FI80452C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara triazino/6,1-a/isokinolin-5-ium-2-/1h)-id- derivat och isomerer daerav. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara triazino/6,1-a/isokinolin-5-ium-2-/1h)-id- derivat och isomerer daerav. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80452C FI80452C FI843688A FI843688A FI80452C FI 80452 C FI80452 C FI 80452C FI 843688 A FI843688 A FI 843688A FI 843688 A FI843688 A FI 843688A FI 80452 C FI80452 C FI 80452C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- triazino
- ium
- isoquinolin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Description
80452
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten triatsino[6,1-a]isokinolin-5-ium-2-(1H)-idi johdannaisten ja niiden isomeerien valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien "kahtaisioni"-tyyppisten triatsino[6,1-a]isokinolin-5-ium-2-(1H)-idi-yhdisteiden ja niiden isomeerien valmistamiseksi.
Esillä olevan keksinnön erään piirteen mukaisesti saadaan aikaan uusia terapeuttisesti käyttökelpoisia yleiskaavan I
R Θ
Rl γ- "2 cä> ~ mukaisia yhdisteitä ja niiden isomeerejä, jossa kaavassa
Rl on fenyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu halogeeniatomilla tai trifluorimetyyliryhmällä, R2 merkitsee vetyä, halogeenia, hydroksia tai C1-.4-alkyyliä ja R3 merkitsee vetyä, hydroksia tai Ci_4~alkoksia, Tässä julkaisussa käytetty käsite "alkyyli" tarkoittaa suo-raketjuisia tai haarautuneita alkyyliryhmiä (esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, tert-butyyli jne.). Käsite "alkoksi" koskee suoraketjuisia tai haarautuneita alkoksi-ryhmiä (esim. metoksi, etoksi, isopropoksi jne.) Käsite "halogeeni" tarkoittaa fluori-, kloori-, bromi- tai jodiato-meja.
A“, jota käytetään tässä julkaisussa, merkitsee sopivaa epäorgaanista tai orgaanista anionia, esim. kloridia, bromidia, jodidia, perkloräattia, metaanisulfonaattia, etaanisulfo-naattia tai p-tolueenisulfonaattia jne.
2 80452
Esillä olevan keksinnön erään edullisen piirteen mukaisesti saadaan aikaan yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Rl merkitsee fenyyliä, joka on valinnaisesti substituoitu halogeenilla 4-asemassa, etenkin 4-kloorifenyyliä. R3 on edullisesti hydroksi tai metoksi.
Erittäin edullisia yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden edustajia ovat seuraavat johdannaiset: 1-(4-kloori-fenyyli)-l-hydroksi-as-triatsino[6,1-a]isokino-lin-5-ium-2-(1H)-idi; 1-(4-kloori-fenyyli)-as-triatsino[6,1-a]isokinolin-5-ium-2-(3H)-idi-3-oni; 1-(4-kloori-fenyyli)-l-metoksi-as-triatsino[6,l-a]isokino-lin-5-ium-2-(lH)-idi;
Esillä olevan keksinnön mukaisesti saadaan siten aikaan menetelmä yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden isomeerien valmistamiseksi, jonka menetelmän mukaan
a) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 on vety, halogeeni tai Ci_4~alkyyli ja R3 on hydroksi, saatetaan yleiskaavan II
R-, H
Rl R2 1 t mukainen yhdiste, jossa kaavassa R^, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä ja A“ merkitsee anionia, reagoimaan emäksen kanssa, tai
b) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 on vety, halogeeni tai Cx_4~alkyyli ja R3 on Cx_4~alkoksi, saatetaan yleiskaavan III
II
3 80452
Ri ^ n . r0 /111/ ΘΟθ *θ mukainen yhdiste, jossa kaavassa , R2 ja A~ merkitsevät samaa kuin yllä, reagoimaan Ci_4-metallialkoholaatin kanssa, tai c) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 on vety, halogeeni tai Ci_4~alkyyli ja R3 on vety, yleiskaavan III mukainen yhdiste pelkistetään kata-lyyttisesti hydraamalla ja käsitellään näin saatua 1,2-dihydro-as-triatsino[6,1-a]isokinoliniumyhdistettä tämän jälkeen emäksellä, tai
d) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 on hydroksi ja R3 on vety, saatetaan yleiskaavan IV
B1 H — COOR4 mukainen yhdiste, jossa kaavassa ja A" merkitsevät samaa kuin yllä, reagoimaan alkalimetalli- tai maa-alkalimetalli-emäksen kanssa vesipitoisessa väliaineessa, tai e) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on Ci_4~alkoksi, alkyloidaan vastaava yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa kaavassa R3 on hydroksi, 4 80452 ja haluttaessa erotetaan näin saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste sen isomeereiksi.
Esillä olevan keksinnön menetelmän a) mukaisesti yleiskaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan emäksen kanssa. Yleiskaavan II mukaisissa lähtöaineissa A" voi merkitä sopivaa epäorgaanista anionia, esim. halogenidi- (kuten kloridi-, bromidi- tai jodidi-), perkloraatti-, metaanisulfonaatti-, etaanisulfonaatti- tai p-tolueenisulfonaattianionia jne. Emäksenä voidaan käyttää mitä tahansa orgaanista emästä tai alkalimetalli- tai maa-alkalimetalliemästä, mieluummin alka-limetallin tai maa-alkalimetallin karbonaattia, vetykarbo-naattia, hydroksidia tai alkoholaattia. Reaktioväliaineena voidaan käyttää sellaisia liuottimia, joissa emäs ja lähtöaine ovat riittävästi liukenevia. Tällaisena liuottimena voidaan käyttää mieluummin alkanolia (esim. metanolia tai etanolia), esteriä (esim. etyyliasetaattia), eettereitä (esim. dioksaania, tetrahydrofuraania tai dietyylieetteriä) tai ketonia (esim. asetonia). Reaktio suoritetaan mieluummin 20 - lOOeC:n lämpötilassa, mieluummin huoneenlämpötilassa.
Esillä olevan keksinnön menetelmän b) mukaisesti yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 on Ci_4~alkoksi, valmistetaan saattamalla yleiskaavan III mukainen yhdiste reagoimaan Ci_4-metallialkoholaatin kanssa. Lähtöaineena voidaan käyttää mieluummin alkali- tai maa-alkalimetallialkoholaattia (esim. natrium- tai kaliumalkoholaattia). Reaktio voidaan suorittaa liuottimessa, joka muodostaa anionin halutun alko-holaatin kanssa. Mieluummin käytetään reaktioväliaineena alkanolia, joka vastaa alkoholaattia. Voidaan siis edetä käyttämällä kiinteää alkoholaattia ja käyttämällä reaktioväliaineena vedetöntä liuotinta, joka pystyy liuottamaan mainitun alkoholaatin (esim. eetteriä, kuten tetrahydrofuraania, dioksaania tai dietyylieetteriä, tai aromaattista hiilivetyä, esim. bentseeniä tai tolueenia). Alkoholaattia voidaan käyttää ekvimolaarisena määränä tai pienenä ylimääränä. Reaktio voidaan suorittaa 0 - 100eC:ssa, mieluummin huoneenlämmössä.
I! s 80452
Esillä olevan keksinnön menetelmän c) mukaisesti yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 on vety, valmistetaan pelkistämällä yleiskaavan III mukainen yhdiste ja käsittelemällä näin saatu tuote - eristämisen jälkeen tai eristämättä -emäksellä. Pelkistys voidaan suorittaa mieluummin katalyyttisen hydrauksen avulla. Katalysaattorina voidaan käyttää esim. palladiumia, platinaoksidia tai ruteniumoksidia; katalysaattori voidaan valinnaisesti käyttää kantoaineen päällä. Katalyyttinen hydraus voidaan suorittaa mieluummin puskuroidussa järjestelmässä. Mieluumin käytetään natrium asetaatin ja etikkahapon seosta tähän tarkoitukseen. Hydraus voidaan suorittaa ympäristön lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa ja atmosfäärin paineessa tai korkeammassa paineessa. Saatu tuote käsitellään emäksellä eristämisen jälkeen tai eristämättä. Emäksenä voidaan käyttää esim. alkali- tai maa-alkalimetallin hydroksidia, karbonaattia, vetykarbonaattia tai alkoholaattia.
Esillä olevan keksinnön menetelmän d) mukaisesti yleiskaavan IV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan alkalimetalli- tai maa-alkalimetalliemäksen kanssa. Siten voidaan saada yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, jotka sisältävät erilaisia R3 ryhmiä käytetyn emäksen luonteen ja laadun mukaan. R4 on edullisesti alkoksi.
Jos käytetään vahvoja emäksiä (esim. alkalihydroksidia) saadaan yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R3 merkitsee hydroksia. Jos emäksenä käytetään alkalimetallialkoholaattia (esim. natriummetylaattia, kaliummetylaattia, kalium-tert-butylaattia), saadaan yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R3 on alkoksi. Jos käytetään heikkoja emäksiä (esim. natriumkarbonaattia, kaliumkarbonaattia, natriumvetykarbo-naattia tai kaliumvetykarbonaattia) saadaan yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R3 on vety.
Esillä olevan keksinnön menetelmän e) mukaisesti yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on hydroksi, alkyloidaan vastaavan yleiskaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R3 6 80452 on alkoksi. Alkylointi voidaan suorittaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti. Alkylointiaineena voidaan käyttää esim. alkyylihalogenidia tai dialkyylisulfaattia. Alkylointi voidaan suorittaa mieluummin emäksen läsnäollessa (esim. al-kalimetallihydroksidi tai alkoholaatti). Alkylointiainetta voidaan käyttää ekvimolaarisena määränä tai pienenä ylimääränä. Reaktio voidaan suorittaa OeC:n ja huoneenlämpötilan välillä olevassa lämpötilassa.
Näin saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste voidaan erottaa isomeereiksi haluttaessa sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Yleiskaavan II mukaiset lähtöaineet ovat uusia yhdisteitä, joita on esitetty HU-patenttihakemuksessa 3242/83.
Yleiskaavan II mukaiset lähtöaineet, joissa R3 on hydroksi, voidaan valmistaa saattamalla yleiskaavan III mukainen yhdiste reagoimaan veden kanssa. Yleiskaavan II mukaiset lähtöaineet, joissa R3 on Ci_4~alkoksi, voidaan valmistaa saattamalla yleiskaavan III mukainen yhdiste reagoimaan Ci_4~me-tallialkoholaatin kanssa.
Yleiskaavojen III ja IV mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä (DOS 3,128,386).
Esillä olevan keksinnön vielä erään piirteen mukaisesti saadaan aikaan farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät aktiivisena aineosana vähintään yhden yleiskaavan I mukaisen yhdisteen tai sen isomeerin sekoitettuna sopivien inerttien kiinteiden tai nestemäisten farmaseuttisten kantoaineiden kanssa. Mainitut farmaseuttiset koostumukset voidaan valmistaa sinänsä farmaseuttisen teollisuuden tunnetuilla menetelmillä. Koostumukset voidaan viimeistellä kiinteässä (esim. tabletteina, pillereinä, päällystettyinä pillereinä, rakei-na, kapseleina), puolikiinteässä (esim. voiteina) tai nestemäisessä (esim. liuoksina, suspensioina tai emulsioina) muodossa. Koostumukset voivat olla sopivia oraaliseen tai parenteraaliseen käyttömuotoon.
li 7 8G452
Esillä olevan keksinnön mukaiset koostumukset voivat sisältää kantoaineita, esim. kiinteitä kantoaineita, täyteaineita, steriilejävesipitoisia liuoksia tai ei-toksisia orgaanisia liuottimia. Oraaliseen käyttöön sopivat tabletit voivat sisältää makeutusaineita ja/tai muita apuaineita (esim. tärkkelystä, etenkin perunatärkkelystä). Mainitut koostumukset voivat sisältää myös sideaineita (esim. polyvinyylipyr-rolidonia), liukuaineita (esim. magnesiumstearaattia, nat-riumlauryylisulfaattia tai talkkia) tai muita lisäaineita (esim. natriumsitraattia, kalsiumkarbonaattia, dikalsiumfos-faattia jne.). Oraaliseen käyttöön tarkoitetut vesipitoiset suspensiot tai eliksiirit voivat sisältää myös makuaineita, väriaineita, emulgointiaineita tai laimentimia (esim. vettä, etanolia, propyleeniglykolia tai glyserolia jne.).
Parenteraaliseen käyttöön tarkoitetut farmaseuttiset koostumukset voivat sisältää farmaseuttisesti sopivia liuottimia (esim. seesamiöljyä, maapähkinäöljyä, vesipitoista propyleeniglykolia, dimetyyliformamidia jne.) tai - kun käytetään vesiliukoisia aktiivisia aineosia - vettä. Vesipitoiset liuokset voidaan säätää haluttuun pH-arvoon puskuriaineen avulla tai isotoniseen arvoon käyttämällä sopivia nestemäisiä laimentimia (esim. natriumkloridia tai glukoosia). Vesipitoiset liuokset ovat ennen kaikkea sopivia käytettäviksi intravenöösisesti, intramuskuläärisesti tai intraperitoneaa-lisesti. Steriilit vesipitoiset liuokset voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden päivittäinen annos voi vaihdella laajoilla aloilla ja se riippuu eri tekijöistä (esim. aktiivisen aineosan tehokkuus, antomenetelmä, potilaan tila ja kunto jne.).
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttinen aktiivisuus on esitetty seuraavilla testeillä.
e 80452 1) Akuutti toksisuus hiirissä
Testi suoritettiin koiras- ja naaraspuolisilla valkoisilla CFLP-kannan hiirillä, jotka painoivat 18 - 22 g. Testiyhdis-te annettiin oraalisesti ja eläimiä tarkkailtiin 7 päivän ajan. Jokaisen annoksen ryhmissä puolet eläimistä olivat koiraspuolisia ja toinen puoli naaraspuolisia. Eläimet pidettiin muovilaatikossa (39x12x12 cm) puhdistuskuivikkeiden päällä huoneenlämpötilassa. Hiiret saivat vakioruokaa ja vesijohtovettä ad libitum. Toksisuusarvot on määritetty Litchfield-wilcoxon-menetelmällä.
Testiyhdisteitä käytetään suspensiossa, joka on muodostettu 0,5%:sen karboksimetyyliselluloosan kanssa.
Tulokset on esitetty taulukossa I.
Taulukko I
Toksisuus hiirissä
Testiyhdiste LD50 mg/kg p.o.
Yhdiste A 550
Yhdiste B 420
Yhdiste C 2000
Amitriptyliini 225
Vertailuyhdiste D 600 2. Tetrabenatsiini-ptoosin antagonismi hiirissä ja rotissa, p.o.
Ryhmiä, joissa oli kussakin 10 hiirtä, käsiteltiin testiyh-disteellä, minkä jälkeen 30 minuutin kuluttua annettiin 50 mg/kg tetrabenatsiiniä intraperitoneaalisesti ja eläimet, joilla esiintyi ptoosi (silmäluomen sulkeutuminen) laskettiin jokaisessa ryhmässä 30, 60, 90 ja vastaavasti 120 minuutin kuluttua.
Il 9 80452
Tulokset arvioitiin saeuraavasti: perustuen kaikkiin mitattuihin arvoihin keskimääräinen ptoosi lasketaan jokaiselle ryhmälle ja poikkeama kontrolliryhmän keskimäärästä esitettiin prosentteina (esto). ED50 laskettiin näin saaduista arvoista.
Saadut tulokset on esitetty taulukossa II.
Taulukko II
Tetrabenatsllnl-ptoosln antagonismi hiirissä ja rotissa
Testiyhdiste HIIRET ROTAT
ED50 mg/kg ter.indeksi ED50 mg/kg
Yhdiste A 0,15 3667 7
Yhdiste B 0,25 1680 0,6
Yhdiste C 23,00 87
Vertailuyhdiste D 3,2 188 5,6
Amitriptyliini 12,00 19 11,50 3. Reserpilnl-ptoosln antagonismi hiirissä, p.o.
Eläinryhmät, joissa oli kussakin 10 hiirtä, käsiteltiin sub-kutaanisesti 6 mg/kg:11a reserpiiniä. Testiyhdiste annettiin oraalisesti 60 minuutin kuluttua. Eläimet, joilla esiintyi ptoosi, laskettiin 60 ja 120 minuutin kuluttua. Arviointi suoritettiin edellisen ptoositestin n:o 2 yhteydessä esitetyllä tavalla. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa III.
Taulukko III
10 80452
Reserplinl-ptoosln antagonismi hiirissä Testiyhdiste ED50 mg/kg ter. indeksi
Yhdiste A 28,0 19,6
Yhdiste B 1,5 280,0
Vertailuyhdiste D yli 120 alle 5,0
Amitriptyliini 65,0 3,45 4. Reserpilni-ptoosin antagonismi rotissa p.o.
Eläinryhmät, joissa kussakin oli 10 rottaa, käsiteltiin sub-kutaanisesti 2,5 mg/kg:11a reserpiiniä, minkä jälkeen 60 minuutin kuluttua annettiin testiyhdiste oraalisesti. Eläimet, joilla esiintyi ptoosi, laskettiin, kunnes vaikutus väheni. Arviointi suoritettiin edellä esitetyn ptoositestin (testi 2) yhteydessä esitetyllä tavalla.
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa IV.
Il 11 80452
Taulukko IV
Reserpiinl-ptoosin antagonismi rotissa Testiyhdiste ED50 mg/kg YHdiste A 28
Yhdiste B 34
Vertailuyhdiste D 60
Amitriptyliini noin 140 5. Johlmbilnitokslsuuden tehostus hiirissä
Testit suoritettiin Quintonin menetelmän mukaisesti. Eläinryhmät, joissa oli kussakin 10 hiirtä, käsiteltiin testiyh-disteellä. Tunnin kuluttua annettiin johimbiinin subletaali-nen annos intraperitoneaalisesti 20 ml/kg:n nopeudella. Kuolleet eläimet laskettiin 1 ja vastaavasti 24 tunnin kuluttua. Tulokset on esitetty taulukossa V.
Taulukko V
12 80452
Johlmbllnlpltolsuuden tehostus Testiyhdiste ED50 mg/kg ter. indeksi yhdiste A 5,0 110
Yhdiste B 1,2 350
Amitriptyliini 12,5 18 6. Antlarytmlnen vaikutus rotissa
Testi suoritettiin muunnetun Marmo et ai.:in menetelmän mukaisesti. Testieläimet nukutettiin etyyliuretaanilla (1,2 g/kg i.p.). Akonitiiniä annettiin intravenöösisesti pilleri-injektion muodossa 75 g/kg. ECG:n muutoksia seurattiin vakiossa II poistossa 5 minuuttia akonitiinin antamisen jälkeen. Havaitut muutokset arvioitiin 0-5 pisteen asteikon avulla. Testiyhdiste annettiin joko intravenöösisesti 2 minuuttia ennen akonitiinin antamista tai oraalisesti tunti ennen akonitiinin antamista.
Tulokset on esitetty taulukossa VI.
Il
Taulukko VI
13 80 452
Testiyhdiste Annos Esto, %
Yhdiste A 1 mg/kg 39,6
Yhdiste B 1 mg/kg 44,3
Lidokaiini 4 mg/kg 23,4 7. Antitremorilnivaikutus hiirissä 20 mg/kg tremoriiniä annettiin i.p. hiirille, minkä jälkeen 45 minuutin kuluttua rekisteröitiin aikaansaatu luonteenomainen vapina. Testiyhdiste annettiin oraalisesti tuntia ennen tremoriinin lisäystä. Tulokset on esitetty taulukossa VII.
Taulukko VII
Antitremorilnivaikutus hiirissä Testiyhdiste EDsomg/kg ter. indeksi
Yhdiste B 40 10,5
Vertailuyhdiste D inaktiivinen
Seuraavia yhdisteitä käytettiin:
Yhdiste A = l-(4-kloorifenyyli)-l-hydroksi-as-triatsino- [6,l-a]isokinolin-5-ium-2-(lH)-idi (esimerkki 2) Yhdiste B * l-(4-kloorifenyyli)-l-metoksi-as-triatsino-[6,l-aJisokinolin-5-ium-2-(lH)-idi (esim. 8) Yhdiste C = l-(4-kloorifenyyli)-as-triatsino[6,l-a]isokino-lin-5-ium-2-(lH)-idi-3-oni (esim. 7) 14 8G452
Vertailuyhdiste D = l-(4-kloorifenyyli)-as-triatsino[6,l-a]- isokinolinium-bromldi (julkaisun DOS n:o 3,128,386 esimerkki 5)
Amitriptyliini * N,N-dimetyyli-3-[dibentso[a,d]-syklo- heptadien-5-ylideeni]-propyyliamiini Lidokaiini = a-dietyyliamino-2,6-dimetyyliasetanidi- lidi.
Yhteenvetona voidaan todeta, että esillä olevan keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä on merkittävä antidepressiivinen ja antiarytminen vaikutus. Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuus voi olla suuruusluokkaa korkeampi kuin aktiivisimman julkaisussa DOS n:o 3,128,386 esitetyn yhdisteen aktiivisuus sekä mitä tulee absoluuttiseen annokseen että terapeuttiseen indeksiin tetrabenatsiini-antagonismi-testissä hiirissä ja rotissa.
Reserpiini-ptoositestissä esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisuus oli merkittävästi korkeampi (4-56 kertaa korkeampi) kuin vertailuyhdisteen D. Tämän yllättävän ja ennustamattoman vaikutuksen kasvun lisäksi yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuusspektri poikkeaa myös laadullisesti julkaisussa DOS 3,128,386 esitettyjen yhdisteiden aktiivisuusspektristä, mikä ilmenee terapeuttisesti erittäin edullisessa rauhoittavassa, analgeettisessä, paikallisanes-teettisessä ja antitremoriinivaikutuksessa.
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden päivittäinen annos voi vaihdella laajoilla aloilla ja riippuu määrätyn tapauksen eri tekijöistä, kuten on jo yllä mainittu. Informaatioksi voidaan todeta, että yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden keskimääräinen oraalinen päivittäinen annos on noin 5 -150 mg, jota voidaan lisätä aina 300 mg:aan vakavissa tapauksissa. Päivittäinen parenteraalinen annos voi olla noin 5 - 50 mg.
Esillä olevan keksinnön muita yksityiskohtia on esitetty seuraavissa esimerkeissä rajoittamatta suojan piiriä mainittuihin esimerkkeihin.
Il is 80452
Esimerkki 1 1-(4-kloorifenyyli)-l-etoksi-3-kloori-as-triatsino- [6,1-a]isokinolin-5-ium-2-(1H)-idin valmistus
Liuokseen, jossa on 5 g (0,012 moolia) 1-(kloorifenyyli)-3-kloori-as-triatsino[6,l-a]isokinolinium-perkloraattia ja 50 ml etanolia, lisätään jäähdyttäen natriummetylaattiliuos, joka sisältää 0,012 moolia natriumia. 3,2 g aiottua yhdistettä saostuu keltaisten kiteiden muodossa, saanto 72 %, sp. 283 - 284*C.
Esimerkki 2 1-(4-kloorifenyyli)-l-hydroksi-as-triatsino[6,l-a]isokino-lin-5-ium-2-(1H)-idin valmistus
Liuokseen, jossa on 4,1 g (0,01 moolia) 1-(4-kloorifenyyli)--1-hydroksi-l,2-dihydro-as-triatsino(6,1-a]isokinolinium-perkloraattia etanolissa, lisätään 11 ml natriumhydroksidi-liuosta (1 mooli/1) ja tuote saostetaan lisäämällä vettä.
Näin saadaan 2,5 g haluttua yhdistettä, saanto 81 %, sp.
143 - 145®C.
Esimerkki 3 l-fenyyli-l-hydroksi-as-triatsino[6,l-a]isokinolin-5-ium--2-(lH)-idin valmistus
Menetellään esimerkissä 2 esitetyllä tavalla, mutta lähtöaineena käytetään 1-fenyyli-l-hydroksi-l,2-dihydro-as-triatsi-no[6,1-a]isokinolinium-perkloraattia. Aiottu yhdiste saadaan 78 %:n saannolla, sp. 146 - 147*C.
Esimerkki 4 1-(4-fluorifenyyli)-l-hydroksi-as-triatsino[6,1-a]isokinolin--5-ium-2-(lH)-idin valmistus
Menetellään esimerkissä 2 esitetyllä tavalla, mutta lähtöaineena käytetään 1-(4-fluorifenyyli)-1-hydroksi-l,2-dihydro-as-triatsino[6,1-a]isokinolinium-etaanisulfonaattia. Aiottu yhdiste saadaan 72 %:n saannolla, sp. 113 - 114eC.
Esimerkki 5 1-(3-trifluorimetyylifenyyli)-l-hydroksi-as-triatsino[6,1-a] - isokinolin-5-ium-2-(1H)-idin valmistus 16 80 452
Menetellään esimerkissä 2 esitetyllä tavalla, mutta käytetään lähtöaineena l-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-hydroksi- 1,2-dihydro-as-triatsino[6,l-a]isokinolinium-bromidia. Haluttu yhdiste saadaan 68 %:n saannolla, sp. 158 - 159eC.
Esimerkki 6 1-(4-fluorifenyyli)-l-hydroksi-10-kloori-as-triatsino-[6,1-a]isokinolin-5-ium-2-(1H)-idin valmistus
Menetellään esimerkin 2 mukaisesti, mutta lähtöaineena käytetään 1-(4-fluorifenyyli)-1-hydroksi-l,2-dihydro-10-kloori--as-triatsino[6,l-a]isokinolinium-kloridia. Haluttu yhdiste saadaan 65 %:n saannolla, sp. 150 - 151eC.
Esimerkki 7 1-(4-kloorifenyyli)-as-triatsino[6,1-a ]isokinolin-5-ium--2-(3H)-idi-3-onin valmistus
Liuokseen, jossa on 1 g (0,0022 moolia) N-amino-l-isokino-lyyli-(4-kloorifenyyli)-N'-etoksikarbonyyliketimiini-perklo-raaattia asetonitriilissä, lisätään 2 ml 10 %:sta natrium-karbonaattiliuosta. Tuote saostuu lyhyen ajan kuluttua.
Siten saadaan 0,5 g haluttua yhdistettä, saanto 74 %, sp.
310 ° C (haj aantuminen).
Esimerkki 8 l-(4-kloorifenyyli)-l-metoksi-as-triatsino[6,l-a]isokinolin--5-ium-2-(lH)-idin valmistus 1(4-kloorifenyyli)-as-triatsino[6,1-a]isokinolinium-perklo-raatti saatetaan reagoimaan metanolin kanssa esimerkissä 1 esitetyllä tavalla. Aiottu yhdiste saadaan 83 %:n saannolla, sp. 158 - 159°C.
11
Esimerkki 9 3-kloori-l-(p-kloori-fenyyli)-1,2-dihydro-as-triatsino- [6,l-a]isokinolin-5-ium-2-(1H)-idin valmistus 17 80 4 52 1,5 g (0,004 moolia) 3-kloori-l-(p-kloorifenyyli)-as-tri-atsino[6,l-a]isokinolinium-perkloraattia hydrataan seoksessa, jossa on 0,34 g (0,0041 moolia) natriumasetaattia ja 30 ml etikkahappoa palladium-hiili-katalysaattorin (0,05 g) läsnäollessa ekvivalenttisella määrällä vetyä. Katalysaattori suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 5 ml:aan asetonitriiliä ja lisätään 1 ml 70 %:sta perkloorihappoa. Saostunut tuote suodatetaan pois ja liuotetaan etanoliin. Liuoksen pH säädetään arvoon 9 lisäämällä 10 %:sta natriumhydroksidiliuosta, minkä jälkeen lisätään 10 ml vettä. Saadaan 0,13 g kiteistä aiottua yhdistettä, saanto 30 %, sp. 110 - 113eC (dikloorimetaanin ja petroli-eetterin seoksesta).
Esimerkki 10 1-(4-kloorifenyyli)-l-metoksi-as-triatsino[6,l-a]isokinolin--5-ium-2-(1H)-idin valmistus
Liuokseen, jossa on 4,1 g (0,01 moolia) l-(4-kloorifenyyli)--1-hydroksi-l,2-dihydro-as-triatsino[6,l-a]isokinolinium-perkloraattia ja 10 ml etanolia, lisätään 16 ml vesipitoista natriumhydroksiliuosta (l mooli/1), minkä jälkeen lisätään 1,26 g (0,01 moolia) dimetyylisulfaattia alle 15eC:n lämpötilassa. Näin saadaan 2,9 g aiottua yhdistettä, saanto 90 %, sp. 158 - 159eC.
Esimerkki 11 1-(4-fluorifenyyli)-1-etoksi-as-triatsino[6,l-a]isokinolin-ium-2[lH]idin valmistus 3,85 g (0,01 moolia) l-(4-fluorifenyyli)-as-triatsino[6,l-a]-isokinolinium-etaanisulfonaattia liuotetaan 50 ml:aan etanolia ja jäähdytettäessä lisätään natriumetylaattiliuos, joka sisältää 0,012 moolia natriumia. Saadaan 3,0 g aiottua tuotetta. Saanto: 90 %, sp. 158 - 159*C.
Esimerkki 12 l-(4-kloorifenyyli)-l-metoksi-3-metyyli-as-triatsino[6,1-a]- isokinolin-5-ium-2[1H]-idin valmistus ie 80452
Liuokseen, jossa on 3,4 g (0,01 moolia) l-(4-kloorifenyyli)- 3-metyyli-as-triatsino[6,1-a]isokinolinium-kloridia 50 ml:ssa metanolia, lisätään natriumetylaattiliuos, joka sisältää 0,012 moolia natriumia. Saadaan 3,1 g aiottua tuotetta. Saanto: 91 %, sp. 276 - 278°C.
Esimerkki 13 l-fenyyli-as-triatsino[6,1-a]isokinolin-5-ium-2H[lH]-id-3-onin valmistus
Liuokseen, jossa on 4,2 g (0,01 moolia) N-amino-l-isokino-lyylifenyyli-N'-etoksikarbonyyliketimiini-perkloraattia asetonitriilissä, lisätään 10 ml 10 %:sta natriumkarbonaatti-liuosta. Tuote saostuu lyhyen ajan kuluttua. Saadaan 2,0 g aiottua tuotetta. Saanto: 73 %, sp. 300eC.
Esimerkki 14 1-(4-fluorifenyyli)-as-triatsino[6,1-a]isokinolin-5-ium--2[lH]-id-3-onin valmistus 4,4 g (0,01 moolia) N-amino-l-isokinolyyli-(4-fluorifenyyli)--N'-etoksikarbonyyliketimiini-perkloraattia saatetaan reagoimaan edellisessä esimerkissä esitetyllä tavalla. Tällä tavalla saadaan 2,1 g aiottua yhdistettä. Saanto: 72 %, sp. 305 eC.
Esimerkki 15 3-kloori-l-fenyyli-l,2-dihydro-as-triatsino[6,1-a]isokino-lin-5-ium-2[lH]-idin valmistus 1,56 g (0,004 moolia) 3-kloori-l-fenyyli-as-triatsino[6,l-ajisokinolinium-perkloraattia saatetaan reagoimaan seoksen kanssa, jossa on 0,34 g (0,0041 moolia) natriumasetaattia ja 30 ml etikkahappoa, palladiumhiilikatalysaattorin läsnäol-less vedyn ekvivalenttisen määrän kanssa. Katalysaattori
II
19 80452 suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 5 ml:aan asetonitriiliä. Lisätään 1 ml 70 %:sta perkloorihappoa ja sakka liuotetaan suodattamisen jälkeen etanoliin. Liuoksen pH saatetaan arvoon 9 10 %:sella natriumhydroksidiliuok-sella, sitten lisätään 10 ml vettä. Saadaan 1,02 g aiottua tuotetta. Saanto: 35 %, sp. 113 - 115eC.
Esimerkki 16 1-(4-fluorifenyyli)-1,2-dihydro-10-kloori-as-triatsino-[6,la]isokinolin-5-ium-2[lH]-idin valmistus
Menetellään edellisessä esimerkissä esitetyllä tavalla sillä erotuksella, että käytetään 1,64 g (0,004 moolia) 1-(4-fluorifenyyli ) -10-kloori-as-triatsino[ 6 ,1-a]isokinolinium-per-kloraattia. Tällä tavalla saadaan 0,9 g aiottua yhdistettä. Saanto: 30 %, sp. 115 - 117*C.
Esimerkki 17 1-(4-fluorifenyyli)-l-metoksi-as-triatsino[6,1-a]isokinolin--5-ium-2-[lH]-idin valmistus 4,03 g (0,01 moolia) l-(4-fluorifenyyli)-l-hydroksi-l,2-di-hydro-as-triatsino[6,1-a]isokinolinium-etaanisulfonaattia käsitellään 15 ml:ssa etanolia 16 ml:11a liuosta, jossa on natriumhydroksidia, jonka konsentraatio on 1 mooli/1, siten lisätään 1,26 g (0,01 moolia) dimetyylisulfaattia alle 15eC:n lämpötilassa. Saadaan 2,7 g aiottua tuotetta. Saanto: 88 %, sp. 160 - 162eC.
Esimerkki 18 l-fenyyli-l-metoksi-as-triatsino[6,l-a]-isokinolin-5-ium-2[lH]-idin valmistus
Reaktio suoritetaan edellisessä esimerkissä esitetyllä tavalla. Lähtöyhdisteenä käytetään 3,74 g (0,01 moolia) 1-fenyyli-l-hydroksi-1,2-dihydro-as-triatsino[6,1-a]isokinoli-nium-perkloraattia, jolloin saadaan 2,4 g aiottua tuotetta. Saanto: 84 %, sp. 152 - 154eC.
Claims (4)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten yleiskaavan I R, ? Rl "2 Θ0® mukaisten triatsino[6,1-a]isokinolin-5-ium-2-(1H)-idi-johdannaisten ja niiden isomeerien valmistamiseksi, jossa kaavassa Rl on fenyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu halogeeniatomilla tai trifluorimetyyliryhmällä, R2 merkitsee vetyä, halogeenia, hydroksia tai Ci_4~ alkyyliä ja R3 merkitsee vetyä, hydroksia tai Ci_4~alkoksia, tunnettu siitä, että a) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 on vety, halogeeni tai Ci_4-alkyyli ja R3 on hydroksi, saatetaan yleiskaavan II R-, H R! R2 /11/ Θ3θ·θ mukainen yhdiste, jossa kaavassa Ri, R2 ja R3 merkitsevät tl 2i 80452 samaa kuin yllä ja A- merkitsee anionia, reagoimaan emäksen kanssa, tai b) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 on vety, halogeeni tai Ci_4~alkyyli ja R3 on C], _4~alkoksi, saatetaan yleiskaavan III RW N __R- ^ TT Θ3θ *Θ mukainen yhdiste, jossa kaavassa Ri, R2 ja A- merkitsevät samaa kuin yllä, reagoimaan Ci_4-metallialkoholaatin kanssa, tai c) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 on vety, halogeeni tai Ci_4~alkyyli ja R3 on vety, yleiskaavan III mukainen yhdiste pelkistetään kata-lyyttisesti hydraamalla ja käsitellään näin saatua 1,2-dihydro-as-triatsino[6,1-a]isokinollniumyhdistettä tämän jälkeen emäksellä, tai d) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 on hydroksi ja R3 on vety, saatetaan yleiskaavan IV R1 \ — COOR4 n/NH2 /IV/ ΘΟ * mukainen yhdiste, jossa kaavassa Ri ja A" merkitsevät samaa kuin yllä, reagoimaan alkalimetalli- tai maa-aikaiimetalli-emäksen kanssa vesipitoisessa väliaineessa, tai 22 80 452 e) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on Ci_4~alkoksi, alkyloidaan vastaava yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa kaavassa R3 on hydroksi, ja haluttaessa erotetaan näin saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste sen isomeereiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-(4-kloorifenyyli)-l-hydroksi-as-triatsino[6,1-a]isokinolin-5-ium-2-(1H)-idi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-(4-kloorifenyyli)-l-metoksi-as-triatsino[6,1-a]isokinolin-5-ium-2-(1H)-idi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-(4-kloorifenyyli)-as-tri-atsino[6,1-a]isokinolin-5-ium-2-(1H)-idi-3-oni. I! 23 80452
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU324383 | 1983-09-20 | ||
HU833243A HU190505B (en) | 1983-09-20 | 1983-09-20 | Process for preparing condensed as-triazine-derivatives of twin ion type |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI843688A0 FI843688A0 (fi) | 1984-09-20 |
FI843688L FI843688L (fi) | 1985-03-21 |
FI80452B FI80452B (fi) | 1990-02-28 |
FI80452C true FI80452C (fi) | 1990-06-11 |
Family
ID=10963280
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI843688A FI80452C (fi) | 1983-09-20 | 1984-09-20 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara triazino/6,1-a/isokinolin-5-ium-2-/1h)-id- derivat och isomerer daerav. |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4753938A (fi) |
JP (1) | JPS6087287A (fi) |
AT (1) | AT388733B (fi) |
BE (1) | BE900599A (fi) |
BG (7) | BG44876A3 (fi) |
CA (1) | CA1267142A (fi) |
CH (1) | CH666894A5 (fi) |
CS (1) | CS264262B2 (fi) |
DD (1) | DD226884A5 (fi) |
DE (1) | DE3434593A1 (fi) |
DK (1) | DK160096C (fi) |
ES (6) | ES8604532A1 (fi) |
FI (1) | FI80452C (fi) |
FR (1) | FR2552084B1 (fi) |
GB (1) | GB2146988B (fi) |
GR (1) | GR80431B (fi) |
HU (1) | HU190505B (fi) |
IL (1) | IL73012A (fi) |
IT (1) | IT1176743B (fi) |
NL (1) | NL8402890A (fi) |
PL (6) | PL143044B1 (fi) |
PT (1) | PT79243B (fi) |
SE (1) | SE456583B (fi) |
SU (4) | SU1486063A3 (fi) |
YU (7) | YU162184A (fi) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU199464B (en) * | 1986-05-06 | 1990-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing condensed cis-triazine derivatives |
HU203099B (en) * | 1987-10-02 | 1991-05-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing condensed quinolinium- and isoquinolinium derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4080192A (en) * | 1977-04-14 | 1978-03-21 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted bicyclic triazines |
HU187305B (en) * | 1980-07-18 | 1985-12-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing condensed as-triazine derivatives |
HU190504B (en) * | 1983-09-20 | 1986-09-29 | Egis Gyogyszergyar,Hu | Process for preparing condensed as-triazinium-derivatives |
-
1983
- 1983-09-20 HU HU833243A patent/HU190505B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-09-14 CH CH4407/84A patent/CH666894A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-17 BE BE1/011097A patent/BE900599A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-09-18 DD DD84267384A patent/DD226884A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 DK DK447084A patent/DK160096C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 CA CA000463562A patent/CA1267142A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-09-19 FR FR8414348A patent/FR2552084B1/fr not_active Expired
- 1984-09-20 PL PL1984249672A patent/PL143044B1/pl unknown
- 1984-09-20 BG BG8675912A patent/BG44876A3/xx unknown
- 1984-09-20 BG BG8675911A patent/BG45044A3/xx unknown
- 1984-09-20 PL PL1984255845A patent/PL144023B1/pl unknown
- 1984-09-20 FI FI843688A patent/FI80452C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 IL IL73012A patent/IL73012A/xx unknown
- 1984-09-20 JP JP59195854A patent/JPS6087287A/ja active Pending
- 1984-09-20 GR GR80431A patent/GR80431B/el unknown
- 1984-09-20 BG BG8675914A patent/BG44375A3/xx unknown
- 1984-09-20 BG BG8675910A patent/BG44875A3/xx unknown
- 1984-09-20 BG BG8675913A patent/BG45045A3/xx unknown
- 1984-09-20 GB GB08423798A patent/GB2146988B/en not_active Expired
- 1984-09-20 ES ES536105A patent/ES8604532A1/es not_active Expired
- 1984-09-20 BG BG8466925A patent/BG43004A3/xx unknown
- 1984-09-20 PT PT79243A patent/PT79243B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 NL NL8402890A patent/NL8402890A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-09-20 SU SU843793145A patent/SU1486063A3/ru active
- 1984-09-20 PL PL1984255844A patent/PL143806B1/pl unknown
- 1984-09-20 DE DE19843434593 patent/DE3434593A1/de active Granted
- 1984-09-20 CS CS847092A patent/CS264262B2/cs unknown
- 1984-09-20 YU YU01621/84A patent/YU162184A/xx unknown
- 1984-09-20 SE SE8404721A patent/SE456583B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 PL PL1984255846A patent/PL143807B1/pl unknown
- 1984-09-20 PL PL1984255842A patent/PL143805B1/pl unknown
- 1984-09-20 IT IT22748/84A patent/IT1176743B/it active
- 1984-09-20 BG BG8675909A patent/BG44874A3/xx unknown
- 1984-09-20 PL PL1984255843A patent/PL144203B1/pl unknown
- 1984-09-20 AT AT0298884A patent/AT388733B/de not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-10-15 US US06/787,704 patent/US4753938A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-16 SU SU853964939A patent/SU1521283A3/ru active
- 1985-10-16 SU SU853964105A patent/SU1409131A3/ru active
- 1985-10-16 SU SU853965563A patent/SU1537137A3/ru active
- 1985-10-21 ES ES548081A patent/ES8706134A1/es not_active Expired
- 1985-10-21 ES ES548083A patent/ES8706136A1/es not_active Expired
- 1985-10-21 ES ES548082A patent/ES8706135A1/es not_active Expired
- 1985-10-21 ES ES548080A patent/ES8706133A1/es not_active Expired
- 1985-10-21 ES ES548084A patent/ES8707509A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-07-08 YU YU01195/86A patent/YU119586A/xx unknown
- 1986-07-08 YU YU01196/86A patent/YU119686A/xx unknown
- 1986-07-08 YU YU01198/86A patent/YU119886A/xx unknown
- 1986-07-08 YU YU01194/86A patent/YU119486A/xx unknown
- 1986-07-08 YU YU01197/86A patent/YU119786A/xx unknown
- 1986-07-08 YU YU01193/86A patent/YU119386A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI77455C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antihypertensiva 2,4-diaminokinazolinfoereningar. | |
US4423044A (en) | 3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical use thereof | |
FI78473C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-fenyloxi-2,3,4,5-tetrahydro-3-bensazepinderivat, och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter. | |
EP0390654B1 (en) | Aminobenzenesulfonic acid derivative | |
US4145542A (en) | 5- 1-Hydroxy-2-(heterocyclic-amino)!alkyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives | |
US4138494A (en) | 3-Phenylindolines | |
EP0000220A1 (de) | Dihydrouracile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
NZ192175A (en) | Preparation of dextrorotatory trans 4a,9b-2-substituted-5--aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido-(4,3-b)indoles | |
FI80452C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara triazino/6,1-a/isokinolin-5-ium-2-/1h)-id- derivat och isomerer daerav. | |
US4208410A (en) | Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine derivatives | |
US3953448A (en) | Piperazino-anilido compounds | |
EP0002066B1 (en) | 2-adamantyl hydrazines and pharmaceutical compositions containing them | |
FI80451C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaenbara as-triazino/6,1-a/isokinolinium-derivat och isomerer daerav. | |
US4337252A (en) | 1-Phenyl-4-morpholino-1-buten-3-01 derivatives, compositions and use | |
US3956312A (en) | Indazole-3-carboxylic acid hydrazides and a process for the preparation thereof | |
US5071849A (en) | Dihydropyrimidothiazine derivatives | |
US4730047A (en) | Benzenesulphonamide derivatives | |
US4537895A (en) | Isoquinoline derivatives | |
US4003936A (en) | 2-Hydrocinnampyl-1,3-cyclopentanediones | |
US4318909A (en) | Benzoxazocines | |
US4123545A (en) | N-Propyl-3(β-hydroxyethyl)-3-(meta-hydroxyphenyl)-pyrrolidine | |
US4568688A (en) | Antihypotensive tetrahydro-1H-pyrazolo[5,1-a]isoindoles | |
US4626522A (en) | Benzoxazocines intermediates | |
PL143043B1 (en) | Method of obtaining condentrated as-triazine | |
CS264333B2 (en) | Preparation method of new condensated as- triazine derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: EGIS GYOGYSZERGYOER |