FI84598C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminoalkylsubstituerade urea-derivat och deras syraadditionssalter. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminoalkylsubstituerade urea-derivat och deras syraadditionssalter. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84598C FI84598C FI854945A FI854945A FI84598C FI 84598 C FI84598 C FI 84598C FI 854945 A FI854945 A FI 854945A FI 854945 A FI854945 A FI 854945A FI 84598 C FI84598 C FI 84598C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- diphenyl
- formula
- methyl
- groups
- acid addition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
1 84598
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten amonoalkyyli-substituoitujen urea-johdannaisten ja niiden happoadditio-suolojen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttises-5 ti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten urea-johdannaisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Uusilla urea-johdannaisilla on osoittautunut olevan selvä kasvaimenvastainen vaikutus testattaessa niiden erilaisten kasvainmallien vastaista vaikutusta eläimissä.
10 Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yhdis teet ovat esitettävissä seuraavan kaavan avulla: x ^ /CH2-NH-CO-NH2 C\ R1 1
15 Y C-(CH ) -N^ O
r37 V
jossa X ja Y ovat samoja tai erilaisia ja ryhmän jäseniä, jonka muodostavat fenyyliryhmät, joissa kummassakin mainitus-20 sa fenyyliryhmässä on valinnaisesti substituenttina halogee-CF3 tai OH; ja R ja R ovat samoja tai erilaisia ja ovat kumpikin ryhmän jäseniä, jonka muodostavat alemmat alkyyli-ryhmät, joissa on 1—4 hiiliatomia, tai ne muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa tyydytetyn viisi- tai kuusijäseni—
A J
25 sen heterosyklisen renkaan; R ja R ovat ryhmän jäseniä, jonka muodostavat vety, alempi alkyyliryhmät, joissa on 1 - 6 hiiliatomia, ja sykloheksyyli, sillä edellytyksellä, etteivät R ja R4 samanaikaisesti tarkoita vetyä; ja n on 0 tai 1.
30 Kun X on erilainen kuin Y ja/tai R3 on erilainen 4 kuin R , kaavan I mukaiset yhdisteet ovat optisina isomeereinä, jotka voidaan erottaa yksityisiksi enantiomeereiksi, joilla aktiivisuus osoittautuu usein asteeltaan erilaiseksi. Nämä yksityiset isomeerit, samoin kuin niiden eristäminen 35 sisältyvät tämän keksinnön piiriin.
2 84598
Eräitä urea-johdannaisia, joissa on nitroso- ja kloo-rietyyliryhmiä sitoutuneena toiseen tai kumpaankin urea-mo-lekyylin typpiatorneista, on esitetty ja myös joskus todettu käyttökelpoisiksi erilaisten kasvaimien käsittelyssä, joko 5 yksinään tai yhdistelmänä muiden solun kasvua ehkäisevien rohdosten kanssa. Äskettäin on esitetty sellaisia US-paten-tin 4 367 239 perusteella tunnettuja johdannaisia. Sellaisilla nitroso- ja kloorietyyli-johdannaisilla on kuitenkin erilaisia vakavia sivuvaikutuksia ja eräät ovat suorastaan tok-10 sisia yhdisteitä; ja terapeuttinen indeksi, toksisen annoksen ja terapeuttisen annoksen välinen suhde, ei ole kovin edullinen.
FI-hakemusjulkaisussa 802903 on kuvattu kloorietyyli-ja nitrosoryhmillä substituoituja ureoita.
15 DE-hakemusjulkaisussa 2 438 966 on myös kuvattu saman tyyppisiä yhdisteitä, joilla kuitenkin on erilaiset vaikutukset .
Tämän keksinnön mukaisesti on nyt yllättäen todettu, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä, samoin kuin niiden 20 happoadditiosuoloilla, osoittautuu eläinkokeissa olevan lu- paavia solun kasvua ehkäiseviä vaikutuksia ja niiden akuutti-nen toksisuus on verrattain alhainen. Varsin todennäköisesti niiden vaikutusmekanismi on uusi, mikä tekee ne lupaaviksi solun kasvua ehkäisevinä rohdoksina. Eräillä niistä on osoit-25 tautunut olevan solun kasvua ehkäiseviä vaikutuksia alustavissa kliinisissä kokeissa.
Eläinkokeiden perusteella ensisijaisia tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa X ja Y ovat substituentittomia fenyyliryhmiä tai 30 fenyyliryhmiä, joissa on kloori- tai fluoriatomeja para-ase-12 3 massa; R ja R ovat metyyliryhmiä; R on metyyli- tax etyy- 4 liryhma; R on vety, ja n on 0 tai 1.
1 2
Kun R ja R yhdessä typpiatomien kanssa muodostavat tyydytetyn viisi- tai kuusijäsenisen heterosyklisen renkaan, 35 sellaiset renkaat ovat ensisijaisesti ryhmän jäseniä, jonka muodostavat pyrrolidiini-, piperidiini-, morfoliini-, tio-morfoliini- tai N-alempi alkyyli-piperatsiinirenkaat, joissa mainituissa heterosyklisissä renkaissa on valinnaisesti substituentteina alempi alkyyliryhmiä, joissa on 1 - 4 hiili-40 atomia.
3 84598 Tämän keksinnön piiriin sisältyvät myös kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoad-ditiosuolat. Sellaisia suoloja valmistetaan helposti alan tunnetuin menetelmin. Kaavan I mukaisen emäksen annetaan 5 reagoida joko lasketun määrän kanssa orgaanista tai epäorgaanista happoa veden kanssa sekoittuvassa liuottimessa, kuten asetonissa tai metanolissa, eristetään suola konsentroimalla ja jäähdyttämällä, tai ylimäärin käytettävän hapon kanssa veden kanssa sekoittumattomassa liuottimessa, kuten 10 etyylieetterissä tai kloroformissa, halutun suolan erottuessa suoraan. Esimerkkejä sellaisista orgaanisista suoloista ovat suolat maleiini-, fumaari-, bentsoe-, askorbiini-, embo-ni (pamoic)-, meripihka-, oksaali-, bismetyleeni-salisyyli-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, etikka-, propioni-, viini-, 15 salisyyli-, sitruuna-, glukoni-, maito-, omena-, manteli-, kaneli-, sitrakoni-, asparagiini-, steariini-, palmitiini-, itakoni-, glukoni-, p-aminobentsoe- ja bentseenisulfonihappo-jen kanssa. Esimerkkejä kaavan I mukaisten yhdisteiden epäorgaanisista suoloista ovat suolat kloorivety-, bromivety-, 20 rikki-, sulfamidi-, fosfori- ja typpihappojen kanssa. Näitä suoloja voidaan tietenkin valmistaa myös kemiallisella kak-soishajaantumismenetelmällä sopivista suoloista, mikä on alalla hyvin tunnettua.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden toksittomia 25 happoadditiosuoloja voidaan antaa sekä suun kautta että pa-renteraalisesti, joko yksinään tai yhdistelmänä muiden solun kasvua ehkäisevien rohdosten kanssa, esimerkiksi tabletteina, kapselien, jauheiden, siirappien tai ruiskeliuosten tai -suspensioiden muodossa.
30 Keksinnön mukaisella menetelmällä yhdiste, jonka kaa va on x c«2-NH2 35 Y ii
R3 V
4 84598 jossa X, Y, R1, R2, R3, R4 ja n ovat edellä määriteltyjä, annetaan reagoida alkalimetallisyanaatin kanssa vesipitoisessa happamassa väliaineessa, minkä jälkeen kaavan I mukainen yhdiste eristetään joko vapaana emäksenä tai farmaseuttises-5 ti hyväksyttävänä happoadditiosuolanaan; ja tapauksessa, jolloin kaavan I mukainen yhdiste esiintyy optisina isomeereinä, valinnaisesti yksityiset enantiomeerit erotetaan hyvin tunnetulla tavalla.
Keksinnön mukaisen menetelmän reaktio suoritetaan en-10 sisijaisesti vedessä, mahdollisesti alemman alkoholin kanssa sekoitettuna, huoneen lämpötilassa ja suunnilleen neutraaleissa reaktio-olosuhteissa. Ensisijaisesti käytetään kaliumsya-naattia, mutta muutkin syanaatti-ionilähteet voivat toimia yhtä hyvin. Reaktio-olosuhteita voidaan kuitenkin vaihdella alal-15 la tämäntyyppisen reaktion osalta hyvin tunnetuilla tavoilla.
Kaavan II mukaiset lähtöaineet ovat osittain tunnettuja esimerkiksi US patentin 4 367 239 tai DE-patenttien 2 438 965 ja 2 438 966 perusteella. Eräät lähtöaineet ovat kuitenkin uusia yhdisteitä, mutta niitä valmistetaan edellä mainitussa US-20 patentissa esitetyllä tavalla.
Kaavan II mukaisia välituotteita voidaan valmistaa ensisijaisesti seuraavien reaktiokaavioiden mukaisesti:
Kaavio A
25 X CN X CN
\ \ x'
C C
/ x / \ Y C-COOH S0Slo Y C-C0-C1 amiini / \ _/ \ -^ 3 '4 ^ 3 x 4
R R R R
(III) 30
X v CN
JZ 1 LiAlH.
Y \-CO-N^ A1C1-, Kaava II ( n = 1) 6\' R —^
II
5 84598
Kaavio B
X CN X CN
\ / C CH,S0„C1 C amiini /V 3 2 / \ ->· 5 Y C-CH_OH Τ~~:-> Y C-CH,0 Ms / \ 2 MsCl / . 2 3 ' 4 3 \ 4 R R4 RJ R4 X CN \ /
C . pl LiAlH
10 y' Vch,-^ , A1C1, Kaava 11 ^\42 "R2-- R R4 15
Kaavio C
X CN R1 \ / /
Cv + hai. C-(CH-) -N NaNH- / \ / \ 2 n \ 2 --->· 20 Y H R1 R4 R tolueeni
X .CN
\ / 1
c R
Y C-(CH-) -N LiAlH.
/ \ 2 n \ 2 4
25 d3 n_4 R^ A1C1, Kaava II
K K -3 ^ 4
Jos toinen vastineista R ja R tai kumpikin on muu kuin vety, menetelmä A tai B on ensisijainen, jotta haluttua 30 kaavan II mukaista välituotetta saadaan siten, että siinä ei ole epäpuhtautena paikka-isomeerejä.
Seuraavat spesifiset esimerkit on esitetty valaisemaan tämän keksinnön mukaista menetelmää, mutta ne on ymmärrettävä ainoastaan esimerkkeinä, eikä niitä pidä tulkita keksin-35 töä rajoittaviksi.
6 84598 Lähtöaineet
Kaavan III (kaavio A) mukaiset lähtöaineet ovat osittain tunnettuja ja niitä valmistettiin menetelmällä, jonka ovat esittäneet F. Salmon-Legaugneur et ai. julkaisuissa 5 Bull. Soc. Chim. 1959, ss. 1958 - 1963 ja COmpt. Rend. 250, ss. 4006 - 4008, 1960; lievin modifioinnein.
Kaavan III mukaiset yhdisteet, joissa X ja Y molemmat 3 4 ovat fenyyliryhmiä, ja R ja R molemmat ovat metyyliryhmiä 3 4 tai R on metyyli-, etyyli- tai n-propyyliryhma ja R on ve- 10 ty, ovat kaikki tunnettuja mainittujen julkaisujen perusteella .
Samalla tavalla valmistettiin yhdisteet: 3-syano-3,3-difenyyli-2-heksyyli-propionihappo; sp. 135 -136 °C; 15 3-syano-3,3-difenyyli-3-sykloheksyyli-propionihappo; sp.
226 - 229 °C; ja 3-syano-3,3-difenyyli-2-isopropyyli-propionihappo; sp. 188 - 191 °C.
Esimerkki 1 20 Liuokseen, jossa oli 96,5 g (0,5 moolia) difenyyli- asetonitriiliä 400 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisättiin typpi-atmosfäärin suojaamana ja sekoittaen ja jäähdyttäen 60 g (0,535 moolia) kalium-tert.-butylaattia pitämällä lämpötila 30 °C:n alapuolella. Sen jälkeen lisättiin tiput-25 tamalla 126 g (0,5 moolia) Cfc-bromikapryylihappo-etyyli- esteriä 20 - 30 °C:ssa jäähdyttämällä ja sekoittaen, minkä jälkeen reaktioseosta sekoitettiin edelleen 2 tuntia huoneen lämpötilassa.
Seos kaadettiin 2 litraan jäävettä, uutettiin eette-30 rillä, eetterifaasi erotettiin, pestiin kahdesti 500 ml :11a vettä, kuivattiin MgSO^:lla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa.
7 84598 Jäännökseen lisättiin 600 ml etanolia ja 42 g (0,75 moolia) kaliumhydroksidia, ja seosta kiehutettiin 8 tuntia. Pääosa etanolista haihdutettiin pois vakuumissa, jäännös kaadettiin litraan vettä, seos tehtiin happameksi 5 75 ml:11a väkevää kloorivetyhappoa ja uutettiin eetterillä.
Eetterifaasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin syklo-heksaaniin ja jäähdytettiin, jolloin kiteytyi 3-syano-3,3-difenyyli-2-heksyyli-propionihappoa.
10 Saanto: 98 g (74 %); sp. 135-136°C.
Seuraavia reaktioita, so. happokloridien ja amidien valmistusta voidaan kuvata seuraavalla tavalla:
Esimerkki 2
Happokloridien valmistus 15 Seosta, josta oli 0,1 moolia happoa, 20 ml tionyyli- kloridia ja 50 ml kloroformia, kiehutettiin tunnin ajan, minkä jälkeen seos haihdutettiin perusteellisesti kuiviin vakuumissa 60°C:ssa.
Esimerkki 3 20 3-syano-3,3-difenyyli-2-etyyli-N,N-dimetyy li-propaaniami- din valmistus
Liuos, jossa oli 3-syano-3,3-difenyyli-2-etyyli-propionyylikloridia (0,1 moolia, valmistettu 0,1 moolista happoa edellä esitetyllä tavalla) 100 ml:ssa metyleeni- 25 kloridia, lisättiin tiputtama 11aja sekoittaen seokseen, jossa oli 65 ml 33-%:ista dimetyyliamiinin vesiliuosta noin 0,5 moolia) ja 100 g murskattuja jäitä. Seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin laimealla suolaha- 30 polla. Magnesiumsulfaatilla kuivaamisen, suodattamisen ja kuiviin haihduttamisen jälkeen jäännös kiteytettiin mety-leenikloridin ja eetterin seoksesta. Saanto: 28 g (88 %) amidia valkeana kiteisenä aineena, joka suli 170-172°C:ssa.
8 84598
Seuraavat propaaniamidit valmistettiin samalla tavalla: 3-syano-3,3-difenyyli-2-metyyli-N-morfoliino-propaani-amidi. Sp. 210-215°C (dietyylieetteristä).
5 3-syano-3,3-difenyyli-2-n-propyyli-N,N-dimetyyli-propaani- amidi. Sp. 160-162°C.
3-syano -3,3-difenyyli-2-n-heksyyli-N,N-dimetyyli-propaani-amidi; öljy.
3-syano~3,3-difenyyli-2-sykloheksyyli-N,N-dimetyyli-pro-10 paaniamidi. Sp. 185-187°C (etanolista).
3-syano-3,3-difenyyli-2-isopropyyli-N,N-dimetyyli-propaani-amidi. Sp. 136-138°C (etanolista).
3-syano-3,3-di fenyyli-2,2-dimetyyli-N,N-dimetyy1i-propaa-niamidi; öljy.
15 Esimerkki 4 3-syano-3,3-difenyyli-2-metyyli-N,N-di-isopropyyli-propaa-niamidi 0,1 moolia 3-syano~3,3-difenyyli-2-metyylipropio-nyylikloridia lisättiin tiputtamalla, jäähdyttäen ja sekoit-20 taen 50 grammaan (0,5 moolia) di-isopropyyliamiinia. Seoksen annettiin olla paikoillaan huoneen lämpötilassa yön ajan ja lämmitettiin 40-50°C:ssa 30 minuuttia. Seos kaadettiin veteen ja eristettiin kuten edellä on esitetty 3-syano-3,3-difenyyli-2-etyyli-N,N-dimetyyli-propaaniamidin valmistuksen 25 osalta. Amidi kiteytettiin tolueenin ja eetterin seoksesta. . Saanto: 25 g (50 %), sulaen 195-205°C:ssa.
Samalla tavalla valmistettiin: 3-syano-3,3-difenyyli-2-metyyli-N-tert.-butyyli-propaani-amidi · Sp. 210-220°C.
30 Esimerkki 5 2,2-difenyyli-3-etyyli-4-dimetyyliamino-butaaninitriili 3-syano-3,3-difenyyli-2-etyyli-propionyylikloridia valmistettiin haposta esimerkissä 2 esitetyllä tavalla ja pelkistettiin 2,2-difenyyli-3-etyyli-4-hydroksi-butaani-35 nitriiliksi kuten on esitetty julkaisussa J. Med. Chem. 16, ss. 782-786 (197 3) 2,2-difenyyli-3-metyyli-4-hydroksibutaani- 9 84598 nitriilin osalta, lähtemällä 3-syano-3,3-difenyyli-2-metyylipropionihaposta. Hydroksi-yhdistettä saatiin di-isopropyylieetteriliuoksen kuiviin haihduttamisen jälkeen keltaisena öljynä ja sitä käytettiin seuraavassa vaiheessa 5 enempää puhdistamatta.
180 grammaa 2,2-difenyyli-3-etyyli-4-hydroksi-bu-taaninitriiliä liuotettiin 400 ml:aan kuivaa pyridiiniä. Sekoittaen ja jäähdyttäen lisättiin 0-5°C:ssa tiputtamalla 100 g metaanisulfonyylikloridia, minkä jälkeen seosta se-10 koitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos kaadettiin 3 litraan jäävettä ja uutettiin metyleenikloridillä. Orgaaninen faasi pestiin kylmällä laimealla suolahapolla, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös kiteytettiin dietyylieetteristä. 15 Saanto: 135 g (58 %); sp. 115-117°; 2,2-difenyyli-3-etyyli- 4-hydroksi-butaaninitriilin metaanisulfonaattia.
Seosta, jossa oli 20 g (0,06 moolia) tätä metaani-sulfonaattia ja 50 ml 33-%:ista dimetyyliamiinin etanoli-liuosta (0,3 moolia) lämmitettiin 16 tuntia autoklaavissa 20 110-115°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadettiin ve teen ja uutettiin eetterillä. Eetterifaasi uutettiin laimealla suolahapolla, minkä jälkeen muodostunut emäs seostettiin laimealla natriumhydroksidiliuoksella. Emäs uutettiin eetterillä, eetterifaasi kuivattiin kaliumkarbonaatilla, 25 suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatiin 18 g 2,2-di- fenyyli-3-etyyli-4-dimetyyliaminobutaaninitriiliä keltaisena öljynä, jota käytettiin enempää puhdistamatta seuraavassa vaiheessa.
Käytettäessä tässä esimerkissä 25 g pyrrolidiinia 3Q dimetyyliamiinin etanoliliuoksen asemesta, ja lämmittämällä reaktioseosta tunnin ajan kiehuttaen, saatiin 2,2-difenyyli- 3-etyyli-4-(1-pyrrolidinyyli)-butaaninitriiliä valkeana kiteisenä aineena, joka suli 90°C:ssa dietyylieetteristä kiteyttämisen jälkeen.
10 84598
Muista lähtöaineista 2,2-difenyyli-3-metyyli-4-dimetyyliamino-butaaninitriiliä ja 2,2-difenyyli-4-metyyli- 4-dimetyyliamino-butaaninitriiliä valmistettiin kirjallisuuden mukaisesti (J. Am. Chem. Soc. 69, 2454, 1947).
5 Vastaavia 2,2-bis(4-fluorifenyyli)-johdannaisia val mistettiin samalla tavalla bis(4-fluorifenyyli)asetonitrii-listä.
2,2-bis(4-fluorifenyyli)-3-metyyli-4-dimetyyliamino-butaaninitriili. Kp. 170°C/0,5 mmHg.
10 Kaavan II mukaisia 1,4-butaanidiamiineja ja 1,5-pen- taanidiamiineja valmistettiin pelkistämällä vastaavia nitriilejä LiAlH4/AlCl3:11a seuraavassa esimerkissä esitetyllä tavalla:
Esimerkki 6 A 4 15 N ,N -dimetyyli-2,2-difenyyli-3-metyyli-1,4-butaanidiamiini Liuos, jossa on 171 g aluminiumkloridia 400 ml:ssa dietyylieetteriä, lisätään tiputtamalla, jäähdyttäen ja sekoittaen seokseen, jossa on 50 g litiumaluminiumhydridiä 2 litrassa dietyylieetteriä. Liuosta sekoitettiin 20°C:ssa 20 15 minuuttia. Lisätään tiputtamalla ja kiehuttaen liuos, jossa on 300 g 2,2-difenyyli-3-metyyli-4-dimetyyliamino-butaaninitriiliä 300 ml:ssa dietyylieetteriä. Reaktioseosta sekoitetaan kiehuttaen 3,5 tuntia. Sitten reaktioseos hydrolysoidaan tiputtaen 1 litra 9-norm natriumhydroksidia. Or-25 gaaninen faasi dekantoidaan erilleen ja jäljellä olevat suolat pestään kahdesti 500 ml :11a dietyylieetteriä. Yhdistetty eetterifaasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan 280 g öljyä, öljy liuotetaan litraan asetonia ja 500 ml:aan 30 etanolia, ja lisätään oksaalihappoa kunnes pH on saatu arvoon 3. Suodattamisen ja kuiviin haihduttamisen jälkeen 4 4 saadaan 420 g N ,N -dimetyyli-2,2-difenyyli-3-metyyli-1,4-butaanidiamiinia dioksalaattina, joka sulaa 187-189°C:ssa. Samalla tavalla valmistettiin: 35 ,N4-dimetyyli-2,2-bis(4-fluorifenyyli)-3-metyyli-1,4- butaanidiamiinia, dioksalaattia, joka suli 170-175°C:ssa.
„ 84598
Seuraava amiini on tunnettu aine (GER.OFFEN.
24 38 965 jx 24 38 966): ,Ν^-dimetyyli-2,2-difenyyli- 1 ,4-butaanidiamiini.
Esimerkki 7 5 ,N4-di-isopropyyli-2,2-difenyyli-3-metyyli-1,4-butaani diamiini Tätä yhdistettä valmistettiin 3-syano-3,3-difenyyli-2-metyyli-N,N-di-isopropyyli-propaaniamidista, pääasiallisesti kuten esimerkissä 6 on esitetty, mutta moolia kohden 10 lähtöainetta käytetty 3 moolia LiAlH^tä ja 3 moolia
AlCl^ ja amidi on lisätty hitaasti pelkistysaineeseen kiehuttaen ja sekoittaen, minkä jälkeen seosta kiehutettiin 8-16 tuntia.
Käyttämättömän lähtöaineen poistamiseksi muodostunut 15 emäs uutettiin natriumhydroksidi-liuoksella hydro lysoinnin jälkeen laimealla suolahapolla, ja saostettiin uudelleen natriumhydroksidiliuoksella. Diamiini saatiin keltaisena öljynä.
Vastaavalla tavalla saatiin yhdisteet: 4 4 20 N ,N -dimetyyli-2,2-difenyyli-3-etyyli-1,4-butaanidiamiini; 4 N -t butyyli-2,2-difenyyli-3-metyyli-1,4-butaanidiamiini; 2,2-difenyyli-2-metyyli-4-morfoliino-butyyliamiini; N4,N4-dimetyyli-2,2-difenyyli-3-propyyli-1,4-butaanidiamiini; N4,N4-dimetyyli-2,2-difenyyli-3-heksyyli-1,4-butaanidiamiini; 4 Λ 25 N ,N4-dimetyyli-2,2-difenyyli-3-sykloheksyyli-1,4-butaanidi amiini ;
4 A
N ,N -dimetyyli-2,2-difenyyli-3-isopropyyli-1,4-butaanidiamiini ; ja N4,Ν4-dimetyyli-3,3-dimetyyli-2,2-difenyyli-1,4-butaanidi-30 amiini.
Esimerkki 8 N-(4-dimetyyliamino-2,2-difenyyli-3-metyyli-1-butyyli)-urea (Lu 9-10)
Liuos, jossa oli 120 g kaliumsyanaattia 200 ml:ssa 35 vettä, lisättiin sekoittaen liuokseen, jossa oli 220 g 12 84598 N4,Ν4-dimetyyli-2,2-difenyyli-3-metyyli-1,4-butaanidi-amiinia 1000 ml:ssa vettä ja 200 ml:ssa väkevää suolahappoa huoneen lämpötilassa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, suodatettiin, ja tehtiin 5 emäksiseksi 9-norm. natriumhydroksidilla. Kiteinen tuote suodatettiin erilleen ja pestiin vedellä. Tuote liuotettiin litraan metanolia ja 200 ml:aan vettä, ja sitten lisättiin 70 ml jääetikkahappoa. Liuos suodatettiin, ja lisättiin tiputtamalla 25-%:ista ammoniumhydroksidia kunnes pH oli 9. 10 Tuote suodatettiin erilleen ja pestiin peräkkäin 500 mlrlla metanolia, 500 mlrlla vettä ja 500 mlrlla metanolia. Tuotetta kuivattiin yön ajan vakuumissa 70°Crssa. Saantor 204 g puhdasta N-(4-dimetyyliamino-2,2-difenyy1i-3-metyyli-1-butyyli)ureaa valkeana jauheena, joka suli 226-228°Crssa.
15 Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla: N-{4-dimety liamino-2,2-difenyyli-1-butyyli)-urea,
(Lu 17-009). Sp. 19 0-19 3°C
N-(4-dimctyyliamino-2,2-bis(4-fluorifenyyli)-3-mctyyli-1-butyyli)-urea, (Lu 16-005). Sp. 208-210°C.
2 0 N-(4-(1-morfolinyyli)-2,2-difenyyli-3-metyyli-1-butyy li)-urea, (Lu 22-030) Sp. 115-130°C
N-(4-di-isopropyyliamino-2,2-difenyyli-3-metyyli-1-butyyli)-urea, (Lu 22-026). Sp. 185-187°C.
N-(4-dimetyyliamino-2,2-difenyyli-3-etyyli-1-butyyli)urea, 25 (Lu 22-027). Sp. 143-145°C.
N-(4-dimetyyliamino-2,2-difenyyli-3-propyyli-1-butyyli)urea, (Lu 22-063). Sp. 151-154°C.
N-(4-dimetyyliamino-2,2-difenyyli-3-heksyyli-1-butyyli)urea, (Lu 22-065). Sp. 143-146°C.
30 N-(4-dimetyyliamino-2,2-difenyyli-3-sykloheksyyli-1-butyyli) urea, (Lu 22-089). Sp. 184-192°C.
N-(4-dimetyyliamino-2,2-difenyyli-3-i opropyyli-1-butyyli) urea, (Lu 22-090). Sp. 150-159°C.
is 84598 N-{4-{1-pyrrolidinyyli)-2,2-difenyyli-3-etyyli-1-butyyli)~ o urea, (Lu 22-099). Sp. 120-130 C.
N-(4-dimetyyliamino-2,2-difenyyli-3,3-dimetyyli-1-butyyli)-urea, (Lu 22-101). Sp. 156-158°C.
5 N-(3-dimetyyliamino-2,2-difenyyli-1-propyyli)urea, (Lu 22-069). Sp. 173-175°C.
N-(4-dimetyyliamino-2,2-bis(4-kloorifenyyli)-3-etyyli-1-butyyli)urea, (Lu 23-028). Sp. 108-110°C.
N-(4-dimetyyliamino-2,2-bis(4-hydroksifenyyli)-3-metyyli-1-10 butyyli)urea.
Esimerkki 9 N-(4-dimetyyliamino-2,2-difenyyli-3-metyyli-1-butyyli)urean erottaminen (Lu 9-110) A. ( + )- ja (-)-2>2-difenyyli-3-metyyli-4-dimetyyliamino- 15 butaaninitriili
Liuokseen, jossa on 60 g 2,2-difenyyli-3-metyyli-4-dimetyyliaminobutaaninitriiliä 400 ml:ssa asetonia, lisätään 24,3 g (L(+)-viinihappoa, ja saatua seosta sekoitetaan kunnes on saatu kirkas liuos. Seosta jäähdytetään jää-20 kaapissa 16 tuntia, ja muodostuneet kiteet suodatetaan erilleen ja pestään asetonilla, jolloin saadaan 46 g L(+)-tart-raattia, joka sulaa 101 -105°C:ssa. Kahden uusintakiteytyksen jälkeen 400 mlrsta etanolia saadaan 45 g L(+)-tartraattia, joka sulaa 111-115°C:ssa. L(+)-tartraatti muutetaan emäk-25 seksi, joka kiteytetään pentaanista, jolloin saadaan 24 g (-)-2,2-difenyyli-3-metyyli-4-dimetyyliamino-butaaninitriiliä, joka sulaa 102-103°C: ssa. /a/^ = “73,3°, (C = 1 , metanoli).
L( + )-tartraatin suodos haihdutetaan kuiviin ja muutetaan emäkseksi, jolloin saadaan 33 g emästä. Emäs liuote-30 taan 400 mlraan asetonia, minkä jälkeen lisätään 17,8 g D(-)-viinihappoa. Saatua liuosta pidetään yön ajan jääkaapissa, jolloin saadaan 46 g (D(-)-tartraattia, joka sulaa 107-110°C:ssa. Kahden uusintakiteytyksen jälkeen 400 ml:sta etanolia saadaan 43 g D(-)-tartraattia, joka sulaa 35 111-115°C:ssa. D(-)-tartraatti muutetaan emäkseksi, joka 14 84598 kiteytetään pentaanista, jolloin saadaan 24 g (+)-2,2-di-fenyyli-3-metyyli-4-dimetyyliamino-butaaninitriiliä, joka sulaa 102-103°C:ssa. /a722 = +72,2° (C=1, metanoli).
4~ 4U
B. (+)- ja (-)-N ,N -dimetyyli-2,2-difenyyli-3-metyyli- 5 1,4-butaanidiamiini
Esimerkissä 9A saadut kaksi enantiomeeristä nitriiliä pelkistetään kuten esimerkissä 6 on esitetty vastaavan rasemaatin osalta. Käyttämällä 25 grammaa kumpaakin nitriiliä (+)-nitriilistä saadaan 31 g (+)-N4,N4-dimetyyli-2,2-dife-10 nyyli-3-metyyli-1,4-butaanidiamiinia, dioksa laattia , joka sulaa 185-186°C:ssa. /ä722 - + 3,4° (C = 1 , DMF) . Vastaavan emäksen spesifinen rotaatio on /α7τ?2 = + 10,1° (C-2, DMF).
u. 4 (-)-nitriilistä saadaan 32 g (-)-N4,N -dimetyyli-2,2-di- fenyyli-3-metyyli-1,4-butaanidiamiinia, dioksalaattia, 15 joka sulaa 185-186°C:ssa. /a722 = +3,0° (C=1, DMF). Vastaa- υ --22 van emäksen spesifinen rotaatio on /a/ = -9,7 (C = 2, DMF).
C. ( + )- ja (-)-N-(4-dimetyyliamino-2,2-difenyyli-3-metyyli-1-butyyli) urea (Lu 23-112 ja Lu 23-113) Esimerkissä 9B saadun kahden enantiomeerisen diamii- 20 nin annetaan reagoida kaliumsyanaatin kanssa kuten on esitetty vastaavan rasemaatin osalta esimerkissä 8. Sen jälkeen reaktioseokset on tehty emäksisiksi 9-norm. natrium-hydroksidilla, tuotteet uutetaan metyleenikloridilla ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Suodattamisen ja vakuumissa 25 kuiviin haihduttamisen jälkeen tuotteet liuotetaan 50 ml:aan etyyliasetattia, minkä jälkeen lisätään 100 ml di-isopro-pyylieetteriä. Liuosten annetaan olla yön ajan jääkaapissa, ja muodostuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään di-isopropyylieetterillä ja kuivataan.
30 17 grammasta (+)-diamiinia saadaan 8,5 g (+)-N- (4-dimetyyliamino-2,2-difenyyli-3-metyyli-1-butyyli)ureaa, joka sulaa 90-92°C:ssa, ^α7^2 = + 11,6°, ((C = 1 , metanoli).
25 grammasta (-)-diamiinia saadaan 13 g (-)-N-(4-dimetyyliamino-2,2-difenyyli-3-metyyli-1-butyyli)ureaa, 35 joka sulaa 90-92°C:ssa, /ä722 - -11,6° (C=1l, metanoli).
15 84598
Yhdistettä N-(4-dimetyyliamino-2,2-difenyyli-3-metyyli-1-butyyli)-urea, (seuraavassa käytetty nimitystä Lu 9-110), on testattu hiirillä, joille on annettu erilaisia päivittäisiä/viikottaisia ruiskeita seuraavia koemalli-5 kasvaimia vastaan: P 388 imusolu-leukemia L 1210 imu-leukemia Ehrlich Ascites-kasvain (EAT)
Kasvain- Antomuoto Annos (mg)kg ILS % ^ malli_(vesiliuos)__ P 388 x 1 100 9 q 8 t X 3 100 33 q 3 t x 8 50 67 i.p·/ suspense- sio metyyli- selluloosas sa P 388 q 8 t x 6 150 92 EAT q 8 t x 6 150 120 20 L 1210 q 8 t x 6 150 33
Lu 9-110:n toksisuus LD10 LD50 mg/kg mg/kg i.p. liuos 25 yksi annos ''•ΊΟΟ ^150 i.p., liuos akkumuloitu 300-500 400-600 annos i.p., suspensio akkumuloitu annos (aika-30 taulusta riippumaton) ^1100 ^1400
Alustavat toksisuuskokeet 1-4 viikon aikana hiirillä näyttävät osoittavan, että toistuvan Lu 9-110:n annon seu- rauksena ilmenee ainoastaan hyvin lievää mye losuppressiota. 3b
Claims (3)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten aminoalkyyli-substituoitujen ureajohdan-5 naisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi X. CH„-NH-CO-NH„ \ X- 2 2 / C\ ^ r1 1 Y C-(CHJ -N^ „ 10 r3'V jossa X ja Y ovat samoja tai erilaisia ja ryhmän jäseniä, jonka muodostavat fenyyliryhmät, joissa kummassakin mainitussa fenyyliryhmässä on valinnaisesti substituenttina halogee- 1 2 15 ni, CF^ tai OH; ja R ja R ovat samoja tai erilaisia ja ovat kumpikin ryhmän jäseniä, jonka muodostavat alemmat alkyyli-ryhmät, joissa on 1 - 4 hiiliatomia, tai ne muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa tyydytetyn viisi- tai kuusijäseni- 3 4 sen heterosyklisen renkaan; R ja R ovat ryhmän jäseniä, jon- 20 ka muodostavat vety, alempi alkyyliryhmät, joissa on 1 - 6 hiiliatomia, ja sykloheksyyli, sillä edellytyksellä, ettei-3 4 vat R ja R samanaikaisesti tarkoita vetyä; ja n on 0 tai 1, tunnettu siitä, että yhdisteen, jonka kaava on
25 Xv CH0-NH0 \ / 2 2 1 C.v R Y C-(CH _) -N _ II 3'\4 R R 12 3 4 30 jossa X, Y, R , R , R , R ja n ovat edellä määriteltyjä, annetaan reagoida alkalimetallisyanaatin kanssa vesipitoisessa happamassa väliaineessa, minkä jälkeen kaavan I mukainen yhdiste eristetään joko vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolanaan; ja tapauksessa, 35 jolloin kaavan I mukainen yhdiste esiintyy optisina isomeereinä, valinnaisesti yksityiset enantiomeerit erotetaan hyvin tunnetulla tavalla. 17 84598
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jossa X ja Y ovat fenyyliryhmiä, joissa on valinnaisesti para-ase- 1 2 missä substituenttina kloori tai fluori, R ja R ovat me- 3 4 tyyliryhmiä, R on metyyli- tai etyyliryhmä, R on vety ja 5. on 0 tai 1.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, jolla valmistetaan N-(4-dimetyyliamino-2,2-difenyyli-3-metyy- li-l-butyyli)ureaa, sen happoadditiosuoloja ja enantiomeere-jä. ie 84598
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858500615A GB8500615D0 (en) | 1985-01-10 | 1985-01-10 | Organic compounds |
| GB8500615 | 1985-01-10 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI854945A0 FI854945A0 (fi) | 1985-12-13 |
| FI854945A FI854945A (fi) | 1986-07-11 |
| FI84598B FI84598B (fi) | 1991-09-13 |
| FI84598C true FI84598C (fi) | 1991-12-27 |
Family
ID=10572663
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI854945A FI84598C (fi) | 1985-01-10 | 1985-12-13 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminoalkylsubstituerade urea-derivat och deras syraadditionssalter. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4650900A (fi) |
| EP (1) | EP0187700B1 (fi) |
| JP (1) | JPS62123164A (fi) |
| AT (1) | ATE52249T1 (fi) |
| AU (1) | AU584157B2 (fi) |
| CA (1) | CA1244022A (fi) |
| DE (1) | DE3670630D1 (fi) |
| DK (1) | DK160486C (fi) |
| ES (1) | ES8703409A1 (fi) |
| FI (1) | FI84598C (fi) |
| GB (1) | GB8500615D0 (fi) |
| GR (1) | GR860019B (fi) |
| NO (1) | NO162154C (fi) |
| NZ (1) | NZ214509A (fi) |
| PT (1) | PT81808B (fi) |
| ZA (1) | ZA859878B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8914061D0 (en) * | 1989-06-19 | 1989-08-09 | Wellcome Found | Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance |
| NZ234110A (en) * | 1989-06-19 | 1993-01-27 | Wellcome Found | Dibenzoazepine, -oxepine and -cycloheptane substituted alkylidene amines; pharmaceutical compositions containing such compounds or various other aryl substituted amines |
| GB8914062D0 (en) * | 1989-06-19 | 1989-08-09 | Wellcome Found | Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance |
| GB8914040D0 (en) * | 1989-06-19 | 1989-08-09 | Wellcome Found | Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance |
| GB8914060D0 (en) * | 1989-06-19 | 1989-08-09 | Wellcome Found | Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance |
| CA2163325A1 (en) * | 1994-11-21 | 1996-05-22 | Kaneyoshi Kato | Amine compounds, their production and use |
| US5981521A (en) * | 1998-11-13 | 1999-11-09 | Abbott Laboratories | Tetrahydroisoquinoline derivatives as LHRH antagonists |
| CA2351187A1 (en) * | 1998-11-13 | 2000-05-25 | Abbott Laboratories | Tetrahydroisoquinoline derivatives as lhrh antagonists |
| CN101663262B (zh) * | 2006-12-01 | 2014-03-26 | 百时美施贵宝公司 | 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3388158A (en) * | 1965-08-09 | 1968-06-11 | Sterling Drug Inc | 1-(dichlorobenzyl)-3-methyl (or 3, 3-dimethyl) ureas |
| DE2131034A1 (de) * | 1971-06-23 | 1973-01-11 | Hoechst Ag | Acylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS5419943A (en) * | 1977-07-12 | 1979-02-15 | Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk | Urea or thiourea compounds, their preparation, and agricultural and horticultural fungicides comprising them as active constituents |
| FR2421891A1 (fr) * | 1977-10-17 | 1979-11-02 | Fabre Sa Pierre | Obtention industrielle d'amides de la pyrrolidine ethyl amine |
| IE50228B1 (en) * | 1979-10-03 | 1986-03-05 | Kefalas As | Nitrosourea derivatives,process for preparing them,and pharmaceutical compositions containing them |
-
1985
- 1985-01-10 GB GB858500615A patent/GB8500615D0/en active Pending
- 1985-12-10 NZ NZ214509A patent/NZ214509A/xx unknown
- 1985-12-13 FI FI854945A patent/FI84598C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-12-30 NO NO855375A patent/NO162154C/no unknown
- 1985-12-30 ZA ZA859878A patent/ZA859878B/xx unknown
- 1985-12-30 US US06/814,664 patent/US4650900A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-01-06 EP EP86300030A patent/EP0187700B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-06 AT AT86300030T patent/ATE52249T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-06 DE DE8686300030T patent/DE3670630D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-07 CA CA000499163A patent/CA1244022A/en not_active Expired
- 1986-01-07 GR GR860019A patent/GR860019B/el unknown
- 1986-01-07 DK DK005086A patent/DK160486C/da active
- 1986-01-08 PT PT81808A patent/PT81808B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-01-09 AU AU52157/86A patent/AU584157B2/en not_active Ceased
- 1986-01-09 ES ES550744A patent/ES8703409A1/es not_active Expired
- 1986-01-10 JP JP61002340A patent/JPS62123164A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR860019B (en) | 1986-04-29 |
| CA1244022A (en) | 1988-11-01 |
| ES8703409A1 (es) | 1987-02-16 |
| FI854945A (fi) | 1986-07-11 |
| EP0187700A1 (en) | 1986-07-16 |
| DE3670630D1 (de) | 1990-05-31 |
| NO855375L (no) | 1986-07-11 |
| ZA859878B (en) | 1986-11-26 |
| PT81808A (en) | 1986-02-01 |
| FI84598B (fi) | 1991-09-13 |
| NO162154C (no) | 1989-11-15 |
| NZ214509A (en) | 1988-08-30 |
| AU584157B2 (en) | 1989-05-18 |
| DK5086D0 (da) | 1986-01-07 |
| DK160486B (da) | 1991-03-18 |
| ATE52249T1 (de) | 1990-05-15 |
| FI854945A0 (fi) | 1985-12-13 |
| GB8500615D0 (en) | 1985-02-13 |
| PT81808B (pt) | 1987-11-30 |
| DK5086A (da) | 1986-07-11 |
| JPS62123164A (ja) | 1987-06-04 |
| US4650900A (en) | 1987-03-17 |
| NO162154B (no) | 1989-08-07 |
| ES550744A0 (es) | 1987-02-16 |
| DK160486C (da) | 1991-08-26 |
| AU5215786A (en) | 1986-07-17 |
| EP0187700B1 (en) | 1990-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0159566B1 (en) | Novel piperazine derivatives, processes for production thereof, and pharmaceutical compositions comprising said compounds as active ingredient | |
| US4177290A (en) | Acetamide derivatives | |
| JPH03503163A (ja) | 新規アミン、その使用及び製法 | |
| EP0773937A1 (fr) | Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant | |
| FI84598C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminoalkylsubstituerade urea-derivat och deras syraadditionssalter. | |
| US4191765A (en) | 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes | |
| SU841587A3 (ru) | Способ получени производныхАлКилЕНдиАМиНА или иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХ СОлЕй | |
| US3974156A (en) | 2-(Substituted anilino) methylmorpholine compounds | |
| US4202892A (en) | Biocidal methyladamantyl hydrazines and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4083978A (en) | Oxime ethers | |
| US4123530A (en) | N-cyclohexyl-piperazino acetamides and propionamides | |
| US3637852A (en) | 1-phenoxy-2-hydroxy-3-isopropylamino-propanes and salts thereof | |
| PT98372A (pt) | Processo de preparacao de derivados de benzidrilo com propriedades inibidoras da calmodulina e de composicoes farmaceuticas | |
| FI91853B (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 2-amino-N-(1,2-difenyylietyyli)asetamidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4450160A (en) | 1,2-Dihydropyrido[3,4-b]-pyrazines and method and intermediates for preparing same | |
| HU192994B (en) | Process for preparing 4-/3-alkynyl-oxy-2-hydroxy-propyl/-piperazin-1-y1-n-phenyl-acetamide derivatives | |
| US3940441A (en) | N,N'-bisphenoxybenzyl-bridged-diamides | |
| HU204042B (en) | Process for producing tetrahydrobenzothiazoles and pharmaceutical compositions comprising same | |
| HU192589B (en) | Process for producing 2-/n-pyrrolidino/-3-isobuthyloxy-n-/substituted phenyl/-n-benzyl-propyl-amines and acid additional salts thereof | |
| US3917679A (en) | Quaternary ammonium salts of N-dialkylaminoalkyl-N-(2-indanyl)anilines | |
| US4333930A (en) | Orthoarylideneaminophenethylamines and pharmaceutical compositions | |
| US4511721A (en) | Intermediate for preparing antifungal 1,2-dihydropyrido[3,4-b]-pyrazines | |
| FI80452C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara triazino/6,1-a/isokinolin-5-ium-2-/1h)-id- derivat och isomerer daerav. | |
| EP0066919B1 (en) | 4-alkyl-thiophenyl-ethanolamines, having an activity on the cerebral circulation, the blood platelet-aggregation and the lipemia | |
| US4600716A (en) | 1,2-dihydropyrido[3,4-b]pyrazines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: H. LUNDBECK A/S |