NO162154B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av ureaderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av ureaderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO162154B
NO162154B NO855375A NO855375A NO162154B NO 162154 B NO162154 B NO 162154B NO 855375 A NO855375 A NO 855375A NO 855375 A NO855375 A NO 855375A NO 162154 B NO162154 B NO 162154B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
diphenyl
formula
methyl
compound
group
Prior art date
Application number
NO855375A
Other languages
English (en)
Other versions
NO855375L (no
NO162154C (no
Inventor
Niels Lassen
Klaus Peter Boegesoe
Klaus Gundertofte Jensen
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of NO855375L publication Critical patent/NO855375L/no
Publication of NO162154B publication Critical patent/NO162154B/no
Publication of NO162154C publication Critical patent/NO162154C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse omhandler an alogi fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminoalkylsubstituerte ureaderivater samt syreaddisjonssalter derav med farmasøytisk akseptable salter samt blandinger inneholdende
j disse.
Ureaderivatene har vist uttalt anti-neoplastisk aktivitet når de testes mot forskjellige tumormodeller i dyr.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan representeres ved følgende formel
hvor X og Y er like og er valgt fra gruppen beståertde av en fenylgruope eventuelt substituert med et halogenatom; og
1 2
R og R er like eller forskjellige og er hver valgt
fra gruppen bestående av lavere alkylgrupper med fra et til og med fire karbonatomer eller de kan sammen med nitrogenatomet danne en morfolinyl eller pyrolidi nylring; R"^
og R 4er hver valgt fra hydrogen, lavere alkyl eller cykloheksyl og n er 0 eller 1 såvel som farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Nar R 3 er forskjellig fra R 4 eksisterer forbindelsene
av formel I som optiske isomere som kan separeres i individuelle enantiomere som ofte viser forskjellig grad av aktivitet. Disse individuelle isomere såvel som deres isolering faller innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse.
Enkelte ureaderivater med nitroso og kloroetylgrupper kob-let til en eller begge av nitrogenatomene i ureamolekylet har blitt foreslått og også enkelte ganger funnet å være anvendelig i behandling av forskjellige tumorer enten alene eller i kombinasjon med andre cytostatiske legemidler. Nylig har slike derivater kjent fra US patent nr. 4.301.287 blitt foreslått. Slike nitroso og kloretylderivater har imidlertid forskjellige alvorlige bieffekter og enkelte er ganske toksiske forbindelser og den terapeutiske indeks, forholdet mellom toksisk dose og terapeutisk dose, er ikke spesielt gunstig.
I henhold til foreliggende oppfinnelse har det nå overrask-ende blitt funnet at forbindelsene ifølge formel I såvel som deres syreaddisjonssalter viser i dyreeksperimenter lovende cytostatisk effekt og har relativt lav akutt toksi-sitet. De virker etter all sannsynlighet etter en ny meka-nisme som gjør dem lovende som cytostatiske legemidler. Enkelte av dem har vist cytostatisk effekt ved preliminære kliniske forsøk.
Basert på dyreeksperimenter er de foretrukkede forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen de ifølge formel I hvor X og Y er usubstituerte fenylgrupper eller fenylgrupper med klor
1 2
eller fluoratomer i para-stilling; R og R er metyl-
3 4
grupper; R er en metyl eller etylgruppe, R er hydro-
gen og n er 0 eller 1 .
»1 2
Når R og R sammen med nitrogenatomet danner en mettet heterocyklisk fem- eller 6-ring er slike ringer fortrinnsvis valgt fra pyrrolidin og morfolin.
Foreliggende oppfinnelse innebefatter også fremstilling av farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene ifølge formel I. Slike salter fremstilles lett ved metoder som er kjent i faget. Basisen av formel I omsettes med enten den utregnede mengde organisk eller uorganisk syre i et vandig blandbart oppløsningsmiddel så som aceton eller metanol med isolering av saltet ved konsentrer og avkjøling eller et overskudd av syren i et vandig ikke blandbart oppløsningsmiddel så som etyleter eller kloroform med direkte separasjon av det ønskede salt. 'Eksempler på slike organiske salter er de med malein, fumar, benzo, askorbin, embonin (pamoin) rav, oksal-, bis-metylen-salisyl-, metansulfon-, etandisulfon-, eddik-, propion-, tartrar-, salisyl-, sitron-, glukon-, melke-, malein-, mandel-, kanel-, citracon-, asparagin-, stearin-, palmetin-, itacon-, glykon-, p-aminobenzo- og benzensulfonsyrer. Eksempler på uorganiske salter av forbindelsen ifølge formel I er de med saltsyre, bromsyre, svovel, sulfamin, fosfor og salpetersyre. Selvfølgelig kan disse salter også fremstilles ved klassiske metoder med dobbel dekomponering av passende salter som er velkjent i faget .
Forbindelsene ifølge formel I og de ikke-toksiske syreaddisjonssalter derav kan tilføres både oralt og parenteralt enten alene eller i kombinasjon med andre cytostatiske legemidler for eksempel i form av tabletter, kapsler, pulv-ere, sirup eller andre oppløsninger eller suspensjoner for injeksjon.
Foreliggende oppfinnelsen omhandler en fremgangsmåte for fremstilling av ureaderivater av formel I hvorved en forbindelse av følgende formel
12 3 4
hvor X, Y, R , R , R , R og n er som definert
ovenfor omsettes med alkalimetallcyanat i et vandig surt medium hvorpå forbindelsen av formel I dannet ved reaksjonen isoleres enten for fri base eller i form av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav og i tilfelle hvor forbindelsen av formel I eksisterer som optiske isomere isoleres valgfritt i individuelle enantiomere på velkjent måte.
Reaksjonen i henhold til fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utføres fortrinnsvis i vann muligens blandet med en lavere alkohol ved romtemperatur og ved ca. nøytral reaksjon. Fortrinnsvis anvendes kaliumcyanat men andre kilder for cyanationer kan virke like godt. Reaksjonsbetingelsene kan imidlertid varieres på for faget velkjente måter for denne type reaksjon .
Utgangsmateriale av formel II er delvis kjent for eksempel fra US patent 4.301.287 eller fra tysk patent nr. 2.438.965 og 2.438.966. Enkelte av utgangsmaterialene er imidlertid nye forbindelser men fremstilles som beskrevet i ovenfor nevnte US patent.
De intermediære forbindelser av formel II kan fortrinnsvis fremstilles i henhold til følgende reaksjonsskjerna:
3 4
Hvis en av R og R eller begge er annet enn hydrogen
vil metodene A og B være foretrukket for å unngå forurens-ing av de ønskede intermediære forbindelser av formel II med posisjonsisomere.
Utgangsmateri aler
Utgangsmateriale for formel III (skjema A) er delvis kjente og ble fremstilt ved metoden beskrevet av F. Salmon-Legagn-eur et al. i the Bull.Soc.Chim. 1959 p. 1958-63 og Compt. Rend. 250, p. 4006-08, 1960 med en lett modifisering.
Forbindelsene med formel III hvor X og Y begge er fenylgrupper og R<3> og R<4> begge er metylgrupper eller R<3> er en metyl, etyl eller n-propylgruppe og R 4er hydrogen er velkjente, fra nevnte publikasjoner.
På lignende måte ble det fremstilt: 3-cyano-3,3-difenyl-2-heksyl-propionsyre. Smp. 135-136°C. 3-cyano-3,3-difenyl-2-cykloheksyl-propionsyre. Smp. 226-229°C.
3-cyano-3,3-difenyl-2-isopropyl-propionsyre. Smp. 188-191°C.
Eksempel 1
Til en oppløsning av 96,5 g (0,5 mol) av difenylacetonitril i 400 ml tørr dimetylformamid ble det tilsatt under nitro-genatmosfære og omrøring og avkjøling 60 g (0,535 mol) kalium tert. butoksyd ved en temperatur under 30°C.
Derpå ble det tilsatt dråpevis 126 g (0,5 mol) alfabromokaprylsyreetylester ved 20-30°C under avkjøling og omrøring hvorpå reaksjonsblåndingen ble cmrørt i ytterligere 2 timer ved romtemperatur.
Blandingen ble helt i 2 liter isvann, ekstrahert med eter, eterfasen ble separert, vasket to ganger med 500 ml vann, tørket over MgSO^, filtrert, og fordampet i vakuum.
Til residiet ble det tilsatt 600 ml etanol og 42 g (0,75 mol) kaliumhydroksyd og blandingen ble kokt under tilbake-løp i 8 timer. Hoveddelen av etanolen ble fordampet i vakuum og residiet ble helt opp i 1 liter vann hvojrpå blandingen ble surgjort med 75 ml konsentrert saltsyre og ekstrahert med eter. Eterfasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Residiet ble oppløst i cykloheksan og avkjølt hvorpå 3-cyano-3,3-difenyl-2-heksyl-propionsyre krystalliserte. Utbytte: 98 g (74%). Smp. 135-136°C.
De følgende reaksjoner dvs. fremstillingen av syreklorider og amider kan illustreres på følgende måte:
Eksempel 2
Fremstilling av syreklorider
En blanding på 0,1 mol av syren, 20 ml tionylklorid og 50 ml kloroform ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time, hvorpå blandingen ble fordampet grundig i vakuum ved 60°C.
Eksempel 3
Fremstilling av 3- cyano- 3, 3- difenyl- 2- etyl- N, N- dimetyl-propanamid
En oppløsning av 3-cyano-3,3-difenyl-2-etylpropionylklorid (0,1 mol fremstilt fra 0,1 mol av syren som beskrevet ovenfor) i 100 ml metylenklorid ble tilsatt dråpevis under om-røring til en blanding av 65 ml 33% vandig dimetylamin (ca. 0,5 mol) og 100 g knust is. Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur hvorpå den organiske fase ble separert og vasket med fortynnet saltsyre. Etter tørking over magnes-lumsulfat, filtrering og fordamping ble residiet krystallisert fra en blanding av metylenklorid og eter. Utbytte 28 g (88%) av amidet som en hvit krystallinsk forbindelse med smeltepunkt 170-172°C
De følgende propanamider ble fremstilt på lignende måte: 3-cyano-3,3-difenyl-2-metyl-N-morfolino-propanamid. Smp. 210-215°C (fra dietyleter)
3-cyano-3,3-difenyl-2-n-propyl-N,N-dimetyl-propanamid. Smp. 160-162°C
3-cyano-3,3-difenyl-2-n-heksyl-N,N-dimetyl-propan amid, olje 3-cyano-3,3-difenyl-2-cykloheksyl-N,N-dimetyl-propanamid. Smp. 185-187°C (fra etanol)
3-cyano-3,3-difenyl-2-isopropyl-N,N-dimetyl-propanamid. Smp. 136-138°C (fra etanol)
3-cyano-3,3-difenyl-2,2-dimetyl-N,N-dimetyl-propanamid, olje.
Eksempel 4
3- cyano- 3, 3- difenyl- 2- metyl- N, N- diisopropyl- propanamid
0,1 mol av 3-cyano-3,3-difenyl-2-metylpropionylklorid ble tilsatt dråpevis under avkjøling og omrøring til 50 g (0,5 mol) av diisopropylamin. Blandingen ble oppbevart ved rom-
temperatur over natten og varmet til 40-50°C i 30 min. Blandingen ble helt over i vann og isolert som beskrevet ovenfor for å gi av 3-cyano-3,3-difenyl-2-etyl-N,N-dimetyl-propanamid. Amidet ble krystallisert fra ejn blanding av toluen og eter. Utbytte: 25 g (50%), smp. 195-205°C.
På lignende måte ble det fremstilt: 3-cyano-3,3-difenyl-2-metyl-N-tert.butyl-propanamid. Smp.
210-220°C
Eksempel 5
2, 2-difenyl-3-etyl-4-dimetylammo-butannitril .
3-cyano-3,3-difenyl-2-etyl-propionylklorid ble fremstilt fra syren som beskrevet i eksempel 2 og redusert til 2,2-difenyl-3-etyl-4-hydroksy-butannitril som beskrevet i J. Med.Chem. 16, p. 782-86 (1973) for 2,2-difenyl-3-métyl-4-hydroksy-butannitril som starter fra 3-cyano-3,3-difenyl-2-metyl-propionsyre. Hydroksyforbindelsen ble erholdt etter fordamping av en oppløsning i diisopropyleter som en gul olje og brukt i neste steg uten ytterligere opprensing.
180 g av 2,2-difenyl-3-etyl-4-hydroksy-butannitril ble opp-løst i 400 ml tørr pyridin. Under omrøring og avkjøling ble 100 g metansulfonyl klorid tilsatt dråpevis ved 0-5°C hvorpå blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen ble helt over i 3 liter isvann og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase ble vasket med kald fortynnet saltsyre, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet i våkum. Residiet ble krystallisert fra dietyleter. Utbytte: 135 g (58%); smp. 115-117°C av metan-sulfonatet av 2,2-difenyl-3-etyl-4-hydroksy-butannitril.
En blanding av 20 g (0,06 mol) av dette metansulfonat og 50 ml av en 33% oppløsning dimetylamin (0,3 mol) l etanol ble oppvarmet i 16 timer i en autoclave ved 110-115°C. Etter avkjøling ble blandingen helt over i isvann og ekstrahert med eter. Eterfasen ble ekstrahert med fortynnet saltsyre hvorpå den dannede base ble utfelt med fortynnet natrium-hydroksydoppløsning. Basen ble ekstrahert med eter, eterfasen tørket over kaliumkarbonat, filtrert og fordampet. 18 g av 2,2-difenyl-3-etyl-4-dimetylaminobutannitril ble erholdt som en gul olje som ble brukt uten ytterligere opp-rensking i det neste steg.
Det ble brukt i dette eksempel 25 g pyrrolidin istedet for den etanoliske oppløsning av dimetylamin og under oppvarm-ing av reaksjonsblandingen i 1 time under tilbakeløp ble det erholdt 2,2-difenyl-3-etyl-4-(1-pyrrolidinyl)-butan-nitril som en hvit krystallinsk forbindelse som smeltet ved 9<0>°c etter krystallisering fra dietyleter.
Fra ytterligere startmateriale ble 2,2-difenyl-3-metyl-4-dimetylaminobutannitril og 2,2-difenyl-4-metyl-4-dimetyl-aminobutannitril fremstilt i henhold til litteraturen (J.Am.Chem.Soc. , 6_9, 2454, 1947). Det tilsvarende 2,2-bis-(4-fluorfenyl)-derivat ble fremstilt på samme måte fra bis-(4-fluorfenyl)acetonitril. 2,2-bis(4-fluorfényl) - 3-metyl-4-dimetylamino-butannitril. Kokepunkt: 170°C/0,5 mmHg. 1,4-butandiaminene og 1,5-pentadiaminene av formel II ble fremstilt ved reduksjon av de tilsvarende nitriler med LiAlH^Al Cl^ som beskrevet i følgende eksempel.
Eksempel 6
N 4 , N 4- dimetyl- 2, 2- difenyl- 3- metyl- l, 4- butandiamin:
En oppløsning av 171 g aluminiumklorid i 400 ml dietyleter tilsettes dråpevis under avkjøling og omrøring til 50 g litiumaluminiumhydrid i 2 liter dietyleter. Oppløsningen omrøres ved 20°C i 15 min. En oppløsning av 300 g 2,2-difenyl-3-metyl-4-dimetylaminobutannitril i 300 ml dietyleter tilsettes dråpevis under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen omrøres under txlbakeløp i 3,5 timer. Reaksjonsblåndingen hydrolyseres derpå ved dråpevis tilsetning av 1 liter 9N natrlumhydroksyd. Den organiske fase dekanteres og de gjenværende salter vaskes to ganger med 500 ml dietyleter. Den kombinerte eterfase tørkes med magnesiumsulfat, filtreres og fordampes i vakuum for å gi 280 g av en olje. Oljen tas opp i 1 liter aceton og 500 ml etanol og oksalsyre tilsettes til en pH på 3 oppnås. Etter filtrer-
ing og tøiking erholdes 420 g N 4 , N 4-dimetyl-2,2-difenyl-3-metyl-l,4-butandiamin som dioksalatet med smeltepunkt 187-189°C.
På lignende måte ble det fremstilt:
4 4
N ,N -dimetyl-2,2-bis(4-fluorofnyl)-3-metyl-l,4-butandiamin, dioksalat, smp. 170-175°C
Det følgende amm er en kjent forbindelse (Tysk utlegnings-skrift 24 38 965 og 24 38 966):
N 4 , N 4-dimetyl-2,2-difenyl-l,4-butandiamin.
Eksempel 7
N 4 ,N 4-dusopi opyl-2 , 2-dif enyl-3-metyl-l, 4-butandiamin .
Denne forbindelse ble fremstilt fra 3-cyano-3,3-difenyl-2-metyl-N,N-diisopropyl-propanamid, i hovedsak som beskrevet i eksempel 6 men per mol startmateri ale brukes 3 mol LiAlH4 og 3 mol AlCl^, og amidet tilsettes sakte til reduksjonsmiddelet under tilbakeløp og under omrøring hvorpå blandingen kokes under tilbakeløp i 8-16 timer. For å fjerne ubrukt startmateriale ekstraheres den dannede base med fortynnet saltsyre etter hydrolyse med natriumhydroksyd -oppløsning og ble igjen felt ut med natriumhydroksydopp-løsning. Diaminet ble fremstilt som en gul olje.
På lignende måte ble det erholdt: N 4 ,N 4-dimetyl-2,2-difenyl-3-etyl-l,4-butandiamin;
4
N -t.butyl-2,2-difenyl-3-metyl-l,4-butandi amin; 2,2-difenyl-3-metyl-4-morfolino-butyldmin; N 4 ,N 4-dimetyl-2,2-difenyl-3-propyl-1,4-butandiamin; N 4 ,N 4-dimetyl-2,2-difenyl-3-heksyl-l,4-butandiamm; N 4 , N 4-difenyl-2,2-difenyl-3-cykloheksyl-l,4-butandi-
amin ;
N 4 ,N 4-dimetyl-2,2-difenyl-3-isopropyl-1,4-butandiamm; N 4 ,N 4-dimetyl-3,3-dimetyl-2,2-difenyl-1,4-butandiamin.
Eksempel 8
N-( 4- dimetylamino~ 2, 2- difenyl- 3- metyl- l- butyl)- urea ( Lu 9- 110)
En oppløsning dV 120 g kaliumcyanat i 200 ml vann ble til-4 4
satt under omrøring til en oppløsning av 220 g N ,N - dimetyl-2,2-difenyl-3-metyl-l,4-butandi amin i 1000 ml vann og 200 ml konsentrert saltsyre ved romtemperatur. Reaksjonsblåndingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min., filtrert og gjort basisk med 9N natriumhydroksyd. Det krystallinske produkt ble filtrert og vasket med vann. Produktet ble tatt i 1 liter metanol og 200 ml vann og så ble 70 ml iseddik tilsatt. Oppløsn ingen ble filtrert og 25% ammonlumhydroksyd ble tilsatt dråpevis til pH = 9. Produktet ble filtrert og vasket suksessivt med 500 ml etanol, 500 ml vann og 500 ml metanol. Produktet ble tør-ket over natten i vakuum ved 70°C. Utbytte: 204 g ren N-(4-dimetylamino-2,2-difenyl-3-metyl-l-butyl)urea som et hvitt pulver med smeltepunkt 226-228°C.
De følgende forbindelser ble dannet på lignende måte:
N-(4-dimetylamino-2,2-difenyl-1-butyl)-urea
(Lu 17-009). Smp. 190-193°C.
N-(4-dimetylamino-2,2-bis(4-fluorofenyl)-3-metyl-l-butyl)-urea
(Lu 16-005). Smp. 208-210°C
N-(4-(1-mor f olm yl ) - 2 , 2-di f enyl - 3-metyl-l-butyl) -urea .
(Lu 22-030). Smp. 115-130°C.
N-(4-diisopropylamino-2,2-difenyl-3-metyl-l-butyl)urea .
(Lu 22-026), Smp. 185-187°C.
N-(4-dimetylamino-2,2-difenyl-3-etylTl-butyl)urea.
(Lu 22-027). Smp. 143-154°C.
N- (4-ter t .-butylammo-2 , 2-difenyl-3-metyl-l-butyl )urea . Lu 22-042). Smp. 163-165°C.
N-(4-dimetylamino-2,2-difenyl-3-propy1-1-butyl)urea.
(Lu 22-063). Smp. 151-154°C.
N-(4-dimetylamino-2,2-difenyl-3-heksyl-l-butyllurea.
Lu 22-065). Smp. 143-146°C.
N-(4-dimetylamino-2,2-difenyl-3-cykloheksy1-1-butyllurea.
(Lu 22-090). Smp. 184-192°C.
N-(4-dimetylammo-2,2-difenyl-3-isopropy 1-1-butyl) urea.
(Lu.22-090). Smp. 150-159°C.
N-(4-(1-pyrrolidinyl)-2,2-difenyl-3-etyl-1-butyllurea .
(Lu 22-099). Smp. 120-130°C.
N-(4-dimetylamino-2,2-difenyl-3,3-dimetyl-l-butyllurea.
(Lu 22-101). Smp. 156-158°C.
N-(3-dimetylamino-2,2-difenyl-l-propyl)urea.
(Lu 22-069). Smp. 173-175°C.
N-(4-dimetylamino-2,2-bis(4-klorofenyl)-3-etyl-1-butyl)-urea .
(Lu 23-028). Smp. 108-110°C.
N-(4-dimetylamino-2,2-bis(4-hydroksyfenyl)-3-metyl-l-butyl)
-urea.
Eksempel 9
Oppløsning av N-( 4- dimetylamino- 2, 2- difenyl- 3- metyI- l-butypurea. ( Lu 9- 110) : A. (+) og (-)- 2, 2- difenyl- 3- metyl- 4- dimetylamino- butan- nitril: Til en oppløsning av 60 g 2,2-difenyl-3-mety1-4-dimety1-amino-butannitril i 400 ml aceton tilsettes 24,3 g L(+)-tartrarsyre, og den resulterende blanding omrøres til en klar oppløsning erholdes. Blandingen avkjøles i kjøleskap l 16 timer og de resulterende krystaller filtreres og valk-es med aceton for å gi 46 g L(+)-tartrat som smelter ved 101-1+5°C. Etter to rekrystalliseringer fra 400 ml etanol erholdes 45 g L(+)-tartrat med smeltepunkt ved 111-115°C. L(+)-tartratet omformes til basen som krystalliseres fra pentan for å gi 24 g (-)-2,2-difeny1-3-mety1-4-dimetylamino-butannitril, som smelter ved 102-103°C.
IK)022 = -73,3°, (C = 1, MeOH) .
Filtratet fra L(+ )-tarti åtet fordampes og transformeres til basen for å gi 33 g base. Basen oppløses i 400 ml aceton hvorå 17,8 g D(-)-tartrnrsyre tilsettes. Den resulterende oppløsning oppbevares over natten i kjøleskap for å gi 46 g av D(-)-tartrat som smelter ved 107-110°C. Etter to rekrystalliseringer fra 400 ml etanol erholdes 43 g av D(-)-tartratet som smelter ved 111-115°C. D(-)-tartratet omformes til basen som krystalliseres fra peiitdn for å gi 24 g (+)-2,2-difenyl-3-metyl-4-dimetylamino-butannitril som smelter ved 102-103°C. MD<22><=> + 72,2°, (C = 1,
MeOH).
B. ( + ) og (-)- N4, N4- dimetyl- 2, 2- difenyl- 3- metyl- l, 4-butandiamin: De to enantiomere nitnler erholdt i eksempel 9A reduseres som beskrevet i eksempel 6 for det korresponderende racemat. Fra 24 g av hvert nitril erholdes fra (+)-nitrilet 31 g (+)-N 4 ,N 4-dimetyl-2,2-difenyl-3-metyl-l,4-butandi-
amin, hvor dioksalatet smelter ved 185-186°C. Ip^q<22>
+ 3,4°, (C = 1, DMF). Den spesifikke rotasjon av den til-
svarende base er 'LxjQ22 + 10,1°, (C = 2, DMF).
Fra (-)-nitrilet erholdes 32 g (-)-N 4 ,N 4-dimetyl-2,2-difenyl-3-metyl-l,4-butandiamin hvor dioksalatet smelter ved 185-186°C. L^-3./<2> -3,0°, (C = 1, DMF). Den r n 22 spesifikke rotasjon av den tilsvarende base er i^-Jq =
-9,7°, (C = 2, DMF).
C. ( + )- og (-)- N-( 4- dimetylamino- 2, 2- difenyl- 3- metyl- l- butyPurea. ( Lu 23- 112 og Lu 23- 113) : De to enantiomere diaminer erholdt i eksempel 9B reageres med kaliumcyanat som beskrevet for tilsvarende racemat i eksempel 8. Etter at redks jonsblandmgen har blitt gjort basisk med 9N natriumhydroksyd ekstraheres produktene med metylenklorid og tørkes over magnesiumsulfat . Etter filtrering og lnndamping i vakuum oppløses produktene i 50 ml etylacetat hvorpå det tilsettes 100 ml diisopropyleter. Oppløsningene oppbevares over natten i kjøleskap og de resulterende krystaller filtreres, vaskes med diisopropyleter og tørkes . Fra 17 g av (+)-diaminet erholdes 8,5 g av (+)-N-(4-dimetyl -amino-2,2-difenyl-3-metyl-l-butyllurea som smelter ved 90-92°C, Mp<22> = + 11,6°, (C = 1, MeOH).
Fra 25 g (-)-diaminet erholdes 13 g (-)-N-(4-dimetylamino-2,2-difenyl-3-metyl-l-butyl)urea som smelter ved 90-92°C, G*]^<2> = -11,6°, (C = 1, MeOH).
Forbindelsen N-(4-dimetylamino-2,2-difenyl-3-metyl-l-butyl)
-urea, (i det følgende Lu 9-110) har blitt testet på mus
som ble gitt flere daglige/ukentlige injeksjoner mot de følgende eksperimentelle standardtumorer:
P 388 Lymfocytisk leukemi
L 1210 lymfoid leukemi
Ehrlich Ascites tumor (EAT)
Preliminære toksisiteteksperimenter over 1 og 4 uker i mus tyder på å indikere at gjentatt tilføring av Lu 9-110 gir kun meget svak myelosuppresjon.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel hvor X og Y er like og er valgt fra gruppen bestående av en fenylgruppe gruppene eventuelt substituert med et halogen-1 2 atom; og R og R er like eller forskjellige og er hver valgt fra gruppen bestående av lavere alkylgrupper med fra et til og med fire karbonatomer eller de danner sammen med nitrogenatomet morfolinyl- eller pyrrolidinyl, R<3> og R 4er hver valgt fra hydrogen, lavere alkyl eller cykloheksyl og n er 0 eller 1 såvel som farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved å omsette en forbind else med følgende formel 12 3 4 hvor X, Y, R , R , R , R og n er som definert ovenfor med et alkalimetallcyanat i et vandig surt medium hvorpå forbindelsen av formel I isoleres enten som fri base eller farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav og i tilfelle hvor forbindelsen av formelfeksisterer som optisk isomer valgfritt isolerer individuelle enantiomere på i og for seg kjent måte.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av N-(4-dimetylamino-2,2-difenyl-3-metyl-l-butyl)urea, syreaddisjonssalter derav og enantiomere, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
NO855375A 1985-01-10 1985-12-30 Analogifremgangsmaate for fremstilling av ureaderivater. NO162154C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858500615A GB8500615D0 (en) 1985-01-10 1985-01-10 Organic compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO855375L NO855375L (no) 1986-07-11
NO162154B true NO162154B (no) 1989-08-07
NO162154C NO162154C (no) 1989-11-15

Family

ID=10572663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO855375A NO162154C (no) 1985-01-10 1985-12-30 Analogifremgangsmaate for fremstilling av ureaderivater.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4650900A (no)
EP (1) EP0187700B1 (no)
JP (1) JPS62123164A (no)
AT (1) ATE52249T1 (no)
AU (1) AU584157B2 (no)
CA (1) CA1244022A (no)
DE (1) DE3670630D1 (no)
DK (1) DK160486C (no)
ES (1) ES8703409A1 (no)
FI (1) FI84598C (no)
GB (1) GB8500615D0 (no)
GR (1) GR860019B (no)
NO (1) NO162154C (no)
NZ (1) NZ214509A (no)
PT (1) PT81808B (no)
ZA (1) ZA859878B (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8914061D0 (en) * 1989-06-19 1989-08-09 Wellcome Found Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance
NZ234110A (en) * 1989-06-19 1993-01-27 Wellcome Found Dibenzoazepine, -oxepine and -cycloheptane substituted alkylidene amines; pharmaceutical compositions containing such compounds or various other aryl substituted amines
GB8914062D0 (en) * 1989-06-19 1989-08-09 Wellcome Found Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance
GB8914040D0 (en) * 1989-06-19 1989-08-09 Wellcome Found Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance
GB8914060D0 (en) * 1989-06-19 1989-08-09 Wellcome Found Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance
CA2163325A1 (en) * 1994-11-21 1996-05-22 Kaneyoshi Kato Amine compounds, their production and use
US5981521A (en) * 1998-11-13 1999-11-09 Abbott Laboratories Tetrahydroisoquinoline derivatives as LHRH antagonists
CA2351187A1 (en) * 1998-11-13 2000-05-25 Abbott Laboratories Tetrahydroisoquinoline derivatives as lhrh antagonists
CN101663262B (zh) * 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3388158A (en) * 1965-08-09 1968-06-11 Sterling Drug Inc 1-(dichlorobenzyl)-3-methyl (or 3, 3-dimethyl) ureas
DE2131034A1 (de) * 1971-06-23 1973-01-11 Hoechst Ag Acylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5419943A (en) * 1977-07-12 1979-02-15 Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk Urea or thiourea compounds, their preparation, and agricultural and horticultural fungicides comprising them as active constituents
FR2421891A1 (fr) * 1977-10-17 1979-11-02 Fabre Sa Pierre Obtention industrielle d'amides de la pyrrolidine ethyl amine
IE50228B1 (en) * 1979-10-03 1986-03-05 Kefalas As Nitrosourea derivatives,process for preparing them,and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
GR860019B (en) 1986-04-29
CA1244022A (en) 1988-11-01
ES8703409A1 (es) 1987-02-16
FI854945A (fi) 1986-07-11
EP0187700A1 (en) 1986-07-16
DE3670630D1 (de) 1990-05-31
NO855375L (no) 1986-07-11
ZA859878B (en) 1986-11-26
PT81808A (en) 1986-02-01
FI84598B (fi) 1991-09-13
NO162154C (no) 1989-11-15
NZ214509A (en) 1988-08-30
AU584157B2 (en) 1989-05-18
DK5086D0 (da) 1986-01-07
DK160486B (da) 1991-03-18
ATE52249T1 (de) 1990-05-15
FI854945A0 (fi) 1985-12-13
GB8500615D0 (en) 1985-02-13
PT81808B (pt) 1987-11-30
DK5086A (da) 1986-07-11
JPS62123164A (ja) 1987-06-04
US4650900A (en) 1987-03-17
ES550744A0 (es) 1987-02-16
DK160486C (da) 1991-08-26
AU5215786A (en) 1986-07-17
EP0187700B1 (en) 1990-04-25
FI84598C (fi) 1991-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2007001341A (es) Carboxamidas de indolizina y sus derivados aza y diaza.
BRPI0617797A2 (pt) antagonistas de receptores de histamina-3
JPH075539B2 (ja) 置換スルホンアミドベンズアミド及びその製法
US4234584A (en) Substituted phenylpiperazine derivatives
US3974158A (en) 2-(Substituted anilino)methylmorpholines
NO162154B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av ureaderivater.
JPS595577B2 (ja) チカンサレテイル サンカンシキアミノアルコ−ルノ セイホウ
US2826578A (en) Therapeutic agents
EA015974B1 (ru) Производные пирролизина, индолизина и хинолизина, их получение и их применение в терапии
US3989722A (en) 1-Aminomethyl-2,2-diaryl-cyclopropane carboxamides
US4622430A (en) Derivatives of pentacyclo undecanes, processes for preparing these compounds, and pharmaceutical compositions thereof
NO124430B (no)
JPS6214545B2 (no)
US4010280A (en) Phenoxyalkylamine derivatives and preparation thereof
US3720675A (en) Pyrazolo(3,4-b)pyridine-5-carboxamides
US4333930A (en) Orthoarylideneaminophenethylamines and pharmaceutical compositions
US3988371A (en) Meta-[2-(benzylamino)-ethyl] benzoic acid amides
US3717644A (en) 1-(di-lower alkyl amino lower alkyl)-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizines
US3419561A (en) 2,3,4,4a,5,6,10b-heptahydro-1-oxaphenanthridines and production thereof
US2962496A (en) Nu-substituted-3-azabicyclooctanes [3: 3: 0] and salts thereof
US2641608A (en) Basically substituted alkyl esters of gamma-aroylarylbutyric acids and their salts
US3538113A (en) N-substituted phthalimidines
US3957871A (en) Chemical compounds and the process for preparing same
US3770747A (en) Alkylthio and phenylthio cyclopropylamines from the reaction of chloromethyl sulfides with enamines
US2683737A (en) Aromatic hydrocarbon esters of basically substituted aralkylcarbamates and salts thereof