ない形跡でカッパオピオイド受容体部位に選択的に結合
することが見出された。
イド受容体結合の程度を測定したところ、ミューまたは
デルタオピオイド受容体にはほとんどまたは全く結合の
ない形跡でカッパオピオイド受容体部位に選択的に結合
することが見出された。
本発明化合物のカッパオピオイド受容体結合゛活性の測
定は下記の方法によって行った。モルモットの脳のホモ
ジネートはG11lan et at。
定は下記の方法によって行った。モルモットの脳のホモ
ジネートはG11lan et at。
Br、 J、 Pharmacol、 (1980
) 70: 481490にお載の方法を用いて毎日新
しく調製された。
) 70: 481490にお載の方法を用いて毎日新
しく調製された。
三重水素で標識されたエトルフインノ脳ホモジネートへ
の結合は本発明の非標識競争化合物の存在下において、
それぞれデルタおよびミューオピオイド受容体を飽和さ
せるために添加される200ナノモルのD−アラニン−
D−ロイシン−エンケファリン(題字語化してDADL
Eと称する)および200ナノモルのD−ala−Me
PheGly−オール−エンケファリン(頭字語化して
DAGOと称する)を用いて測定された。この反応は急
速濾過により停止され次にフィルターに結合した放射能
を液体シンチレーション分光測光法によって計数した。
の結合は本発明の非標識競争化合物の存在下において、
それぞれデルタおよびミューオピオイド受容体を飽和さ
せるために添加される200ナノモルのD−アラニン−
D−ロイシン−エンケファリン(題字語化してDADL
Eと称する)および200ナノモルのD−ala−Me
PheGly−オール−エンケファリン(頭字語化して
DAGOと称する)を用いて測定された。この反応は急
速濾過により停止され次にフィルターに結合した放射能
を液体シンチレーション分光測光法によって計数した。
本発明化合物のミューおよびデルタオピオイド受容体結
合活性の測定は下記の方法によって測定された。モルモ
ットの脳ホモジネートは前記引用の6口1an、 e
t al、 による文献に記載の方法によって毎日新
しく調製された。ミュー受容体結合活性を測定するには
三重水素で標識されたDAGOを用いて、あるいはデル
タオピオイド受容体結合を測定するには非標識化DAG
Oの10倍過剰量の存在下に、三重水素で標識されたD
ADLEを用いてホモジネートを0℃で150分間イン
キュベートした。非特異的結合はlo−6モルDAGO
および10−’モルDADLEの存在下で測定された。
合活性の測定は下記の方法によって測定された。モルモ
ットの脳ホモジネートは前記引用の6口1an、 e
t al、 による文献に記載の方法によって毎日新
しく調製された。ミュー受容体結合活性を測定するには
三重水素で標識されたDAGOを用いて、あるいはデル
タオピオイド受容体結合を測定するには非標識化DAG
Oの10倍過剰量の存在下に、三重水素で標識されたD
ADLEを用いてホモジネートを0℃で150分間イン
キュベートした。非特異的結合はlo−6モルDAGO
および10−’モルDADLEの存在下で測定された。
これらの反応は急速濾過により停止され次にフィルター
に結合した放射能を液体シンチレション分光測光法によ
って計数した。
に結合した放射能を液体シンチレション分光測光法によ
って計数した。
これらのデータは5catchard、 Ann、
N、Y。
N、Y。
Acad、 Sci、、 51: 660−672 (
1949)および旧11゜J、 Physiol、、
40: IV−■(1910)に記載の手法によって分
析された。三重水素で標識されたエトルフィン、DAG
OおよびDADLEのコールド配位子による結合の阻害
は、特異結合の阻害%対数またはコールド配位子の濃度
対数の回帰から測定された。阻害定数に、は下記の式 (式中(L)は標識された配位子の濃度でありそしてK
nは平衡解離定数である)から計算されlこ 。
1949)および旧11゜J、 Physiol、、
40: IV−■(1910)に記載の手法によって分
析された。三重水素で標識されたエトルフィン、DAG
OおよびDADLEのコールド配位子による結合の阻害
は、特異結合の阻害%対数またはコールド配位子の濃度
対数の回帰から測定された。阻害定数に、は下記の式 (式中(L)は標識された配位子の濃度でありそしてK
nは平衡解離定数である)から計算されlこ 。
下記のスキームエには本発明化合物の化学合成が説明さ
れている。すべての化合物はラセミ混合物である。それ
らは4−メトキシシクロへキセノ(Gogek、 M
o1r and Purves、 Can、 J。
れている。すべての化合物はラセミ混合物である。それ
らは4−メトキシシクロへキセノ(Gogek、 M
o1r and Purves、 Can、 J。
Chem、、 29: 946(1951)参照〕をジ
クロロメタン中におけるm−りロワ過安息香酸の作用に
よりエポキシ化して4−メトキシシクロヘキセンエポキ
シド(1)を得ることによって製造される。
クロロメタン中におけるm−りロワ過安息香酸の作用に
よりエポキシ化して4−メトキシシクロヘキセンエポキ
シド(1)を得ることによって製造される。
アルコール中において(1)をN−ベンジルメチルアミ
ンと反応させると3種の異性体アミノアルコールの混合
物(2)が得られる。アミノアルコールのこの混合物(
2)をメタンスルホニルクロライド次いでピロリジンで
処理するとN−ベンジルジアミンの混合物(3)が得ら
れる。N−ベンジルジアミンのこの混合物(3)をアル
コール中に溶解し次に接触水添するとジアミンの混合物
(4)が得られる。次いでジアミンのこの混合41k(
4)全9−フルオレニルカルボン酸のエステルと反応さ
せると所望生成物が得られそしてそれらは知られた手法
によって分離されうる。
ンと反応させると3種の異性体アミノアルコールの混合
物(2)が得られる。アミノアルコールのこの混合物(
2)をメタンスルホニルクロライド次いでピロリジンで
処理するとN−ベンジルジアミンの混合物(3)が得ら
れる。N−ベンジルジアミンのこの混合物(3)をアル
コール中に溶解し次に接触水添するとジアミンの混合物
(4)が得られる。次いでジアミンのこの混合41k(
4)全9−フルオレニルカルボン酸のエステルと反応さ
せると所望生成物が得られそしてそれらは知られた手法
によって分離されうる。
別法として、ジアミンの混合物(4)を4−べンゾフラ
ンアセチルクロライドと反応させると所望生成物の異性
体混合物が得られそしてそれらは知られた手法によって
分離されうる。
ンアセチルクロライドと反応させると所望生成物の異性
体混合物が得られそしてそれらは知られた手法によって
分離されうる。
(lO)はN−ベンジルメチルアミンの代りにピロリジ
ンを用いる以外は前記の(5)、(6)および(7)に
関するのと類似の手法によって(1)から製造された。
ンを用いる以外は前記の(5)、(6)および(7)に
関するのと類似の手法によって(1)から製造された。
逆も可能であって、(lO)の方法でピロリジンの代り
にN−ベンジルアミンを使用すれば(5)、(6)およ
び(7)が得られる。
にN−ベンジルアミンを使用すれば(5)、(6)およ
び(7)が得られる。
や
^ 性
冶θ ll1
区
く
Σ
本発明化合物および(または)その無毒性、薬学的に許
容しうる塩は慣用の混和性担体と組合せて固形または液
体形態で哺乳動物に経口投与されうる。これらの経口医
薬組成物は慣用の成分例えばシロップ、アカシア、ゼラ
チン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリ
ドンおよびそれらの混合物から選択される結合剤を含有
することができる。組成物はさらに充填剤例えばラクト
ース、マンニトール、デンプン、りん酸カルシウム、ソ
ルビトール、メチルセルロースおよびそれらの混合物を
包含することもできる。
容しうる塩は慣用の混和性担体と組合せて固形または液
体形態で哺乳動物に経口投与されうる。これらの経口医
薬組成物は慣用の成分例えばシロップ、アカシア、ゼラ
チン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリ
ドンおよびそれらの混合物から選択される結合剤を含有
することができる。組成物はさらに充填剤例えばラクト
ース、マンニトール、デンプン、りん酸カルシウム、ソ
ルビトール、メチルセルロースおよびそれらの混合物を
包含することもできる。
また、これらの経口組成物は潤滑剤例えばステアリン酸
マグネシウム、高分子量ポリマー(例えばポリエチレン
ゲルコール)、高分子量脂肪酸(例えばステアリン酸)
、シリカまたは固形製剤の崩壊促進剤例えばデンプン並
びに湿潤剤例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有するこ
とができる。
マグネシウム、高分子量ポリマー(例えばポリエチレン
ゲルコール)、高分子量脂肪酸(例えばステアリン酸)
、シリカまたは固形製剤の崩壊促進剤例えばデンプン並
びに湿潤剤例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有するこ
とができる。
固形経口組成物はいずれか都合のよい形態例えば錠剤、
糖衣錠、カプセルまたは投与前に水もしくはその他の適
当な液体で再調製されうる乾燥粉末であることができる
。
糖衣錠、カプセルまたは投与前に水もしくはその他の適
当な液体で再調製されうる乾燥粉末であることができる
。
液体医薬組成物は溶液、懸濁液または乳液の形態をとる
ことができる。該形態は香味剤、甘味剤および(または
)例えばアルキルp−ヒドロキシベンゾエートのような
保存剤を含有することができる。それらはさらに懸濁剤
例えばソルビトール、グルコースまたはその他の糖シロ
ップ、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース
もしくはカルボキシメチルセルロースおよびゼラチン、
乳化剤例えばレシチンもしくはソルビトールモノオレア
ートおよび慣用の濃稠化剤を含有することができる。
ことができる。該形態は香味剤、甘味剤および(または
)例えばアルキルp−ヒドロキシベンゾエートのような
保存剤を含有することができる。それらはさらに懸濁剤
例えばソルビトール、グルコースまたはその他の糖シロ
ップ、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース
もしくはカルボキシメチルセルロースおよびゼラチン、
乳化剤例えばレシチンもしくはソルビトールモノオレア
ートおよび慣用の濃稠化剤を含有することができる。
液体組成物は場合により、例えばゼラチンカプセル中に
有効量でカプセル化されうる。
有効量でカプセル化されうる。
本発明化合物はまた坐薬の形態で哺乳動物に直腸投与さ
れうる。坐薬を調製するには低融解ワックス例えば脂肪
酸グリセリド類の混合物またはココアバターを最初に融
解し次にその融解物中に活性成分を均一に分散させる。
れうる。坐薬を調製するには低融解ワックス例えば脂肪
酸グリセリド類の混合物またはココアバターを最初に融
解し次にその融解物中に活性成分を均一に分散させる。
次いでこの混合物を好都合の大きさの鋳型中に注ぎ、放
置して冷却させそして固化させる。
置して冷却させそして固化させる。
本発明の医薬組成物は単位剤形であるのが好ましい。こ
のような剤形において製剤は適当な量の活性成分を含有
する単位投与量に細分される。単位投与量は別々の量の
製剤を含有する包装製剤であることができる。例えば該
包装は包装された錠剤、カプセルおよび薬包中の粉剤、
バイアルまたはアンプルの形態をとることができる。単
位剤形はまた1個のカプセル、カシェ剤または錠剤それ
自体であることもできるしまたは包装形態におけるこれ
らのいずれかの適当数であることもできる。
のような剤形において製剤は適当な量の活性成分を含有
する単位投与量に細分される。単位投与量は別々の量の
製剤を含有する包装製剤であることができる。例えば該
包装は包装された錠剤、カプセルおよび薬包中の粉剤、
バイアルまたはアンプルの形態をとることができる。単
位剤形はまた1個のカプセル、カシェ剤または錠剤それ
自体であることもできるしまたは包装形態におけるこれ
らのいずれかの適当数であることもできる。
製剤の単位投与量中における活性化合物の量は、個々の
適用および活性成分の効力によって約0.01mg〜約
350+++gで変化または調整されうる。
適用および活性成分の効力によって約0.01mg〜約
350+++gで変化または調整されうる。
本発明の製薬法で鎮痛剤として治療用に全身的に用いる
場合には、これらの化合物は患者のkg当たり活性化合
物的0−0001+ng−約2.0+I1gの投与量で
投与される。
場合には、これらの化合物は患者のkg当たり活性化合
物的0−0001+ng−約2.0+I1gの投与量で
投与される。
以下に、当業者が本発明を実施することができるように
実施例を示す。これらの実施例はいずれも本発明の範囲
を限定するものではなくて、本発明を説明するものであ
る。
実施例を示す。これらの実施例はいずれも本発明の範囲
を限定するものではなくて、本発明を説明するものであ
る。
実施例 1
4−メトキシシクロヘキサンエポキシド(1)四塩化炭
素(10+++12)中に溶解した4−メトキシシクロ
ヘキセン(2,0g、 18ミリモル)の撹拌溶液に1
=1ジクロロメタン二四塩化炭素(70mQ)中のm−
クロロペルオキシ安息香酸(3,5g。
素(10+++12)中に溶解した4−メトキシシクロ
ヘキセン(2,0g、 18ミリモル)の撹拌溶液に1
=1ジクロロメタン二四塩化炭素(70mQ)中のm−
クロロペルオキシ安息香酸(3,5g。
20ミリモル)を−5℃で25分かけて加えた。5時間
後、混合物を室温に加温させしめそして2時間後にスラ
リーをか過しだ。炉液を5%重亜硫酸ナトリウム水溶液
(40mQ)次に飽和炭酸ナトリウム水溶液(2X 4
0mQ)で洗浄した。得られた溶液を乾燥しくLC03
) 、大気圧でビグローカラムを用いて蒸留してエポキ
シド(1)を2種のジアステレオ異性体の混合物(1,
Og、 7.8ミリモル、43%)トして得た。bp
175−176°C! (760mmHg); i
、r、(そのままで) 2938. 1104 cm”
”;l; (CD−Cffs、 300 MHz)
3.22 (IH,m); 3−24 (s)および3
.22 (s)ともに(3H) ; 3.05 (2H
,m)、2.3−1.2 (6H,m); rn/e
(El”) 129 (11%)、111(35%)、
97 (65%)、58 (100%);元素分析値(
CyH+202として) 0% H% 理論値: 65.60 9.44実測値:
65.57 9.60実施例 2 アミノアルコール(2) エポキシド(1) (2,0g、 15.6ミリモル)
およびN−ベンジルメチルアミン(3,0g、 25ミ
リモル)をプロパン−2−オール(lomff)中に溶
解し次いで還流下で20時間加熱した。得られた溶液を
蒸留してアミノアルコール(2)を3種の異性体の混合
物(3,2g、 13ミリモル、83%)として得た。
後、混合物を室温に加温させしめそして2時間後にスラ
リーをか過しだ。炉液を5%重亜硫酸ナトリウム水溶液
(40mQ)次に飽和炭酸ナトリウム水溶液(2X 4
0mQ)で洗浄した。得られた溶液を乾燥しくLC03
) 、大気圧でビグローカラムを用いて蒸留してエポキ
シド(1)を2種のジアステレオ異性体の混合物(1,
Og、 7.8ミリモル、43%)トして得た。bp
175−176°C! (760mmHg); i
、r、(そのままで) 2938. 1104 cm”
”;l; (CD−Cffs、 300 MHz)
3.22 (IH,m); 3−24 (s)および3
.22 (s)ともに(3H) ; 3.05 (2H
,m)、2.3−1.2 (6H,m); rn/e
(El”) 129 (11%)、111(35%)、
97 (65%)、58 (100%);元素分析値(
CyH+202として) 0% H% 理論値: 65.60 9.44実測値:
65.57 9.60実施例 2 アミノアルコール(2) エポキシド(1) (2,0g、 15.6ミリモル)
およびN−ベンジルメチルアミン(3,0g、 25ミ
リモル)をプロパン−2−オール(lomff)中に溶
解し次いで還流下で20時間加熱した。得られた溶液を
蒸留してアミノアルコール(2)を3種の異性体の混合
物(3,2g、 13ミリモル、83%)として得た。
bp 133−134°O10,05mbar; i、
r、 (そのままで) 3460.2939.2866
cm−’; δ (CD(J、 。
r、 (そのままで) 3460.2939.2866
cm−’; δ (CD(J、 。
D20) 7.3 (5H,m) ; 4−0−2−
7 (7H,Ill、 3.36゜3.30.3.29
において強いs); 2.4−1.2 (IOH,m。
7 (7H,Ill、 3.36゜3.30.3.29
において強いs); 2.4−1.2 (IOH,m。
2.19.2.18.2.15において強いs); m
/e (El”)249 (10%)、218 (8%
)、190 (100%);元素分析値(C+5Hxs
NO□として)0% H% H% 理論値: 72,25 9,30 5.62実
測値: 72.13 9.22 5.56個々
の異性体の’Hnmrスペクトルは20:lジクロロメ
タン−メタノールを用いてのシリカゲルクロマトグラフ
ィーによる分離後に得られた。
/e (El”)249 (10%)、218 (8%
)、190 (100%);元素分析値(C+5Hxs
NO□として)0% H% H% 理論値: 72,25 9,30 5.62実
測値: 72.13 9.22 5.56個々
の異性体の’Hnmrスペクトルは20:lジクロロメ
タン−メタノールを用いてのシリカゲルクロマトグラフ
ィーによる分離後に得られた。
δ (CDCQs、D20)異性体A: 7.24 (
5H,m)、3.61(LH,d、 J=14) ;
3.45 (LH,J=14)i 3.43(IH,m
); 3.36 (3H,s); 3.18 (LH,
m); 2.36(IH,m); 2.19 (3H,
s); 2.27−1.99 (3H,m);1.22
(3H,m) 。異性体B: 7.28 (5H,
m);3.70 (IH,d、 J=15 Hz);
3.65 (IH,m); 3.45(LH,+n);
3.44 (1B、 d、 J=15 Hz); 3
.30 (3B。
5H,m)、3.61(LH,d、 J=14) ;
3.45 (LH,J=14)i 3.43(IH,m
); 3.36 (3H,s); 3.18 (LH,
m); 2.36(IH,m); 2.19 (3H,
s); 2.27−1.99 (3H,m);1.22
(3H,m) 。異性体B: 7.28 (5H,
m);3.70 (IH,d、 J=15 Hz);
3.65 (IH,m); 3.45(LH,+n);
3.44 (1B、 d、 J=15 Hz); 3
.30 (3B。
s); 2.83 (IH,m); 2.15 (3H
,s); 2.20−1.85(3H,m); 1.6
0 (IH,m); 1.30 (2H,m)−異性体
C: 7.28 (5H,m); 3.79 (IH,
m); 3.74(IH。
,s); 2.20−1.85(3H,m); 1.6
0 (IH,m); 1.30 (2H,m)−異性体
C: 7.28 (5H,m); 3.79 (IH,
m); 3.74(IH。
d、 J=15 Hz); 3.55 (IH,yn)
; 3.45 (IH,d、 J=15 Hz) ;
3.29 (3H,s); 2.42 (2H,m);
2.18(3H,s); 2.05 (IH,m);
1.55 (2H,m); 1.30(2H,m)。
; 3.45 (IH,d、 J=15 Hz) ;
3.29 (3H,s); 2.42 (2H,m);
2.18(3H,s); 2.05 (IH,m);
1.55 (2H,m); 1.30(2H,m)。
実施例 3
O
N−ベンジルジアミン(3)
アミノアルコール(2)のジアステレオ異性体混合物(
8,0g、 32ミリモル)をジクロロメタン(105
mQ)およびトリエチルアミン(7,1mQ)中に溶解
し、−10°Cに冷却し次に温度を一5℃以下に維持す
るようにしてメタンスルホニルクロライド(2,7mQ
、 35ミリモル)で処理した。1.5時間後混合物を
真空中で濃縮して20mQの容量にし次いで還流下で1
.5時間ピロリジン(22+n4 。
8,0g、 32ミリモル)をジクロロメタン(105
mQ)およびトリエチルアミン(7,1mQ)中に溶解
し、−10°Cに冷却し次に温度を一5℃以下に維持す
るようにしてメタンスルホニルクロライド(2,7mQ
、 35ミリモル)で処理した。1.5時間後混合物を
真空中で濃縮して20mQの容量にし次いで還流下で1
.5時間ピロリジン(22+n4 。
260ミリモル)で処理した。得られた混合物を炭酸ナ
トリウム水溶液(700mQ)中に注ぎ、ジクロロメタ
ン100+++12ずつで3回抽出しそして濃縮後に橙
色油状物(15g)を得、それを蒸留してN−ベンジル
アミン(3)を3種の(ラセミ)異性体の混合物(9,
3g、 31ミリモル)、97%)として得た。bp
122−155℃10.2 mbar; i、r、(そ
のままで) 2936.2791 cm−’; m/e
(El”) 303 (5%);287 (10%)
、270 (10%) 、84 (100%);δ(
CDCI23.D20,300 MHz); 7−3
0 (5H,m); 3.65(2H,s); 3
.75−3.50 (IH,m); 3.36 (s)
および3.32 (S)および3.29 (S)ともに
(3H); 2.19 (S)および2.17 (S
)および2.15 (S)ともに(3H) ;3.10
−1.00 (16H,市)。
トリウム水溶液(700mQ)中に注ぎ、ジクロロメタ
ン100+++12ずつで3回抽出しそして濃縮後に橙
色油状物(15g)を得、それを蒸留してN−ベンジル
アミン(3)を3種の(ラセミ)異性体の混合物(9,
3g、 31ミリモル)、97%)として得た。bp
122−155℃10.2 mbar; i、r、(そ
のままで) 2936.2791 cm−’; m/e
(El”) 303 (5%);287 (10%)
、270 (10%) 、84 (100%);δ(
CDCI23.D20,300 MHz); 7−3
0 (5H,m); 3.65(2H,s); 3
.75−3.50 (IH,m); 3.36 (s)
および3.32 (S)および3.29 (S)ともに
(3H); 2.19 (S)および2.17 (S
)および2.15 (S)ともに(3H) ;3.10
−1.00 (16H,市)。
元素分析値(C+、H3oNz(10,38*oとして
)0% H% N% 理論値: 74.00 10.02 9.08
実測値: 73.97 9.78 8.82実
施例 4 ジアミン(4) N−ベンジルジアミン(3) (3,5g、 12ミリ
モル)をエタノール(50m0.)中に溶解しそして2
0%水酸化パラジウム/木炭(0,94g)および水素
で50ps i、60℃で2時間処理した。混合物を珪
藻土に通してか過し次に蒸留してジアミン(4)を3種
の(ラセミ)異性体の混合物(1,4g、 6.6ミリ
モル、55%)として得た。bp 84−85°O10
,3実施例 5 (±)−(1σ、2β、4α)−N−(4−メトキシ−
2−(1−ピロリジニル)シクロヘキシル〕N−メチル
ー4−ベンゾフランアセトアミド(5); (±)−(lα、2β、5β)−N−[:5−メトキシ
−2−(1−ピロリジニル)シクロヘキシル〕−N−メ
チル−4−ベンゾフランアセトアミド(6); (±)=(lα、2β、5α)−N−(5−メトキシ−
2−(1−ピロリジニル)シクロヘキシル〕−N−メチ
ル−4−ベンゾ7ランアセトアミド4−ベンゾフラン酢
酸(0,757g、 4.3ミリモル)をチオニルクロ
ライド(3mQ)中に溶解し次いで還流下で70分間加
熱した。得られた溶液を真空中で濃縮して油状物を得、
それをジクロロメタン(10mQ、)中に溶解し、0℃
に冷却しそしてジクロロメタン(5I)中に溶解したジ
アミン(4) (0,80g、 3.8ミリモル)の溶
液で処理した。
)0% H% N% 理論値: 74.00 10.02 9.08
実測値: 73.97 9.78 8.82実
施例 4 ジアミン(4) N−ベンジルジアミン(3) (3,5g、 12ミリ
モル)をエタノール(50m0.)中に溶解しそして2
0%水酸化パラジウム/木炭(0,94g)および水素
で50ps i、60℃で2時間処理した。混合物を珪
藻土に通してか過し次に蒸留してジアミン(4)を3種
の(ラセミ)異性体の混合物(1,4g、 6.6ミリ
モル、55%)として得た。bp 84−85°O10
,3実施例 5 (±)−(1σ、2β、4α)−N−(4−メトキシ−
2−(1−ピロリジニル)シクロヘキシル〕N−メチル
ー4−ベンゾフランアセトアミド(5); (±)−(lα、2β、5β)−N−[:5−メトキシ
−2−(1−ピロリジニル)シクロヘキシル〕−N−メ
チル−4−ベンゾフランアセトアミド(6); (±)=(lα、2β、5α)−N−(5−メトキシ−
2−(1−ピロリジニル)シクロヘキシル〕−N−メチ
ル−4−ベンゾ7ランアセトアミド4−ベンゾフラン酢
酸(0,757g、 4.3ミリモル)をチオニルクロ
ライド(3mQ)中に溶解し次いで還流下で70分間加
熱した。得られた溶液を真空中で濃縮して油状物を得、
それをジクロロメタン(10mQ、)中に溶解し、0℃
に冷却しそしてジクロロメタン(5I)中に溶解したジ
アミン(4) (0,80g、 3.8ミリモル)の溶
液で処理した。
混合物を室温で10分間撹拌し、10:lジクロロメタ
ン/メタノールを用いてのシリカゲル上でクロマトグラ
フィーにかけて(±)−(lα、2β。
ン/メタノールを用いてのシリカゲル上でクロマトグラ
フィーにかけて(±)−(lα、2β。
5β)−N−(5−メトキシ−2−(l−ピロリジニル
)シクロへキシル−N−メチル−4ベンゾフランアセト
アミド(6X150mg、 0.41ミリモル、11%
)を得た。i、r、(そのままで)1642cm−’:
m/e (019371(3%); 275 (10
0%);δ(CDCL、 300 MHz) 7.6−
6−9 (5H,m); 4.7B (IH。
)シクロへキシル−N−メチル−4ベンゾフランアセト
アミド(6X150mg、 0.41ミリモル、11%
)を得た。i、r、(そのままで)1642cm−’:
m/e (019371(3%); 275 (10
0%);δ(CDCL、 300 MHz) 7.6−
6−9 (5H,m); 4.7B (IH。
m、 C+−H) ; 3.95 (2H,m、 CH
2)、3.56 (m)および3.46 (m)ともに
(IH,C3−H); 3.33 (s)および3.1
3 (s)ともに(3H) ; 2.83 (s)およ
び2.82(s)ともに(3H)、2.80−1.20
(15H,m)。(±)−(1α、2β、4α)−N
−(4−メトキシ−2−(1−ビロリジニル)シクロヘ
キシル〕−N−メチル−4−ベンゾフランアセトアミド
(58100m9゜0.27ミリモル、7%) ; i
、r、(そのままで)1635ctn−’; m/e
(CI+) 371 (100%); δ (
CDCQs。
2)、3.56 (m)および3.46 (m)ともに
(IH,C3−H); 3.33 (s)および3.1
3 (s)ともに(3H) ; 2.83 (s)およ
び2.82(s)ともに(3H)、2.80−1.20
(15H,m)。(±)−(1α、2β、4α)−N
−(4−メトキシ−2−(1−ビロリジニル)シクロヘ
キシル〕−N−メチル−4−ベンゾフランアセトアミド
(58100m9゜0.27ミリモル、7%) ; i
、r、(そのままで)1635ctn−’; m/e
(CI+) 371 (100%); δ (
CDCQs。
300 MHz) 7.55−6.90 (5H,m)
; 4.60 (LH,dt。
; 4.60 (LH,dt。
J”12. 5 Hz、 C+−H);3.95 (2
H,m、 CH2); 3.73−4 (LH,m、
C,−H) ; 3.29 (s)および3.24 (
S)ともに(38); 3.09 (1B、 dt、
J=12. 5 Hz、 C2H); 2.83
(s)および2.82 (S)ともに(3)1); 2
.651.25 (14H,m)。(±)−(l σ、
2β、5α) N−〔5−メトキシ−2−(1−ピロ
リジニル)シクロヘキシル)−N−メチル−4−ペンシ
フ−ランアセトアミド(7) (92mg、 0.25
ミリモル。
H,m、 CH2); 3.73−4 (LH,m、
C,−H) ; 3.29 (s)および3.24 (
S)ともに(38); 3.09 (1B、 dt、
J=12. 5 Hz、 C2H); 2.83
(s)および2.82 (S)ともに(3)1); 2
.651.25 (14H,m)。(±)−(l σ、
2β、5α) N−〔5−メトキシ−2−(1−ピロ
リジニル)シクロヘキシル)−N−メチル−4−ペンシ
フ−ランアセトアミド(7) (92mg、 0.25
ミリモル。
7%); i、r、(そのままで)1640 cm−’
; m/e (C1”)371 (100%) 、33
9 (38%); δ (CDC4s、 300MHz
) 7.65−6.85 (5H,m) ; 4.6
5 (IH,m、 C+−H); 3.95(2H,m
、 CHz); 3.33 (3H,s) ; 3.7
0−3−20 (2H,m、 Cs−HおよびC2−H
); 2.83 (S)および2.80 (s)ともに
(3H); 2.80−0.80 (14H,m)。
; m/e (C1”)371 (100%) 、33
9 (38%); δ (CDC4s、 300MHz
) 7.65−6.85 (5H,m) ; 4.6
5 (IH,m、 C+−H); 3.95(2H,m
、 CHz); 3.33 (3H,s) ; 3.7
0−3−20 (2H,m、 Cs−HおよびC2−H
); 2.83 (S)および2.80 (s)ともに
(3H); 2.80−0.80 (14H,m)。
分析上純粋な試料は(6X100+++9)をジエチル
エーテル(lo+n12)中において塩化水素で処理す
ることにより得られた。得られた溶液を濾過してモノ塩
酸塩(100mg)を得た。融点102〜106℃。
エーテル(lo+n12)中において塩化水素で処理す
ることにより得られた。得られた溶液を濾過してモノ塩
酸塩(100mg)を得た。融点102〜106℃。
元素分析値(C22H3゜N2O3・H(J・0.77
H20として)0% 8% N% 00% 理論値: 62.79 7.796.66 8
.42実測値: 62.79 7.69 6.
64 8.20実施例 6 (±)−(lα、2β、4α)−N−[4−メトキシ−
2−(1−ピロリジニル)シクロヘキシルシーN−メチ
ル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド(8)およ
び (±)−(lα、2β、5β)−N−[5−メトキシ−
2−(1−ピロリジニル)シクロヘキシルシーN−メチ
ル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド(9) 9−フルオレニルカルボン酸(210mg、 1.0ミ
リモル)およびペンタフルオロフェノール(184mg
、 1.0ミリモル)を酢酸エチル(5+n(2)中に
溶解し、0℃で撹拌した。5分径ジシクロへキシルカル
ボジイミド(Aldrich Chemica1社製0
168mg、 1.oミリモル)を加え、さらに1時間
後混合物をジアミン(4X182mg、 0.87ミリ
モル)(前述の)で処理し次いで室温に1時間加温させ
しめた。混合物を濾過し、20:lジクロロメタン−メ
タノールを用いてのシリカゲル上でクロマトグラフィー
にかけて(8X33−4+u、 0.083ミリモル、
10%)を得た。i、r、 (そのままで)1632c
m−’; δ (CDCL、 Na0D) 7.80−
7.20 (8H,m) ;4.57 (IH,dt、
J=13.5 Hz、 C□−H); 3−25 (
3H。
H20として)0% 8% N% 00% 理論値: 62.79 7.796.66 8
.42実測値: 62.79 7.69 6.
64 8.20実施例 6 (±)−(lα、2β、4α)−N−[4−メトキシ−
2−(1−ピロリジニル)シクロヘキシルシーN−メチ
ル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド(8)およ
び (±)−(lα、2β、5β)−N−[5−メトキシ−
2−(1−ピロリジニル)シクロヘキシルシーN−メチ
ル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド(9) 9−フルオレニルカルボン酸(210mg、 1.0ミ
リモル)およびペンタフルオロフェノール(184mg
、 1.0ミリモル)を酢酸エチル(5+n(2)中に
溶解し、0℃で撹拌した。5分径ジシクロへキシルカル
ボジイミド(Aldrich Chemica1社製0
168mg、 1.oミリモル)を加え、さらに1時間
後混合物をジアミン(4X182mg、 0.87ミリ
モル)(前述の)で処理し次いで室温に1時間加温させ
しめた。混合物を濾過し、20:lジクロロメタン−メ
タノールを用いてのシリカゲル上でクロマトグラフィー
にかけて(8X33−4+u、 0.083ミリモル、
10%)を得た。i、r、 (そのままで)1632c
m−’; δ (CDCL、 Na0D) 7.80−
7.20 (8H,m) ;4.57 (IH,dt、
J=13.5 Hz、 C□−H); 3−25 (
3H。
s); 3.60−1.20 (19H,m); m/
e (El”) 404 (0,5%)、389 (2
%)、373 (3%)、110 (100%)。
e (El”) 404 (0,5%)、389 (2
%)、373 (3%)、110 (100%)。
(9X34++1g、 0.084ミリモル、10%)
; i、r、(そのままで)1633 cm−’;δC
CDCQs、 Na0D) 7.80−7.20(8H
,m); 4.75 (IH,m、 C+−H); 3
.32 (3H,s);3.60−1.20 (19
H,m)。
; i、r、(そのままで)1633 cm−’;δC
CDCQs、 Na0D) 7.80−7.20(8H
,m); 4.75 (IH,m、 C+−H); 3
.32 (3H,s);3.60−1.20 (19
H,m)。
実施例 7
(±)−(1α、2β、4β)−N−(4−メトキシ−
2−(1−ピロリジニル)シクロヘキシル〕N−メチル
ー4−ベンゾ7ランアセトアミド(lO)はN−ベンジ
ルメチルアミンの代りにピロリジンを使用する以外は前
記(5)、(6)および(7)の場合と類似の手法によ
ってエポキシド(1)から冥造された。そして逆も又可
能であった。エポキシド(1) (2,0g、 16ミ
リモル)およびピロリジン(2,0g、 28ミリモル
)を19時間65°0に加熱し次に真空中で濃縮して油
状物(3,Og)を得、それをジクロロメタン(30m
ff)中に溶解し次いでトリエチルアミン(2,5mL
1859モル)およびメタンスルホニルクロライド(
1,28mg。
2−(1−ピロリジニル)シクロヘキシル〕N−メチル
ー4−ベンゾ7ランアセトアミド(lO)はN−ベンジ
ルメチルアミンの代りにピロリジンを使用する以外は前
記(5)、(6)および(7)の場合と類似の手法によ
ってエポキシド(1)から冥造された。そして逆も又可
能であった。エポキシド(1) (2,0g、 16ミ
リモル)およびピロリジン(2,0g、 28ミリモル
)を19時間65°0に加熱し次に真空中で濃縮して油
状物(3,Og)を得、それをジクロロメタン(30m
ff)中に溶解し次いでトリエチルアミン(2,5mL
1859モル)およびメタンスルホニルクロライド(
1,28mg。
16.5ミリモル)で0℃において1.5時間処理した
。
。
混合物をジクロロメタン(70m(2)に加え、水70
mQずつで3回洗浄し、乾燥しくMg5O* )次に真
空中で蒸発して油状物(3,2g)を得た。この油状物
をN−ベンジルメチルアミン(7mQ)中に溶解し、1
.5時間85〜90°Cに加熱し、炭酸カリウム水溶液
中に注ぎ次いでジクロロメタン(50mff)で抽出し
た。(オーブン温度)170〜225°O10,05ミ
リバールでバルブからバルブへの蒸留を行ってジアミン
(3)の混合物(1,1g、 3.6ミリモル。
mQずつで3回洗浄し、乾燥しくMg5O* )次に真
空中で蒸発して油状物(3,2g)を得た。この油状物
をN−ベンジルメチルアミン(7mQ)中に溶解し、1
.5時間85〜90°Cに加熱し、炭酸カリウム水溶液
中に注ぎ次いでジクロロメタン(50mff)で抽出し
た。(オーブン温度)170〜225°O10,05ミ
リバールでバルブからバルブへの蒸留を行ってジアミン
(3)の混合物(1,1g、 3.6ミリモル。
22%)を得た。
ジアミン(3)のこの混合物(1,19,3,6ミリモ
ル)をエタノール(30mQ)中に溶解し、前述のよう
に20%水酸化パラジウム/炭素(0,219)および
水素で53ps iおよび40°Cにおいて5時間処理
してジアミン(4)の混合物(0,60g、 2.8ミ
リモル、78%)を得た。ジアミンのこの混合物を4−
ベンゾフランアセチルクロライド〔前記の4−ベンゾフ
ラン酢酸(0,6g、 3.5ミリモル)から得られる
〕で処理して(68130mg、 0.35ミリモル、
10%) ; (5025mg、 0−068ミリ
モル、2%):および(10X25+++y、 0.0
68ミリモル、2%)を得た。i、r、 (そのまま
で) 1635 crv’: m/e(C1037
1(67%)、275 (65%)、159 (100
%);δ (CDCI2s、Na0D) 7.65−
6−85 (5H,m); 4.55(LH,br
、C+−H); 3.95 (2H,m、CH2)
; 3.34 (S)および3.31 (s)と
もに(3H); 2.79 (s)および2.77
(s)ともに(3H); 3.60−0.80 (16
H,m)。
ル)をエタノール(30mQ)中に溶解し、前述のよう
に20%水酸化パラジウム/炭素(0,219)および
水素で53ps iおよび40°Cにおいて5時間処理
してジアミン(4)の混合物(0,60g、 2.8ミ
リモル、78%)を得た。ジアミンのこの混合物を4−
ベンゾフランアセチルクロライド〔前記の4−ベンゾフ
ラン酢酸(0,6g、 3.5ミリモル)から得られる
〕で処理して(68130mg、 0.35ミリモル、
10%) ; (5025mg、 0−068ミリ
モル、2%):および(10X25+++y、 0.0
68ミリモル、2%)を得た。i、r、 (そのまま
で) 1635 crv’: m/e(C1037
1(67%)、275 (65%)、159 (100
%);δ (CDCI2s、Na0D) 7.65−
6−85 (5H,m); 4.55(LH,br
、C+−H); 3.95 (2H,m、CH2)
; 3.34 (S)および3.31 (s)と
もに(3H); 2.79 (s)および2.77
(s)ともに(3H); 3.60−0.80 (16
H,m)。
特許出願人 ワーナーーランバート・コンパニー外2
名
名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、シクロヘキサン部分に結合している2つの窒素
原子は互いにトランスであり; XはCH_2または直接結合であり、 R_1はメチルであり、 R_2は水素、 1〜6個の炭素原子を有するアルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 −CH_2CH=CR_3R_4、 −CH_2C≡R_3、 −2−もしくは3−thienyl、または▲数式、化
学式、表等があります▼ からなる群より選択される(その際上記基 においてR_3およびR_4はそれぞれ独立して水素ま
たはメチルでありそしてR_5は水素、フッ素、塩素、
臭素、低級アルキルおよび低 級アルコキシからなる群より選択される) かまたは R_1およびR_2はそれらが結合している窒素原子と
一緒になって▲数式、化学式、表等があります▼(ここ
でnは 3〜8の整数である)を形成し、 Aは ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 フェニル、 ハロゲン原子1〜4個で置換されたフェニ ル、 1〜4個の炭素原子を有するアルキル基1 個または2個で置換されたフェニル、 1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ1 個または2個で置換されたフェニル、 1〜4個の炭素原子を有するアルキル基1 個または2個およびハロゲン原子1個また は2個で置換されたフェニル、 からなる群より選択される〕 の化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩。 2)XがCH_2でありそしてAが▲数式、化学式、表
等があります▼である請求項1記載の化合物。 3)Aが▲数式、化学式、表等があります▼である請求
項2記載の化合物。 4)Xが直接結合でありそしてAが ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項1記載の化合物。 5)下記の化合物 (±)−(1α,2β,4β)−N−〔4−メトキシ−
2−(1−ピロリジニル)シクロヘキシル〕−N−メチ
ル−4−ベンゾフランアセトアミド、 (±)−(1α,2β,4α)−N−〔4−メトキシ−
2−(1−ピロリジニル)シクロヘキシル〕−N−メチ
ル−4−ベンゾフランアセトアミド、 (±)−(1α,2β,5β)−N−〔5−メトキシ−
2−(1−ピロリジニル)シクロヘキシル〕−N−メチ
ル−4−ベンゾフランアセトアミド、および (±)−(1α,2β,5α)−N−〔5−メトキシ−
2−(1−ピロリジニル)シクロヘキシル〕−N−メチ
ル−4−ベンゾフランアセトアミド からなる群より選択される請求項2記載の化合物。 6)下記の化合物 (±)−(1α,2β,4α)−N−〔4−メトキシ−
2−(1−ピロリジニル)シクロヘキシル〕−N−メチ
ル−9H−フルオレン−9−カルボキサミドおよび (±)−(1α,2β,5β)−N−〔5−メトキシ−
2−(1−ピロリジニル)シクロヘキシル〕−N−メチ
ル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド からなる群より選択される請求項4記載の化合物。 7)鎮痛上有効な量の請求項1記載の化合物を薬学的に
許容しうる担体とともに含有する哺乳動物の疼痛を治療
するのに有用な医薬組成物。 8)請求項7記載の医薬組成物を哺乳動物に投与するこ
とからなる該動物の疼痛治療法。 9)治療上有効な量の請求項1記載の化合物を薬学的に
許容しうる担体とともに含有する哺乳動物の卒中の治療
に有用な医薬組成物。 10)請求項9記載の医薬組成物を卒中のような疾患を
有する哺乳動物に投与することからなる該疾患の治療法
。 11)Aが▲数式、化学式、表等があります▼または▲
数式、化学式、表等があります▼である請求項1記載の
化合物の製造において、式II ▲数式、化学式、表等があります▼II (式中R_1およびR_2は請求項1記載の定義を有す
る)のアミン化合物をA−X−CH_2COB(式中B
はCl、−OH、−OC_6F_5または▲数式、化学
式、表等があります▼である)と反応させそして所望に
より、生成物をその薬学的に許容しうる酸付加塩に変換
することからなる方法。 12)Aが▲数式、化学式、表等があります▼である請
求項1記載の化合物の製造において、式II ▲数式、化学式、表等があります▼II (式中R_1およびR_2は請求項1記載の定義を有す
る)のアミン化合物を下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中Bは−OH、−Cl、または▲数式、化学式、表
等があります▼またはOC_6F_5である)の化合物
と反応させそして所望により生成物をその薬学的に許容
しうる塩に変換することからなる方法。
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