DK160486B - N-(4-amino-2,2-diphenyl-butyl)- eller n-(3-amino-2,2-diphenyl-propyl) urinstofforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling af disse, samt en farmaceutisk komposition - Google Patents
N-(4-amino-2,2-diphenyl-butyl)- eller n-(3-amino-2,2-diphenyl-propyl) urinstofforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling af disse, samt en farmaceutisk komposition Download PDFInfo
- Publication number
- DK160486B DK160486B DK005086A DK5086A DK160486B DK 160486 B DK160486 B DK 160486B DK 005086 A DK005086 A DK 005086A DK 5086 A DK5086 A DK 5086A DK 160486 B DK160486 B DK 160486B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- diphenyl
- formula
- methyl
- butyl
- urea
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
i
DK 160486 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte aminoalkylsubstituerede urinstofderivater, såvelsom syreadditionssalte deraf med farmaceutisk acceptable syrer, fremgangsmåde for fremstilling af de nævnte derivater og farmaceutiske præparater indeholdende samme.
5 De nye urinstofderivater har vist udpræget anti-neoplastisk aktivitet over for forskellige tumormodeller i dyr.
De hidtil ukendte forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse har følgende generelle formel: ox Z*"*' x.
Xc-<cH2>n-*^R 1 /\ 2" ^„2 R1 R* 1 2 10 hvori R og R er ens eller forskellige lavere alkylgrupper med fra 1 til k Λ ψ carbonatomer inklusive, ; R og R er hydrogen eller lavere alkyl med fra 1-6 carbonatomer inklusive; og "n" er 0 eller 1; og farmaceutisk akceptable syreadditionssalte deraf.
2 DK 1604868 3 4 Når R er forskellig fra R , eksisterer forbindelserne med formlen I som optiske isomere, som kan adskilles i de individuelle enantiomere, som oftest viser den ønskede aktivitet i forskellig grad. De individuelle isomere såvel som deres isolering omfattes af den foreliggende opfindelse.
5 Visse urinstofderivater, som har nitroso- og chlorethylgrupper knyttet til det ene eller begge nitrogenatomer i urinstofmolekylet, er blevet foreslået og også fundet anvendelige i behandlingen af forskellige tumorer, enten for sig eller i kombination med andre cytostatiske lægemidler. Fornylig er sådanne derivater kendt fra U.S.Patent nr.4.301.287 blevet foreslået. Sådanne nitroso- og chlorethylderivater 10 har imidlertid forskellige alvorlige bivirkninger, og flere er temmeligt toksiske forbindelser, og det terapeutiske indeks - forholdet mellem den toksiske dosis og den terapeutiske dosis - er ikke særligt gunstigt.
Ifølge den foreliggende opfindelse har det nu overraskende vist sig, at forbindelserne med Formlen I, såvelsom syreadditionssalte deraf, i eksperimenter på dyr 15 viser lovende cytostatiske effekter og har samtidig en forholdsvis lav akut toksicitet. De virker efter al sandsynlighed efter en ny mekanisme, som gør dem lovende som cytostatiske lægemidler ved behandling af visse kræftformer. En enkelt har vist cytostatisk effekt i foreløbige, kliniske forsøg.
Baseret på dyreeksperimenter er de foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen 12 3 20 sådanne med formlen I, hvori R og R er methylgrupper; R er methyl- eller il ethylgrupper; R er hydrogen, og "n" er 0 eller 1.
DK 160486 B
3
Den foreliggende opfindelse omfatter som nævnt også farmaceutisk akceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen I. Sådanne salte fremstilles let på i og for sig kendt måde. Basen med formlen I omsættes med enten den beregnede mængde af en organisk eller uorganisk syre i et med vand blandbart 5 opløsningsmiddel, såsom acetone eller methanol, med isolering af saltet ved koncentrering og afkøling, eller med et overskud af syren i et med vand ikke blandbart opløsningsmiddel, såsom diethylether eller chloroform, hvorved det ønskede salt udskilles direkte. Eksempler på organiske salte er maleater, fumarater, benzoater, ascorbater, embonater, succinater, oxalater, bis-methylen-10 salicylater, methansulfonater, ethandisulfonater, acetater, propionater, tartrater, salicylater, citrater, glukonater, laktater, malater, mandelater, cinnamater, citraconater, aspartater, stearater, palmitater, itaconater, glyconater, p-aminobenzoater eller benzensulfonater. Eksempler på uorganiske salte af forbindelserne med formlen I er hydrochiorider, hydrobromider, sulfater, 15 sulfamater, fosfater eller nitrater. Naturligvis kan disse salte også fremstilles ved den klassiske metode med dobbeltomsætning af passende salte på i og for sig kendt måde.
Forbindelserne med formlen I og ugiftige syreadditionssalte deraf kan administreres både oralt og parenteralt, enten for sig eller i kombination med andre 20 cytostatika, f.eks. i form af tabletter, kapsler, pulvere, stikpiller, miksturer eller opløsninger eller suspensioner til injektion.
Den foreliggende opfindelse angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af urinstofderivaterne med formlen I, hvorved en forbindelse med formlen: ry s*™1 U\c/ R1
CX \-(CH ) - N ^ II
/V 2n. \r2 ' R3 R4 4
DK 160486 B
12 3 4 hvori R , R , R , R og "n” er som defineet ovenfor, omsættes med et alkalimetaicyanat i vandigt miljø, hvorpå forbindelsen med formlen I isoleres enten som den frie base eller som et farmaceutisk akceptabelt syreadditionssalt deraf, og de individuelle enantiomere, såfremt forbindelsen med formlen I eksisterer som 5 optiske isomere, om ønsket isoleres.
Endelig angår den foreliggende opfindelse en farmaceutisk komposition i enhedsdosisform, som er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af krav 7 anførte.
Omsætningen ifølge fremgangsmåden gennemføres fortrinsvis i vand, som eventuelt 10 kan være blandet med en lavere alkohol, ved stuetemperatur og omkring neutral reaktion. Fortrinsvis er alkalimetalcyanatet kaliumcyanet, men andre kilder for cyanat-ionen kan fuldt vel anvendes. Reaktionsbetingelserne kan imidlertid varieres i overensstemmelse med det, som er kendt for denne reaktionstype.
Udgangsmaterialerne med formlen II er delvis kendte, f.eks. fra U.S.Patent nr.
13 4.301.287 eller fra tyske patenter nr. 2.438.965 og 2.438.966. Enkelte af udgangsmaterialerne er imidlertid nye forbindelser men fremstilles som beskrevet i det ovennævnte U.S. patent.
Mellemprodukterne med formlen II kan hensigtsmæssigt fremstilles i overensstemmelse med følgende reaktionsskemaer:
.Skema (Λ) ^ DK 160486 B
Ov” O',/" CODH 50 CL2^ClX ^C- CD - Cl -- ^ rO r3 r*
III
Qn/N
/=yC\ /r1 UA1H
^ 3/C^C0_N\2 A1C^4 Formel II (n = 1)’ R R R-->* •Skema (5)·
· Ov" OvCN
CX \-CH,OK "V VQ' \ -ch20 i·’.s r3 r4 (HsCl) R"* r
Qs V
c i
Of \-CH-R^R
rV4 r2 ' -U- rorael.n
Skema (C) C^\ /CN M/Rl NaNH- \ R3^"rA R2 toluen.
Ov" A -(CH ) -N ^ R LiA1H^
^ ^ Formel II
Hvis den ene af R3 og RA, eller begge, er andet end hydrogen, er metode A eller B
at foretrække for at undgå forurening af den ønskede forbindelse med formlen II
med stillingsisomere.
DK 160486B
6
Eksemplerne 1-7 illustrerer fremstillingen af udgangsmaterialerne, medens eksemplerne 8 og 9 illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Udgangsmaterialer
Udgangsmaterialerne med formlen III (skema A) er delvis kendte og blev fremstillet 5 ved en metode beskrevet af F. Saimon-Legagneur et al. i Bull.Soc.Chim.1959, pg.
1958-63 og Compt.Rend.250, pg. 4006-08, 1960, med ubetydelig ændring.
3 h. 3
Forbindelserne med formlen III, hvori R og R begge er methyl, eller R er methyl, ethyl eller n-propyl, og R^ er hydrogen, er alle kendte fra det nævnte artikler.
10 På tilsvarende måde fremstilledes: 3-Cyano-3,3-diphenyl-2-hexyl-propionsyre. Smp. 135-136°C.
3-Cyano-3,3-diphenyl-2-cyclohexyl-propionsyre. Smp. 226-229°C.
3-Cyano-3,3-diphenyl-2-isopropyl-propionsyre. Smp. 188-191°C.
EKSEMPEL 1 15 Til en opløsning af 96,5 g (0,5 mol) diphenylacetonitril i 400 ml tør dimethyl-formamid tilføjedes i nitrogenatmosfære under omrøring og køling 60 g (0,535 mol) kalium tert.butoxyd, idet temperaturen holdtes under 30°C. Derpå tilføjedes 126 g (0,5 mol) alpha-bromocaprylsyre ethylester ved 20-30°C under køling og omrøring, hvorpå reaktionsblandingen omrørtes i yderligere 2 timer ved stuetemperatur.
20 Blandingen hældtes i 2 liter isvand, ekstraheredes med ether, etherfasen skiltes fra, vaskedes to gange med 500 ml vand, tørredes over MgSO^, filtreredes og inddampedes i vakuum. Til remanensen tilføjedes 600 ml ethanol og 42 g (0,75 mol) kaliumhydroxyd, hvorpå blandingen kogtes under tilbagesvaling i 8 timer. Hovedparten af ethanol inddampedes i vakuum, remanensen hældtes i 1 liter vand, 25 blandingen blev gjort sur med 75 ml koncentreret saltsyre og ekstraheret med ether. Etherfasen skiltes fra, tørredes over magniumsulfat, filtreredes og inddampedes. Remanensen opløstes i cyklohexan og afkøledes, hvorved 98 g (74%) 3- cyano-3,3-diphenyl-2-hexy!propionsyre krystalliserede ud. Smp. 135-136?^’
De følgende reaktioner, d.v.s. fremstilling af syreklorider og amider, kan illustreres på følgende måde: 7
DK 160486 B
EKSEMPEL 2
Fremstilling af syreklorider 5 En blanding af 0,1 mol syre, 20 ml tionylklorid og 50 ml chloroform opvarmedes under tilbagesvaling i en time, hvorpå blandingen inddampedes grundigt i vakuum ved 60°C.
EKSEMPEL 3
Fremstilling af 3-cyano-3,3-diphenyl-2-ethyl-N,N-dimethylpropanamid 10 En opløsning af 3-cyano-3,3-diphenyl-2-ethyl-propionyichlorid (0,1 mol fremstillet af 0,1 mol af syren som beskrevet i eksempel 2) i 100 ml methylenchlorid tildryppedes under omrøring til en blanding af 65 ml 33% vandig dimethylamin (ca.
0,5 mol) og 100 g knust is. Blandingen omrørtes i 1 time ved stuetemperatur, hvorpå den organiske fase skiltes fra og vaskedes med fortyndet saltsyre. Efter 15 tørring over magniumsulfat, filtrering og inddampning omkrystalliseredes remanensen af en blanding af methylenchlorid og ether (1:1). Udbytte: 28 g (88%) af amidet som et hvidt krystallinsk stof, der smelter ved 170-172°C.
Følgende propanamider fremstilledes på tilsvarende måde: 3-Cyano-3,3-diphenyl-2-n-propyl-N,N-dimethyl-propanamid. Smp. 160-162°C.
20 3-Cyano-3,3-diphenyl-2-n-hexyl-N,N-dimethyl-propanamid, olie.
3-Cyano-3,3-diphenyl-2-cyclohexyl-N,N-dimethyl-propanamid. Smp. 185-187°C.
(af ethanol).
3-Cyano-3,3-diphenyl-2-isopropyl-N,N-dimethyl-propanamid. Smp. 136-138°C.
(af ethanol).
25 3-Cyano-3,3-diphenyl-2,2-dimethyl-N,N-dimethyl-propanamid, olie.
DK 160486 B
8 EKSEMPEL» 3-Cyano-3,3-diphenyl-2-methyl-N,N-diisopropylpropanamid 0,1 Mol 3-cyano-3,3-diphenyl-2-methylpropionylchlorid tildryppedes til 50 g (0,5 mol) diisopropylamin under køling og omrøring.. Blandingen henstod ved stue-5 temperatur natten over og opvarmedes til ^0-50°C i 30 minutter. Blandingen hældtes i vand og oparbejdedes som beskrevet ovenfor for fremstillingen af 3-cyano-3,3-diphenyi-2-etftyl-N,N-dimethylpropanamid. Amidet omkrystalliseredes af en blanding af toluen og ether (1:1). Udbytte: 25 g (5096), som smelter ved 195-205°C.
10 På tilsvarende måde fremstilledes: 3-Cyano-3,3-diphenyl-2-methyl-N-tert.butylpropanamid, Smp. 210-220°C.
EKSEMPEL 5 2,2-Diphenyl-3-ethyl-*»-dimethylaminobutannitril 3-Cyano-3,3-diphenyl-2-ethylpropionylchlorid fremstilledes af syren som beskrevet 15 i eksempel 2 og reduceredes til 2,2-diphenyl-3-ethyl-4-hydroxybutannitrol som beskrevet i J.Med.Chem.16, pg. 782-86 (1973) for 2.2-diphenyl-3-methyl-4-hy-droxybutannitril startende fra 3-cyano-3,3-diphenyl-2-methyl-propionsyre. Hy-droxyforbindelsen vandtes efter inddampning af en opløsning i diisopropylether som en gul olie og anvendtes i det næste trin uden yderligere oprensning.
20 ISO g 2,2-diphenyl-3-ethyM-hydroxybutannitril opløstes i ¢00 ml tør pyridin. Under omrøring og køling tildryppedes 100 g methansulfonylchlorid ved 0-5°C, hvorpå blandingen omrørtes i 2 timer ved stuetemperatur. Blandingen hældtes i 3 liter isvand og ekstraheredes med methylenchlorid. Den organiske fase vaskedes med koldt, fortyndet saltsyre, tørredes over magniumsulfat, filtreredes og inddampedes 25 i vakuum. Remanensen omkrystalliseredes af diethylether. Udbytte: 135 g (5896),
Smp. 115-117°C, af methansulfonatet af 2,2-diphenyl-3-ethyl-£-hydroxybutannitril.
s i i i
9 DK 160486 B
En blanding af 20 g (0,06 mol) af dette methansulfonat og 50 ml 33% opløsning af dimethylamin (0,3 mol) i ethanol opvarmedes i 16 timer i en autoklav ved 1 ΙΟΙ 15°C. Efter afkøling hældtes blandingen i vand og ekstraheredes med ether. Etherfasen ekstraheredes med fortyndet saltsyre, hvorpå den dannede base fælde-5 des med fortyndet natriumhydroxydopløsning. Basen ekstraheredes med ether, etherfasen tørredes over kaliumcarbonat, filtreredes og inddampedes. 18 g 2,2-diphenyl-3-ethyl-4-dimethylaminobutannitril vandtes derved som en gul olie, der anvendtes uden yderligere rensning i næste trin.
Ved i dette eksempel at anvende 25 g pyrrolidin i stedet for ethanolisk opløsning af 10 dimethylamin, og opvarme reaktionsblandingen i 1 time under tiibagesvaling, vandtes 2,2-diphenyI-3-ethyl-4-(l-pyrrolidinyl)-butannitril som et hvidt krystallinsk stof, der smeltede ved 90°C efter omkrystaliisation af diethylether.
Af de yderligere udgangsmaterialer fremstilledes 2,2-diphenyl-3-methyl-4-di-methylaminobutannitril og 2,2-diphenyl-4-methyl-4-dimethylaminobutannitril som 15 beskrevet i J.Am.Chem.Soc. 69, 2454, 1947.
De tilsvarende 2,2-bis(4-fluorphenyl)-derivater fremstilledes på samme måde af bis(4 -f luorpheny l)-acetoni tril.
2,2-Bis(4-fluorphenyl)-3-methyl-4-dimethylamino-butannitril. Kp. 170°C /0,5 mm Hg.
20 1,4-butandiaminer og 1,5-pentandiaminer af formel II fremstilledes ved reduktion af de tilsvarende nitriler med LiAlH^ / Al Cl^ som beskrevet i det følgende eksempel: EKSEMPEL 6 4 4 N ,N -Dimethyl-2,2-diphenyl-3-methyl-l,4-butandiamin 25 En opløsning af 171 g aluminiumchlorid i 400 ml diethylether dryppedes under køling og omrøring til 50 g lithiumaluminiumhydrid i 2 liter diethylether. Opløsningen omrørtes ved 20°C i 15 minutter. En opløsning af 300 g 2,2-diphenyl-3-methyl-4-dimethylaminobutannitril i 300 ml diethylether tildryppedes under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen omrørtes under tilbagesvaling i 3,5 timer. Reak-30 tionsblandingen hydrolyseredes derpå ved dråbevis tilføjelse af 1 liter 9N natriumhydroxydopløsning. Den organiske fase dekanteredes fra, og de tilbageværende salte vaskedes to gange med 500 ml diethylether. De kombinerede etherfaser tørredes over magniumsulfat, filtreredes og inddampedes i vakuum, hvorved vandtes 280 g af en olie. Olien blev taget op i 1 liter acetone og 500 ml ethanol, og
ty. L
35 der tilføjedes oxalsyre til pH 3. Efter filtrering og tørring vandtes 420 g N ,N -dimethyl-2,2-diphenyl-3-methyl-l,4-butandiamin som dioxalatet, der smelter ved 1S7-189°C.
,0 DK 160486 B
På tilsvarende måde fremstilledes:
44 ,. . I
N ,X -dimethyl-2,2-bis(4-iiuorphenyl)-3-methyl-l,4-butandiarriin, dioxalate. som 0 smelter ved 170-1/5 C.
Den følgende amin er et kendt stof (GER.QFFEN. 24 33 965 og 24 3S 966): k ti 5 N ‘ ,N ‘ -dimethyl-2.2-diphenyl-l ,4-butandiamin.
i EKSEMPEL 7 4 4 N ,N -diisopropyl-2,2-diphenyl-3-methyl-l,4-butandiamin
Denne forbindelse fremstilledes af 3-cyano-3,3-diphenyl-2-methyl-N.N-di-isopropylpropanamid, væsentligst som beskrevet i eksempel 6, men per mol 10 udgangsmateriale anvendtes 3 mol LiAlH^ og 3 mol AlCl^? og amidet føjedes langsomt til reduktionsmidlet under tilbagesvaling og omrøring, hvorpå blandingen kogtes under tilbagesvaling i 8-16 timer.
For at fjerne uansat udgangsmateriale blev den dannede base ekstraheret med fortyndet saltsyre efter hydrolyse med natriumhydroxydopiøsning og blev genfældet 15 med natriumhydroxydopiøsning. Diaminen vandtes som en gul olie.
På tilsvarende måde vandtes: 4 4 N ,N -dimethyl-2,2-diphenyl-3-ethyl-I,4-butanediamin; 4 N -t.butyl-2,2-diphenyl-3-methyl-l,4-butanediamin; 2,2-Diphenyl-3-methyl-4-morpholino-butylamin; 4 4 20 N ,N -dimethyl-2,2-diphenyl-3-propyl-l,4-butanediamin; 4 4 N ,N -dimethyl-2,2-diphenyl-3-hexyI-l,4-butanediamin; 4 4.
N ,N -dimethyl-2,2-diphenyl-3-cyclohexyl-l,4-butanediamin; 4 4 N ,N -dimethyl-2,2-diphenyl-3-isopropyl-l,4-butanediamin; 4 4 N ,N -dimethyl-3,3-dimethyl-2,2diphenyl-l,4-butanediamin.
25 EKSEMPEL 8 N-(4-dimethylamino-2,2-diphenyl-3-methyl-l-butyl)-urinstof (Lu 9-110)
En opløsning af 120 g kaliumcyanat i 200 ml vand føjedes under omrøring til en 4 4 opløsning af 220 g N ,N -dimethyi-2,2-diphenyl-3-methyl-l,4-butandiamin i 1000 mi vand og 200 ml koncentreret saltsyre ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen 30 omrørtes ved stuetemperatur i 30 minutter, filtreredes og gjordes basisk med 9N natriumhydroxydopiøsning. Det udfældede, krystallinske produkt filtreredes og vaskedes med vand. Produktet blev taget op i 1 liter methanol og 200 ml vand, og derpå tilføjedes 70 ml iseddike. Opløsningen filtreredes og der tildryppedes 25% ammoniumhydroxyd til pH = 9. Produktet filtreredes og vaskedes successivt med 35 500 ml methanol, 500 ml vand og 500 mi methanol. Produktet tørredes natten over i vakuum ved 70°C. Udbytte: 204 g N-(4-dimethylamino-2,2-diphenyl-3-methyl-l-butyl)urinstof som et hvidt pulver, der smelter ved 226-228°C.
11 DK 160486 B
Følgende forbindelser fremstilledes på tilsvarende måde: N-(^-Dimethylamino-2,2-diphenyl-l-butyl)-urinstof (Lu 17-009). Smp.: 190-193°C.
N-(4-diisopropylamino-2,2-diphenyl-3-methyl-l-butyl) urinstof.
5 (Lu 22-026). Smp.: 185-187°C.
N-(/l-dimethylamino-2,2-diphenyl-3-ethyl-l-butyl) urinstof.
(Lu 22-027). Smp.: 1M-145°C.
N-(/f-dimethylamino-2,2-diphenyl-3-propyl-I-butyl) urinstof.
(Lu 22-063). Smp.: 151-154°C.
10 N-(4-dimethylamino-2,2-diphenyl-3-hexyl-l-butyl) urinstof.
(Lu 22-065). Smp.: 1«-146°C.
N-(4-dimethylamino-2,2-diphenyi-3-cyclohexyl-l-butyl) urinstof.
(Lu 22-089). Smp.: 184-192°C.
N-(4-dimethylamino-2,2-diphenyl-3-isopropyl-1 -butyl) urinstof.
15 (Lu 22-090). Smp.: 150-159°C.
N-(4-dimethylamino-2,2-diphenyl-3,3-dimethyl-1 -butyl) urinstof.
(Lu 22-101). Smp.: 156-158°C.
N-(3-dimethylamino-2,2-diphenhyl-l-propyl) urinstof.
(Lu 22-069). Smp.: 173-175°C.
EKSEMPEL 9
>2 DK 160486 B
Separering af N-(4-dimethylamin-2,2-diphenvl-3-methyl-l-butyl)urinstof(Lu9-110) i enantiomere A. (+)- og (-)-2,2-diphenyl-3-methyl-4-dimethylamino-butannitrii; 5 Til en opløsning af 60 g 2,2-diphenyl-3-methyl-4-dimethylaminobutannitril i 400 ml acetone føjedes 24,3 g L(+)-vinsyre, og den resulterende blanding omrørtes til opnåelse af en klar opløsning. Blandingen afkøledes i køleskab i 16 timer, og de dannede krystaller filtreredes fra og vaskedes med acetone, hvorved vandtes 46 g af L(+)-tartratet, som smelter ved 101-105°C. Efter to omkrystailisationer af 400 10 ml ethanol vandtes 45 g af L(+)-tartratet, som smeltede ved 111-115°C. L(+)- tartrafet omdannedes til basen, som krystalliserede af pentan, hvorved vandtes 24 g (-)-2,2-diphenyl-3-methyl-4-dimethylaminobutannitril, der smeltede ved 102-103°C. ItfJ22 = -73,3°, (C = 1, MeOH).
Filtratet fra L(+)-tartratet inddampedes og omdannedes til basen, ialt 33 g. Basen 15 opløstes i 400 ml acetone, hvorpå 17,8 g D(-)-vinsyre tilføjedes. Den dannede opløsning henstod natten over i køleskab, hvorved vandtes 46 g D(-)-tartrat, som smeltede ved 107-110°C. Efter to omkrystallisationer af 400 ml ethanol vandtes 43 g D(-)-tartrat, som smeltede ved 111-115°C. D(-)-tartratet omdannedes til base, som krystalliserede fra pentan, hvorved vandtes 24 g (+)-2,2-diphenyi-3-methyl-4-20 dimethylaminobutannitril, som smeltede ved 102-103°C. [c*]^2 = + 72,2°, (C = 1,
MeOH).
4 4 B. (+·)-og (-)-N N -dimethyl-2,2-diphenyl-3-methyl-l,4-butandiamin
De to enantiomere nitriler opnået i eksempel 9A reduceredes som beskrevet i eksempel 6 for det tilsvarende racemat. Af 24 g af hver nitril vandtes fra (+)-
& II
25 nitrilen 31 g (+)-N ,N -dimethyl-2,2-diphenyl-3-methyl-l,4-butandiamin, dioxalat, som smeltede ved 185-186°C. [tf.]22 = + 3,4°, (C = 1, DMF). Den specifikke u 22 drejning for den tilsvarende base er = + 10,1 , (C = 2, DMF).
Fra (-)-nitrilen vandtes 32 g (-)-N^,N^-dimethyl-2,2-diphenyl-3-methyl-l,4-butan-diamin, dioxalat, der smeltede ved 185-186°C. [k]^2 = 3,0°, (C = 1, DMF).
22 o 30 Den specifikke drejning for den tilsvarende base er JcC)q = -9,7 , (C = 2, DMF).
13 DK 160486 B
C. (+)- og (-)-N'-(fr-dimethylamino-2,2-diphenyl-3-roethyl-l -butyQurinstof.
(Lu 23-112 og Lu 23-113),
De to enantiomere diaminer opnået i eksempel 9B reageredes med kaliumcyanat som beskrevet for det tilsvarende racemat i eksempel 8. Efter at reaktions-5 blandingen var blevet gjort basisk med 9N natriumhydroxydopløsning, ekstraheredes produkterne med methylenchlorid og tørredes over magniumsulfat. Efter filtrering og inddampning i vakuum opløstes produkterne i 50 ml ethylacetat, hvorpå der tilføjedes 100 ml diisopropylether. Opløsningen henstod natten over i et køleskab, og de dannede krystaller filtreredes fra, vaskedes med diisopropylether og tørredes.
10 Fra de 17 g af (+)-diaminen vandtes 8,5 g (+)-N-(4-dimethylamino-2,2-diphenyl-3- methyl-l-butyl)urinstof, der smeltede ved 90-92°C, = + 11>6°, (C = 1,
MeOH).
Fra 25 g af (-) -diaminen vandtes 13 g (-) -N-(4-dimethylamino-2,2-diphenyl-3-
AA
methyl-1-butyl)-urinstof, der smeltede ved 90-92°C, {&] ^ = -11,6, (C = 1, 15 MeOH).
14 DK 160486 B
Forbindelsen N-(4-dimethylamino-2,2-diphenyl-3-methyl-l-butyl)urinstof (i det følgende benævnt Lu 9-110) er blevet testet på mus, idet der er givet adskillige daglige/ugentlige injektioner over for følgende eksperimentelle model-tumorer: P 388 iymfocytisk leukæmi 5 L 1210 lymfoid leukæmi
Ehrlich Ascites tumor (EAT)
Tumor model Administrering Dosis (mg/kg) ILS % (vandig opløsning) P 388 x i 100 9 q 8 timer x 3 100 33 q 3 timer x 8 50 67 i.p. suspension i methylcellulose P 388 q 8 timer x 6 150 92 15 EAT q 8 timer x 6 150 120 L 1210 q 8 timer x 6 150 33 ILS betyder levetidsforlængelse (Increased Life Span)
Toxicitetaf Lu 9-110 LDI0 LD50 20 mg/kg mg/kg i.p. opløsning enkelt dosis ^100 ^150 i.p. opløsning akkumuleret 25 dosis 300-500 Ψ00-600 i.p. opløsning akkumuleret dosis (uafhængig af skema) 1100 /~1400 30 Foreløbige toxicitetsundersøgelser over 1 og 4 uger på mus viser, at gentagen administration af Lu 9-110 kun giver meget lidt myelo-suppression.
,5 DK 160486 B
Forbindelserne med formel I, eller ugiftige salte deraf, kan i form af farmaceutiske kompositioner administreres både oralt og parenteralt i form af tabletter, kapsler, pulvere, miksturer, eller i form af de sædvanlige sterile opløsninger til injektion, ved behandling af forskellige tumorer på dyr og 5 mennesker, eventuelt i kombination med andre midler til behandling af kræft.
Fortrinsvis administreres forbindelserne med formlen I oralt i enhedsdoser, såsom tabletter eller kapsler, idet hver dosis-enhed indeholder den pågældende aktive forbindelse i form af den frie base eller et ugiftigt syreadditionssalt deraf i en mængde af fra omkring 1 mg til omkring 100 mg, mest hensigtsmæssigt fra 10 10 mg til 50 mg, beregnet som den frie base.
Ved fremstilling af tabletter eller kapsler blandes den aktive forbindelse for det meste med almindelige farmaceutiske hjælpestoffer, såsom majsstiveise, kartoffelstivelse, talkum, magniumstearat, gelatine, mælkesukker, sorbitol, gummiarter og lignende.
15 Forbindelserne med formlen I administreres sædvanligvis i intervaller på fra fire til ti uger. De eksakte individuelle doser vil i hvert tilfælde naturligvis blive bestemt i overensstemmelse med etablerede medicinske principper under ledelse af en læge.
Doseringen for sådanne cytostatiske lægemidler angives sædvanligvis som vægt 20 pr. kvadratmeter af legemsoverflade og falder for det meste inden for ea. 10 mg til ca. 200 mg pr. kvadratmeter legemsoverflade.
Claims (4)
16 DK 160486B -1- N-(4-Amino-2,2-diphenyl-butyl)- eller N-(3-amino-2J2-diphenyl-propyl) urinstofforbindelse med følgende formel: /=- CH,-NH-C0-N'H- 0\/2 J. . O' XC-(dH2)n- H ' 1 /\ 2" ^ R3 R* hvori R og R er ens eller forskellige lavere alkylgrupper (1-Ψ C-atomer)j R og 5 R^ er hydrogen eller lavere alkyl (1-6-C-atomer); og "n" er O eller 1, og farmaceutisk akceptable syreadditionssalte deraf. -2- 12 3 Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R og R er methylgrupperj R er 1/. en methyl-eller ethylgruppe og R er hydrogen. -3- Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den er N-(4-dimethylamino-2,2-10 diphenyl-3-methyl-l-butyl)-urinstof eller et farmaceutisk akceptabelt syre-
17 OK160486B -H- Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N-tø-diisopropyIamino-2,2-diphenyl-3-methyl-l-butyl)-urinstof eller et farmaceutisk akceptabelt syreadditionssalt eller en enantiomer deraf. -5- Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N-tø-dimethyiamino-2,2-5 diphenyl-3-ethyl-l-butyl)-urinstof eller et farmaceutisk akceptabelt syreadditionssalt eller en enantiomer deraf. -6- Fremgangsmåde til fremstilling af en N-(4-Amino-2.2-diphenyl-butyl)- eller N-(3-amino-2,2-diphenyl-propyl) urinstof forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved ,aten forbindelse med følgende formel: ry /ΗΛ Ri XC-(CH2)n- II /V 2n · R5 R4 hvori r\ R^, R^, R^ og "n” er som defineret i krav 1, omsættes med et alkalimetalcyanat i vandigt miljø, hvorpå forbindelsen med formlen I isoleres enten som den frie base eller som et farmaceutisk akceptabelt syreadditionssalt deraf, og de individuelle enantiomere, såfremt forbindelsen med formlen I eksisterer som optiske isomere, om ønsket isoleres.
18 DK 160486 B -7- En farmaceutisk komposition i enhedsdosisform, kendetegnet ved , at den som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse som defineret i krav 1 i en mængde af fra 0,10 mg til 100 mg pr. enhedsdosis, og en eller flere farmaceutiske hjælpestoffer. -8-
5 En farmaceutisk komposition ifølge krav 8, kendetegnet ved, at den som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse som defineret i krav 3.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858500615A GB8500615D0 (en) | 1985-01-10 | 1985-01-10 | Organic compounds |
| GB8500615 | 1985-01-10 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK5086D0 DK5086D0 (da) | 1986-01-07 |
| DK5086A DK5086A (da) | 1986-07-11 |
| DK160486B true DK160486B (da) | 1991-03-18 |
| DK160486C DK160486C (da) | 1991-08-26 |
Family
ID=10572663
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK005086A DK160486C (da) | 1985-01-10 | 1986-01-07 | N-(4-amino-2,2-diphenyl-butyl)- eller n-(3-amino-2,2-diphenyl-propyl) urinstofforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling af disse, samt en farmaceutisk komposition |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4650900A (da) |
| EP (1) | EP0187700B1 (da) |
| JP (1) | JPS62123164A (da) |
| AT (1) | ATE52249T1 (da) |
| AU (1) | AU584157B2 (da) |
| CA (1) | CA1244022A (da) |
| DE (1) | DE3670630D1 (da) |
| DK (1) | DK160486C (da) |
| ES (1) | ES8703409A1 (da) |
| FI (1) | FI84598C (da) |
| GB (1) | GB8500615D0 (da) |
| GR (1) | GR860019B (da) |
| NO (1) | NO162154C (da) |
| NZ (1) | NZ214509A (da) |
| PT (1) | PT81808B (da) |
| ZA (1) | ZA859878B (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8914061D0 (en) * | 1989-06-19 | 1989-08-09 | Wellcome Found | Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance |
| NZ234110A (en) * | 1989-06-19 | 1993-01-27 | Wellcome Found | Dibenzoazepine, -oxepine and -cycloheptane substituted alkylidene amines; pharmaceutical compositions containing such compounds or various other aryl substituted amines |
| GB8914062D0 (en) * | 1989-06-19 | 1989-08-09 | Wellcome Found | Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance |
| GB8914040D0 (en) * | 1989-06-19 | 1989-08-09 | Wellcome Found | Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance |
| GB8914060D0 (en) * | 1989-06-19 | 1989-08-09 | Wellcome Found | Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance |
| CA2163325A1 (en) * | 1994-11-21 | 1996-05-22 | Kaneyoshi Kato | Amine compounds, their production and use |
| US5981521A (en) * | 1998-11-13 | 1999-11-09 | Abbott Laboratories | Tetrahydroisoquinoline derivatives as LHRH antagonists |
| CA2351187A1 (en) * | 1998-11-13 | 2000-05-25 | Abbott Laboratories | Tetrahydroisoquinoline derivatives as lhrh antagonists |
| CN101663262B (zh) * | 2006-12-01 | 2014-03-26 | 百时美施贵宝公司 | 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3388158A (en) * | 1965-08-09 | 1968-06-11 | Sterling Drug Inc | 1-(dichlorobenzyl)-3-methyl (or 3, 3-dimethyl) ureas |
| DE2131034A1 (de) * | 1971-06-23 | 1973-01-11 | Hoechst Ag | Acylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS5419943A (en) * | 1977-07-12 | 1979-02-15 | Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk | Urea or thiourea compounds, their preparation, and agricultural and horticultural fungicides comprising them as active constituents |
| FR2421891A1 (fr) * | 1977-10-17 | 1979-11-02 | Fabre Sa Pierre | Obtention industrielle d'amides de la pyrrolidine ethyl amine |
| IE50228B1 (en) * | 1979-10-03 | 1986-03-05 | Kefalas As | Nitrosourea derivatives,process for preparing them,and pharmaceutical compositions containing them |
-
1985
- 1985-01-10 GB GB858500615A patent/GB8500615D0/en active Pending
- 1985-12-10 NZ NZ214509A patent/NZ214509A/xx unknown
- 1985-12-13 FI FI854945A patent/FI84598C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-12-30 NO NO855375A patent/NO162154C/no unknown
- 1985-12-30 ZA ZA859878A patent/ZA859878B/xx unknown
- 1985-12-30 US US06/814,664 patent/US4650900A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-01-06 EP EP86300030A patent/EP0187700B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-06 AT AT86300030T patent/ATE52249T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-06 DE DE8686300030T patent/DE3670630D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-07 CA CA000499163A patent/CA1244022A/en not_active Expired
- 1986-01-07 GR GR860019A patent/GR860019B/el unknown
- 1986-01-07 DK DK005086A patent/DK160486C/da active
- 1986-01-08 PT PT81808A patent/PT81808B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-01-09 AU AU52157/86A patent/AU584157B2/en not_active Ceased
- 1986-01-09 ES ES550744A patent/ES8703409A1/es not_active Expired
- 1986-01-10 JP JP61002340A patent/JPS62123164A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR860019B (en) | 1986-04-29 |
| CA1244022A (en) | 1988-11-01 |
| ES8703409A1 (es) | 1987-02-16 |
| FI854945A (fi) | 1986-07-11 |
| EP0187700A1 (en) | 1986-07-16 |
| DE3670630D1 (de) | 1990-05-31 |
| NO855375L (no) | 1986-07-11 |
| ZA859878B (en) | 1986-11-26 |
| PT81808A (en) | 1986-02-01 |
| FI84598B (fi) | 1991-09-13 |
| NO162154C (no) | 1989-11-15 |
| NZ214509A (en) | 1988-08-30 |
| AU584157B2 (en) | 1989-05-18 |
| DK5086D0 (da) | 1986-01-07 |
| ATE52249T1 (de) | 1990-05-15 |
| FI854945A0 (fi) | 1985-12-13 |
| GB8500615D0 (en) | 1985-02-13 |
| PT81808B (pt) | 1987-11-30 |
| DK5086A (da) | 1986-07-11 |
| JPS62123164A (ja) | 1987-06-04 |
| US4650900A (en) | 1987-03-17 |
| NO162154B (no) | 1989-08-07 |
| ES550744A0 (es) | 1987-02-16 |
| DK160486C (da) | 1991-08-26 |
| AU5215786A (en) | 1986-07-17 |
| EP0187700B1 (en) | 1990-04-25 |
| FI84598C (fi) | 1991-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0328251B1 (en) | 2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethylphenoxyacetamides and processes and intermediates for their preparation | |
| US4663325A (en) | 1-(2,3,4-tri-methoxybenzyl)-4[bis(4-fluorophenyl)methyl] piperazines are useful for treating cerebrovascular disease | |
| US4234584A (en) | Substituted phenylpiperazine derivatives | |
| US5391552A (en) | Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same | |
| DK159114B (da) | Benzyldihydrofuropyridinderivater og praeparater indeholdende disse forbindelser | |
| DK160486B (da) | N-(4-amino-2,2-diphenyl-butyl)- eller n-(3-amino-2,2-diphenyl-propyl) urinstofforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling af disse, samt en farmaceutisk komposition | |
| US3772275A (en) | Antidepressive morpholino compounds and methods of producing the same | |
| IE912492A1 (en) | 1,4-disubstituted piperazines | |
| CA1156655A (en) | 2-amino-3-[hydroxy(phenyl)methyl] phenylacetic acids, esters and amides | |
| US3637852A (en) | 1-phenoxy-2-hydroxy-3-isopropylamino-propanes and salts thereof | |
| DK156722B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-piperazinopyrimidinderivater | |
| FI71936B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiskt aktiva 2-substituerade-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a 5,9b-hexahydro-4a 9b-trans-1h-pyrido/4,3-b/indolderivat | |
| US7132541B2 (en) | Crystalline fluoroquinolone arginine salt form | |
| CS246074B2 (en) | Method of n-iminopyridinium's betaines preparation | |
| WO1993012080A1 (en) | Substituted diphenylsulfides as serotonin uptake inhibitors | |
| HU189574B (en) | Process for preparing piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| JPS6117544A (ja) | 新規化合物，その製造方法及び用途 | |
| US3989722A (en) | 1-Aminomethyl-2,2-diaryl-cyclopropane carboxamides | |
| IE55263B1 (en) | Thiomethylpyridine derivatives,process for the production thereof and medicaments containing them | |
| SK2722002A3 (en) | Use of bis-sulfonamides for producing medicaments used for preventing or treating hyperlipidaemia | |
| EP0367040B1 (en) | Compounds for the treatment of urinary incontinence | |
| EP0467435A2 (en) | Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties | |
| US3549656A (en) | Antidepressant 1 - aminoalkyl - thiophthalanes and acid addition salts thereof | |
| US3717644A (en) | 1-(di-lower alkyl amino lower alkyl)-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizines | |
| JPS6130588A (ja) | ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤 |