FI80452C

FI80452C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara triazino/6,1-a/isokinolin-5-ium-2-/1h)-id- derivat och isomerer daerav.

Info

Publication number: FI80452C
Application number: FI843688A
Authority: FI
Inventors: Laszlo Pallos; Lujza Petoecz; Sandor Batori; Gyoergy Hajos; Andras Messmer; Pal Benko; Katalin Grasser; Enikoe Szirt
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1983-09-20
Filing date: 1984-09-20
Publication date: 1990-06-11
Also published as: BG44874A3; SU1486063A3; GB8423798D0; FI843688A0; FI80452B; YU119486A; DD226884A5; YU162184A; FR2552084A1; HUT35262A; DK447084A; DK160096C; DE3434593C2; IL73012A; FR2552084B1; SU1537137A3; ES8706136A1; ES548084A0; YU119586A; YU119686A

Description

80452

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten triatsino[6,1-a]isokinolin-5-ium-2-(1H)-idi johdannaisten ja niiden isomeerien valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien "kahtaisioni"-tyyppisten triatsino[6,1-a]isokinolin-5-ium-2-(1H)-idi-yhdisteiden ja niiden isomeerien valmistamiseksi.

Esillä olevan keksinnön erään piirteen mukaisesti saadaan aikaan uusia terapeuttisesti käyttökelpoisia yleiskaavan I

R Θ

Rl γ- "2 cä> ~ mukaisia yhdisteitä ja niiden isomeerejä, jossa kaavassa

Rl on fenyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu halogeeniatomilla tai trifluorimetyyliryhmällä, R2 merkitsee vetyä, halogeenia, hydroksia tai C1-.4-alkyyliä ja R3 merkitsee vetyä, hydroksia tai Ci_4~alkoksia, Tässä julkaisussa käytetty käsite "alkyyli" tarkoittaa suo-raketjuisia tai haarautuneita alkyyliryhmiä (esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, tert-butyyli jne.). Käsite "alkoksi" koskee suoraketjuisia tai haarautuneita alkoksi-ryhmiä (esim. metoksi, etoksi, isopropoksi jne.) Käsite "halogeeni" tarkoittaa fluori-, kloori-, bromi- tai jodiato-meja.

A“, jota käytetään tässä julkaisussa, merkitsee sopivaa epäorgaanista tai orgaanista anionia, esim. kloridia, bromidia, jodidia, perkloräattia, metaanisulfonaattia, etaanisulfo-naattia tai p-tolueenisulfonaattia jne.

2 80452

Esillä olevan keksinnön erään edullisen piirteen mukaisesti saadaan aikaan yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Rl merkitsee fenyyliä, joka on valinnaisesti substituoitu halogeenilla 4-asemassa, etenkin 4-kloorifenyyliä. R3 on edullisesti hydroksi tai metoksi.

Erittäin edullisia yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden edustajia ovat seuraavat johdannaiset: 1-(4-kloori-fenyyli)-l-hydroksi-as-triatsino[6,1-a]isokino-lin-5-ium-2-(1H)-idi; 1-(4-kloori-fenyyli)-as-triatsino[6,1-a]isokinolin-5-ium-2-(3H)-idi-3-oni; 1-(4-kloori-fenyyli)-l-metoksi-as-triatsino[6,l-a]isokino-lin-5-ium-2-(lH)-idi;

Esillä olevan keksinnön mukaisesti saadaan siten aikaan menetelmä yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden isomeerien valmistamiseksi, jonka menetelmän mukaan

a) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 on vety, halogeeni tai Ci_4~alkyyli ja R3 on hydroksi, saatetaan yleiskaavan II

R-, H

Rl R2 1 t mukainen yhdiste, jossa kaavassa R^, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä ja A“ merkitsee anionia, reagoimaan emäksen kanssa, tai

b) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 on vety, halogeeni tai Cx_4~alkyyli ja R3 on Cx_4~alkoksi, saatetaan yleiskaavan III

II

3 80452

Ri ^ n . r0 /111/ ΘΟθ *θ mukainen yhdiste, jossa kaavassa , R2 ja A~ merkitsevät samaa kuin yllä, reagoimaan Ci_4-metallialkoholaatin kanssa, tai c) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 on vety, halogeeni tai Ci_4~alkyyli ja R3 on vety, yleiskaavan III mukainen yhdiste pelkistetään kata-lyyttisesti hydraamalla ja käsitellään näin saatua 1,2-dihydro-as-triatsino[6,1-a]isokinoliniumyhdistettä tämän jälkeen emäksellä, tai

d) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 on hydroksi ja R3 on vety, saatetaan yleiskaavan IV

B1 H — COOR4 mukainen yhdiste, jossa kaavassa ja A" merkitsevät samaa kuin yllä, reagoimaan alkalimetalli- tai maa-alkalimetalli-emäksen kanssa vesipitoisessa väliaineessa, tai e) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on Ci_4~alkoksi, alkyloidaan vastaava yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa kaavassa R3 on hydroksi, 4 80452 ja haluttaessa erotetaan näin saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste sen isomeereiksi.

Esillä olevan keksinnön menetelmän a) mukaisesti yleiskaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan emäksen kanssa. Yleiskaavan II mukaisissa lähtöaineissa A" voi merkitä sopivaa epäorgaanista anionia, esim. halogenidi- (kuten kloridi-, bromidi- tai jodidi-), perkloraatti-, metaanisulfonaatti-, etaanisulfonaatti- tai p-tolueenisulfonaattianionia jne. Emäksenä voidaan käyttää mitä tahansa orgaanista emästä tai alkalimetalli- tai maa-alkalimetalliemästä, mieluummin alka-limetallin tai maa-alkalimetallin karbonaattia, vetykarbo-naattia, hydroksidia tai alkoholaattia. Reaktioväliaineena voidaan käyttää sellaisia liuottimia, joissa emäs ja lähtöaine ovat riittävästi liukenevia. Tällaisena liuottimena voidaan käyttää mieluummin alkanolia (esim. metanolia tai etanolia), esteriä (esim. etyyliasetaattia), eettereitä (esim. dioksaania, tetrahydrofuraania tai dietyylieetteriä) tai ketonia (esim. asetonia). Reaktio suoritetaan mieluummin 20 - lOOeC:n lämpötilassa, mieluummin huoneenlämpötilassa.

Esillä olevan keksinnön menetelmän b) mukaisesti yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 on Ci_4~alkoksi, valmistetaan saattamalla yleiskaavan III mukainen yhdiste reagoimaan Ci_4-metallialkoholaatin kanssa. Lähtöaineena voidaan käyttää mieluummin alkali- tai maa-alkalimetallialkoholaattia (esim. natrium- tai kaliumalkoholaattia). Reaktio voidaan suorittaa liuottimessa, joka muodostaa anionin halutun alko-holaatin kanssa. Mieluummin käytetään reaktioväliaineena alkanolia, joka vastaa alkoholaattia. Voidaan siis edetä käyttämällä kiinteää alkoholaattia ja käyttämällä reaktioväliaineena vedetöntä liuotinta, joka pystyy liuottamaan mainitun alkoholaatin (esim. eetteriä, kuten tetrahydrofuraania, dioksaania tai dietyylieetteriä, tai aromaattista hiilivetyä, esim. bentseeniä tai tolueenia). Alkoholaattia voidaan käyttää ekvimolaarisena määränä tai pienenä ylimääränä. Reaktio voidaan suorittaa 0 - 100eC:ssa, mieluummin huoneenlämmössä.

I! s 80452

Esillä olevan keksinnön menetelmän c) mukaisesti yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 on vety, valmistetaan pelkistämällä yleiskaavan III mukainen yhdiste ja käsittelemällä näin saatu tuote - eristämisen jälkeen tai eristämättä -emäksellä. Pelkistys voidaan suorittaa mieluummin katalyyttisen hydrauksen avulla. Katalysaattorina voidaan käyttää esim. palladiumia, platinaoksidia tai ruteniumoksidia; katalysaattori voidaan valinnaisesti käyttää kantoaineen päällä. Katalyyttinen hydraus voidaan suorittaa mieluummin puskuroidussa järjestelmässä. Mieluumin käytetään natrium asetaatin ja etikkahapon seosta tähän tarkoitukseen. Hydraus voidaan suorittaa ympäristön lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa ja atmosfäärin paineessa tai korkeammassa paineessa. Saatu tuote käsitellään emäksellä eristämisen jälkeen tai eristämättä. Emäksenä voidaan käyttää esim. alkali- tai maa-alkalimetallin hydroksidia, karbonaattia, vetykarbonaattia tai alkoholaattia.

Esillä olevan keksinnön menetelmän d) mukaisesti yleiskaavan IV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan alkalimetalli- tai maa-alkalimetalliemäksen kanssa. Siten voidaan saada yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, jotka sisältävät erilaisia R3 ryhmiä käytetyn emäksen luonteen ja laadun mukaan. R4 on edullisesti alkoksi.

Jos käytetään vahvoja emäksiä (esim. alkalihydroksidia) saadaan yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R3 merkitsee hydroksia. Jos emäksenä käytetään alkalimetallialkoholaattia (esim. natriummetylaattia, kaliummetylaattia, kalium-tert-butylaattia), saadaan yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R3 on alkoksi. Jos käytetään heikkoja emäksiä (esim. natriumkarbonaattia, kaliumkarbonaattia, natriumvetykarbo-naattia tai kaliumvetykarbonaattia) saadaan yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R3 on vety.

Esillä olevan keksinnön menetelmän e) mukaisesti yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on hydroksi, alkyloidaan vastaavan yleiskaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R3 6 80452 on alkoksi. Alkylointi voidaan suorittaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti. Alkylointiaineena voidaan käyttää esim. alkyylihalogenidia tai dialkyylisulfaattia. Alkylointi voidaan suorittaa mieluummin emäksen läsnäollessa (esim. al-kalimetallihydroksidi tai alkoholaatti). Alkylointiainetta voidaan käyttää ekvimolaarisena määränä tai pienenä ylimääränä. Reaktio voidaan suorittaa OeC:n ja huoneenlämpötilan välillä olevassa lämpötilassa.

Näin saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste voidaan erottaa isomeereiksi haluttaessa sinänsä tunnetuilla menetelmillä.

Yleiskaavan II mukaiset lähtöaineet ovat uusia yhdisteitä, joita on esitetty HU-patenttihakemuksessa 3242/83.

Yleiskaavan II mukaiset lähtöaineet, joissa R3 on hydroksi, voidaan valmistaa saattamalla yleiskaavan III mukainen yhdiste reagoimaan veden kanssa. Yleiskaavan II mukaiset lähtöaineet, joissa R3 on Ci_4~alkoksi, voidaan valmistaa saattamalla yleiskaavan III mukainen yhdiste reagoimaan Ci_4~me-tallialkoholaatin kanssa.

Yleiskaavojen III ja IV mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä (DOS 3,128,386).

Esillä olevan keksinnön vielä erään piirteen mukaisesti saadaan aikaan farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät aktiivisena aineosana vähintään yhden yleiskaavan I mukaisen yhdisteen tai sen isomeerin sekoitettuna sopivien inerttien kiinteiden tai nestemäisten farmaseuttisten kantoaineiden kanssa. Mainitut farmaseuttiset koostumukset voidaan valmistaa sinänsä farmaseuttisen teollisuuden tunnetuilla menetelmillä. Koostumukset voidaan viimeistellä kiinteässä (esim. tabletteina, pillereinä, päällystettyinä pillereinä, rakei-na, kapseleina), puolikiinteässä (esim. voiteina) tai nestemäisessä (esim. liuoksina, suspensioina tai emulsioina) muodossa. Koostumukset voivat olla sopivia oraaliseen tai parenteraaliseen käyttömuotoon.

li 7 8G452

Esillä olevan keksinnön mukaiset koostumukset voivat sisältää kantoaineita, esim. kiinteitä kantoaineita, täyteaineita, steriilejävesipitoisia liuoksia tai ei-toksisia orgaanisia liuottimia. Oraaliseen käyttöön sopivat tabletit voivat sisältää makeutusaineita ja/tai muita apuaineita (esim. tärkkelystä, etenkin perunatärkkelystä). Mainitut koostumukset voivat sisältää myös sideaineita (esim. polyvinyylipyr-rolidonia), liukuaineita (esim. magnesiumstearaattia, nat-riumlauryylisulfaattia tai talkkia) tai muita lisäaineita (esim. natriumsitraattia, kalsiumkarbonaattia, dikalsiumfos-faattia jne.). Oraaliseen käyttöön tarkoitetut vesipitoiset suspensiot tai eliksiirit voivat sisältää myös makuaineita, väriaineita, emulgointiaineita tai laimentimia (esim. vettä, etanolia, propyleeniglykolia tai glyserolia jne.).

Parenteraaliseen käyttöön tarkoitetut farmaseuttiset koostumukset voivat sisältää farmaseuttisesti sopivia liuottimia (esim. seesamiöljyä, maapähkinäöljyä, vesipitoista propyleeniglykolia, dimetyyliformamidia jne.) tai - kun käytetään vesiliukoisia aktiivisia aineosia - vettä. Vesipitoiset liuokset voidaan säätää haluttuun pH-arvoon puskuriaineen avulla tai isotoniseen arvoon käyttämällä sopivia nestemäisiä laimentimia (esim. natriumkloridia tai glukoosia). Vesipitoiset liuokset ovat ennen kaikkea sopivia käytettäviksi intravenöösisesti, intramuskuläärisesti tai intraperitoneaa-lisesti. Steriilit vesipitoiset liuokset voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä.

Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden päivittäinen annos voi vaihdella laajoilla aloilla ja se riippuu eri tekijöistä (esim. aktiivisen aineosan tehokkuus, antomenetelmä, potilaan tila ja kunto jne.).

Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttinen aktiivisuus on esitetty seuraavilla testeillä.

e 80452 1) Akuutti toksisuus hiirissä

Testi suoritettiin koiras- ja naaraspuolisilla valkoisilla CFLP-kannan hiirillä, jotka painoivat 18 - 22 g. Testiyhdis-te annettiin oraalisesti ja eläimiä tarkkailtiin 7 päivän ajan. Jokaisen annoksen ryhmissä puolet eläimistä olivat koiraspuolisia ja toinen puoli naaraspuolisia. Eläimet pidettiin muovilaatikossa (39x12x12 cm) puhdistuskuivikkeiden päällä huoneenlämpötilassa. Hiiret saivat vakioruokaa ja vesijohtovettä ad libitum. Toksisuusarvot on määritetty Litchfield-wilcoxon-menetelmällä.

Testiyhdisteitä käytetään suspensiossa, joka on muodostettu 0,5%:sen karboksimetyyliselluloosan kanssa.

Tulokset on esitetty taulukossa I.

Taulukko I

Toksisuus hiirissä

Testiyhdiste LD50 mg/kg p.o.

Yhdiste A 550

Yhdiste B 420

Yhdiste C 2000

Amitriptyliini 225

Vertailuyhdiste D 600 2. Tetrabenatsiini-ptoosin antagonismi hiirissä ja rotissa, p.o.

Ryhmiä, joissa oli kussakin 10 hiirtä, käsiteltiin testiyh-disteellä, minkä jälkeen 30 minuutin kuluttua annettiin 50 mg/kg tetrabenatsiiniä intraperitoneaalisesti ja eläimet, joilla esiintyi ptoosi (silmäluomen sulkeutuminen) laskettiin jokaisessa ryhmässä 30, 60, 90 ja vastaavasti 120 minuutin kuluttua.

Il 9 80452

Tulokset arvioitiin saeuraavasti: perustuen kaikkiin mitattuihin arvoihin keskimääräinen ptoosi lasketaan jokaiselle ryhmälle ja poikkeama kontrolliryhmän keskimäärästä esitettiin prosentteina (esto). ED50 laskettiin näin saaduista arvoista.

Saadut tulokset on esitetty taulukossa II.

Taulukko II

Tetrabenatsllnl-ptoosln antagonismi hiirissä ja rotissa

Testiyhdiste HIIRET ROTAT

ED50 mg/kg ter.indeksi ED50 mg/kg

Yhdiste A 0,15 3667 7

Yhdiste B 0,25 1680 0,6

Yhdiste C 23,00 87

Vertailuyhdiste D 3,2 188 5,6

Amitriptyliini 12,00 19 11,50 3. Reserpilnl-ptoosln antagonismi hiirissä, p.o.

Eläinryhmät, joissa oli kussakin 10 hiirtä, käsiteltiin sub-kutaanisesti 6 mg/kg:11a reserpiiniä. Testiyhdiste annettiin oraalisesti 60 minuutin kuluttua. Eläimet, joilla esiintyi ptoosi, laskettiin 60 ja 120 minuutin kuluttua. Arviointi suoritettiin edellisen ptoositestin n:o 2 yhteydessä esitetyllä tavalla. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa III.

Taulukko III

10 80452

Reserplinl-ptoosln antagonismi hiirissä Testiyhdiste ED50 mg/kg ter. indeksi

Yhdiste A 28,0 19,6

Yhdiste B 1,5 280,0

Vertailuyhdiste D yli 120 alle 5,0

Amitriptyliini 65,0 3,45 4. Reserpilni-ptoosin antagonismi rotissa p.o.

Eläinryhmät, joissa kussakin oli 10 rottaa, käsiteltiin sub-kutaanisesti 2,5 mg/kg:11a reserpiiniä, minkä jälkeen 60 minuutin kuluttua annettiin testiyhdiste oraalisesti. Eläimet, joilla esiintyi ptoosi, laskettiin, kunnes vaikutus väheni. Arviointi suoritettiin edellä esitetyn ptoositestin (testi 2) yhteydessä esitetyllä tavalla.

Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa IV.

Il 11 80452

Taulukko IV

Reserpiinl-ptoosin antagonismi rotissa Testiyhdiste ED50 mg/kg YHdiste A 28

Yhdiste B 34

Vertailuyhdiste D 60

Amitriptyliini noin 140 5. Johlmbilnitokslsuuden tehostus hiirissä

Testit suoritettiin Quintonin menetelmän mukaisesti. Eläinryhmät, joissa oli kussakin 10 hiirtä, käsiteltiin testiyh-disteellä. Tunnin kuluttua annettiin johimbiinin subletaali-nen annos intraperitoneaalisesti 20 ml/kg:n nopeudella. Kuolleet eläimet laskettiin 1 ja vastaavasti 24 tunnin kuluttua. Tulokset on esitetty taulukossa V.

Taulukko V

12 80452

Johlmbllnlpltolsuuden tehostus Testiyhdiste ED50 mg/kg ter. indeksi yhdiste A 5,0 110

Yhdiste B 1,2 350

Amitriptyliini 12,5 18 6. Antlarytmlnen vaikutus rotissa

Testi suoritettiin muunnetun Marmo et ai.:in menetelmän mukaisesti. Testieläimet nukutettiin etyyliuretaanilla (1,2 g/kg i.p.). Akonitiiniä annettiin intravenöösisesti pilleri-injektion muodossa 75 g/kg. ECG:n muutoksia seurattiin vakiossa II poistossa 5 minuuttia akonitiinin antamisen jälkeen. Havaitut muutokset arvioitiin 0-5 pisteen asteikon avulla. Testiyhdiste annettiin joko intravenöösisesti 2 minuuttia ennen akonitiinin antamista tai oraalisesti tunti ennen akonitiinin antamista.

Tulokset on esitetty taulukossa VI.

Il

Taulukko VI

13 80 452

Testiyhdiste Annos Esto, %

Yhdiste A 1 mg/kg 39,6

Yhdiste B 1 mg/kg 44,3

Lidokaiini 4 mg/kg 23,4 7. Antitremorilnivaikutus hiirissä 20 mg/kg tremoriiniä annettiin i.p. hiirille, minkä jälkeen 45 minuutin kuluttua rekisteröitiin aikaansaatu luonteenomainen vapina. Testiyhdiste annettiin oraalisesti tuntia ennen tremoriinin lisäystä. Tulokset on esitetty taulukossa VII.

Taulukko VII

Antitremorilnivaikutus hiirissä Testiyhdiste EDsomg/kg ter. indeksi

Yhdiste B 40 10,5

Vertailuyhdiste D inaktiivinen

Seuraavia yhdisteitä käytettiin:

Yhdiste A = l-(4-kloorifenyyli)-l-hydroksi-as-triatsino- [6,l-a]isokinolin-5-ium-2-(lH)-idi (esimerkki 2) Yhdiste B * l-(4-kloorifenyyli)-l-metoksi-as-triatsino-[6,l-aJisokinolin-5-ium-2-(lH)-idi (esim. 8) Yhdiste C = l-(4-kloorifenyyli)-as-triatsino[6,l-a]isokino-lin-5-ium-2-(lH)-idi-3-oni (esim. 7) 14 8G452

Vertailuyhdiste D = l-(4-kloorifenyyli)-as-triatsino[6,l-a]- isokinolinium-bromldi (julkaisun DOS n:o 3,128,386 esimerkki 5)

Amitriptyliini * N,N-dimetyyli-3-[dibentso[a,d]-syklo- heptadien-5-ylideeni]-propyyliamiini Lidokaiini = a-dietyyliamino-2,6-dimetyyliasetanidi- lidi.

Yhteenvetona voidaan todeta, että esillä olevan keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä on merkittävä antidepressiivinen ja antiarytminen vaikutus. Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuus voi olla suuruusluokkaa korkeampi kuin aktiivisimman julkaisussa DOS n:o 3,128,386 esitetyn yhdisteen aktiivisuus sekä mitä tulee absoluuttiseen annokseen että terapeuttiseen indeksiin tetrabenatsiini-antagonismi-testissä hiirissä ja rotissa.

Reserpiini-ptoositestissä esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisuus oli merkittävästi korkeampi (4-56 kertaa korkeampi) kuin vertailuyhdisteen D. Tämän yllättävän ja ennustamattoman vaikutuksen kasvun lisäksi yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuusspektri poikkeaa myös laadullisesti julkaisussa DOS 3,128,386 esitettyjen yhdisteiden aktiivisuusspektristä, mikä ilmenee terapeuttisesti erittäin edullisessa rauhoittavassa, analgeettisessä, paikallisanes-teettisessä ja antitremoriinivaikutuksessa.

Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden päivittäinen annos voi vaihdella laajoilla aloilla ja riippuu määrätyn tapauksen eri tekijöistä, kuten on jo yllä mainittu. Informaatioksi voidaan todeta, että yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden keskimääräinen oraalinen päivittäinen annos on noin 5 -150 mg, jota voidaan lisätä aina 300 mg:aan vakavissa tapauksissa. Päivittäinen parenteraalinen annos voi olla noin 5 - 50 mg.

Esillä olevan keksinnön muita yksityiskohtia on esitetty seuraavissa esimerkeissä rajoittamatta suojan piiriä mainittuihin esimerkkeihin.

Il is 80452

Esimerkki 1 1-(4-kloorifenyyli)-l-etoksi-3-kloori-as-triatsino- [6,1-a]isokinolin-5-ium-2-(1H)-idin valmistus

Liuokseen, jossa on 5 g (0,012 moolia) 1-(kloorifenyyli)-3-kloori-as-triatsino[6,l-a]isokinolinium-perkloraattia ja 50 ml etanolia, lisätään jäähdyttäen natriummetylaattiliuos, joka sisältää 0,012 moolia natriumia. 3,2 g aiottua yhdistettä saostuu keltaisten kiteiden muodossa, saanto 72 %, sp. 283 - 284*C.

Esimerkki 2 1-(4-kloorifenyyli)-l-hydroksi-as-triatsino[6,l-a]isokino-lin-5-ium-2-(1H)-idin valmistus

Liuokseen, jossa on 4,1 g (0,01 moolia) 1-(4-kloorifenyyli)--1-hydroksi-l,2-dihydro-as-triatsino(6,1-a]isokinolinium-perkloraattia etanolissa, lisätään 11 ml natriumhydroksidi-liuosta (1 mooli/1) ja tuote saostetaan lisäämällä vettä.

Näin saadaan 2,5 g haluttua yhdistettä, saanto 81 %, sp.

143 - 145®C.

Esimerkki 3 l-fenyyli-l-hydroksi-as-triatsino[6,l-a]isokinolin-5-ium--2-(lH)-idin valmistus

Menetellään esimerkissä 2 esitetyllä tavalla, mutta lähtöaineena käytetään 1-fenyyli-l-hydroksi-l,2-dihydro-as-triatsi-no[6,1-a]isokinolinium-perkloraattia. Aiottu yhdiste saadaan 78 %:n saannolla, sp. 146 - 147*C.

Esimerkki 4 1-(4-fluorifenyyli)-l-hydroksi-as-triatsino[6,1-a]isokinolin--5-ium-2-(lH)-idin valmistus

Menetellään esimerkissä 2 esitetyllä tavalla, mutta lähtöaineena käytetään 1-(4-fluorifenyyli)-1-hydroksi-l,2-dihydro-as-triatsino[6,1-a]isokinolinium-etaanisulfonaattia. Aiottu yhdiste saadaan 72 %:n saannolla, sp. 113 - 114eC.

Esimerkki 5 1-(3-trifluorimetyylifenyyli)-l-hydroksi-as-triatsino[6,1-a] - isokinolin-5-ium-2-(1H)-idin valmistus 16 80 452

Menetellään esimerkissä 2 esitetyllä tavalla, mutta käytetään lähtöaineena l-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-hydroksi- 1,2-dihydro-as-triatsino[6,l-a]isokinolinium-bromidia. Haluttu yhdiste saadaan 68 %:n saannolla, sp. 158 - 159eC.

Esimerkki 6 1-(4-fluorifenyyli)-l-hydroksi-10-kloori-as-triatsino-[6,1-a]isokinolin-5-ium-2-(1H)-idin valmistus

Menetellään esimerkin 2 mukaisesti, mutta lähtöaineena käytetään 1-(4-fluorifenyyli)-1-hydroksi-l,2-dihydro-10-kloori--as-triatsino[6,l-a]isokinolinium-kloridia. Haluttu yhdiste saadaan 65 %:n saannolla, sp. 150 - 151eC.

Esimerkki 7 1-(4-kloorifenyyli)-as-triatsino[6,1-a ]isokinolin-5-ium--2-(3H)-idi-3-onin valmistus

Liuokseen, jossa on 1 g (0,0022 moolia) N-amino-l-isokino-lyyli-(4-kloorifenyyli)-N'-etoksikarbonyyliketimiini-perklo-raaattia asetonitriilissä, lisätään 2 ml 10 %:sta natrium-karbonaattiliuosta. Tuote saostuu lyhyen ajan kuluttua.

Siten saadaan 0,5 g haluttua yhdistettä, saanto 74 %, sp.

310 ° C (haj aantuminen).

Esimerkki 8 l-(4-kloorifenyyli)-l-metoksi-as-triatsino[6,l-a]isokinolin--5-ium-2-(lH)-idin valmistus 1(4-kloorifenyyli)-as-triatsino[6,1-a]isokinolinium-perklo-raatti saatetaan reagoimaan metanolin kanssa esimerkissä 1 esitetyllä tavalla. Aiottu yhdiste saadaan 83 %:n saannolla, sp. 158 - 159°C.

11

Esimerkki 9 3-kloori-l-(p-kloori-fenyyli)-1,2-dihydro-as-triatsino- [6,l-a]isokinolin-5-ium-2-(1H)-idin valmistus 17 80 4 52 1,5 g (0,004 moolia) 3-kloori-l-(p-kloorifenyyli)-as-tri-atsino[6,l-a]isokinolinium-perkloraattia hydrataan seoksessa, jossa on 0,34 g (0,0041 moolia) natriumasetaattia ja 30 ml etikkahappoa palladium-hiili-katalysaattorin (0,05 g) läsnäollessa ekvivalenttisella määrällä vetyä. Katalysaattori suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 5 ml:aan asetonitriiliä ja lisätään 1 ml 70 %:sta perkloorihappoa. Saostunut tuote suodatetaan pois ja liuotetaan etanoliin. Liuoksen pH säädetään arvoon 9 lisäämällä 10 %:sta natriumhydroksidiliuosta, minkä jälkeen lisätään 10 ml vettä. Saadaan 0,13 g kiteistä aiottua yhdistettä, saanto 30 %, sp. 110 - 113eC (dikloorimetaanin ja petroli-eetterin seoksesta).

Esimerkki 10 1-(4-kloorifenyyli)-l-metoksi-as-triatsino[6,l-a]isokinolin--5-ium-2-(1H)-idin valmistus

Liuokseen, jossa on 4,1 g (0,01 moolia) l-(4-kloorifenyyli)--1-hydroksi-l,2-dihydro-as-triatsino[6,l-a]isokinolinium-perkloraattia ja 10 ml etanolia, lisätään 16 ml vesipitoista natriumhydroksiliuosta (l mooli/1), minkä jälkeen lisätään 1,26 g (0,01 moolia) dimetyylisulfaattia alle 15eC:n lämpötilassa. Näin saadaan 2,9 g aiottua yhdistettä, saanto 90 %, sp. 158 - 159eC.

Esimerkki 11 1-(4-fluorifenyyli)-1-etoksi-as-triatsino[6,l-a]isokinolin-ium-2[lH]idin valmistus 3,85 g (0,01 moolia) l-(4-fluorifenyyli)-as-triatsino[6,l-a]-isokinolinium-etaanisulfonaattia liuotetaan 50 ml:aan etanolia ja jäähdytettäessä lisätään natriumetylaattiliuos, joka sisältää 0,012 moolia natriumia. Saadaan 3,0 g aiottua tuotetta. Saanto: 90 %, sp. 158 - 159*C.

Esimerkki 12 l-(4-kloorifenyyli)-l-metoksi-3-metyyli-as-triatsino[6,1-a]- isokinolin-5-ium-2[1H]-idin valmistus ie 80452

Liuokseen, jossa on 3,4 g (0,01 moolia) l-(4-kloorifenyyli)- 3-metyyli-as-triatsino[6,1-a]isokinolinium-kloridia 50 ml:ssa metanolia, lisätään natriumetylaattiliuos, joka sisältää 0,012 moolia natriumia. Saadaan 3,1 g aiottua tuotetta. Saanto: 91 %, sp. 276 - 278°C.

Esimerkki 13 l-fenyyli-as-triatsino[6,1-a]isokinolin-5-ium-2H[lH]-id-3-onin valmistus

Liuokseen, jossa on 4,2 g (0,01 moolia) N-amino-l-isokino-lyylifenyyli-N'-etoksikarbonyyliketimiini-perkloraattia asetonitriilissä, lisätään 10 ml 10 %:sta natriumkarbonaatti-liuosta. Tuote saostuu lyhyen ajan kuluttua. Saadaan 2,0 g aiottua tuotetta. Saanto: 73 %, sp. 300eC.

Esimerkki 14 1-(4-fluorifenyyli)-as-triatsino[6,1-a]isokinolin-5-ium--2[lH]-id-3-onin valmistus 4,4 g (0,01 moolia) N-amino-l-isokinolyyli-(4-fluorifenyyli)--N'-etoksikarbonyyliketimiini-perkloraattia saatetaan reagoimaan edellisessä esimerkissä esitetyllä tavalla. Tällä tavalla saadaan 2,1 g aiottua yhdistettä. Saanto: 72 %, sp. 305 eC.

Esimerkki 15 3-kloori-l-fenyyli-l,2-dihydro-as-triatsino[6,1-a]isokino-lin-5-ium-2[lH]-idin valmistus 1,56 g (0,004 moolia) 3-kloori-l-fenyyli-as-triatsino[6,l-ajisokinolinium-perkloraattia saatetaan reagoimaan seoksen kanssa, jossa on 0,34 g (0,0041 moolia) natriumasetaattia ja 30 ml etikkahappoa, palladiumhiilikatalysaattorin läsnäol-less vedyn ekvivalenttisen määrän kanssa. Katalysaattori

II

19 80452 suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 5 ml:aan asetonitriiliä. Lisätään 1 ml 70 %:sta perkloorihappoa ja sakka liuotetaan suodattamisen jälkeen etanoliin. Liuoksen pH saatetaan arvoon 9 10 %:sella natriumhydroksidiliuok-sella, sitten lisätään 10 ml vettä. Saadaan 1,02 g aiottua tuotetta. Saanto: 35 %, sp. 113 - 115eC.

Esimerkki 16 1-(4-fluorifenyyli)-1,2-dihydro-10-kloori-as-triatsino-[6,la]isokinolin-5-ium-2[lH]-idin valmistus

Menetellään edellisessä esimerkissä esitetyllä tavalla sillä erotuksella, että käytetään 1,64 g (0,004 moolia) 1-(4-fluorifenyyli ) -10-kloori-as-triatsino[ 6 ,1-a]isokinolinium-per-kloraattia. Tällä tavalla saadaan 0,9 g aiottua yhdistettä. Saanto: 30 %, sp. 115 - 117*C.

Esimerkki 17 1-(4-fluorifenyyli)-l-metoksi-as-triatsino[6,1-a]isokinolin--5-ium-2-[lH]-idin valmistus 4,03 g (0,01 moolia) l-(4-fluorifenyyli)-l-hydroksi-l,2-di-hydro-as-triatsino[6,1-a]isokinolinium-etaanisulfonaattia käsitellään 15 ml:ssa etanolia 16 ml:11a liuosta, jossa on natriumhydroksidia, jonka konsentraatio on 1 mooli/1, siten lisätään 1,26 g (0,01 moolia) dimetyylisulfaattia alle 15eC:n lämpötilassa. Saadaan 2,7 g aiottua tuotetta. Saanto: 88 %, sp. 160 - 162eC.

Esimerkki 18 l-fenyyli-l-metoksi-as-triatsino[6,l-a]-isokinolin-5-ium-2[lH]-idin valmistus

Reaktio suoritetaan edellisessä esimerkissä esitetyllä tavalla. Lähtöyhdisteenä käytetään 3,74 g (0,01 moolia) 1-fenyyli-l-hydroksi-1,2-dihydro-as-triatsino[6,1-a]isokinoli-nium-perkloraattia, jolloin saadaan 2,4 g aiottua tuotetta. Saanto: 84 %, sp. 152 - 154eC.

Claims

20 80 452

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten yleiskaavan I R, ? Rl "2 Θ0® mukaisten triatsino[6,1-a]isokinolin-5-ium-2-(1H)-idi-johdannaisten ja niiden isomeerien valmistamiseksi, jossa kaavassa Rl on fenyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu halogeeniatomilla tai trifluorimetyyliryhmällä, R2 merkitsee vetyä, halogeenia, hydroksia tai Ci_4~ alkyyliä ja R3 merkitsee vetyä, hydroksia tai Ci_4~alkoksia, tunnettu siitä, että a) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 on vety, halogeeni tai Ci_4-alkyyli ja R3 on hydroksi, saatetaan yleiskaavan II R-, H R! R2 /11/ Θ3θ·θ mukainen yhdiste, jossa kaavassa Ri, R2 ja R3 merkitsevät tl 2i 80452 samaa kuin yllä ja A- merkitsee anionia, reagoimaan emäksen kanssa, tai b) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 on vety, halogeeni tai Ci_4~alkyyli ja R3 on C], _4~alkoksi, saatetaan yleiskaavan III RW N __R- ^ TT Θ3θ *Θ mukainen yhdiste, jossa kaavassa Ri, R2 ja A- merkitsevät samaa kuin yllä, reagoimaan Ci_4-metallialkoholaatin kanssa, tai c) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 on vety, halogeeni tai Ci_4~alkyyli ja R3 on vety, yleiskaavan III mukainen yhdiste pelkistetään kata-lyyttisesti hydraamalla ja käsitellään näin saatua 1,2-dihydro-as-triatsino[6,1-a]isokinollniumyhdistettä tämän jälkeen emäksellä, tai d) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 on hydroksi ja R3 on vety, saatetaan yleiskaavan IV R1 \ — COOR4 n/NH2 /IV/ ΘΟ * mukainen yhdiste, jossa kaavassa Ri ja A" merkitsevät samaa kuin yllä, reagoimaan alkalimetalli- tai maa-aikaiimetalli-emäksen kanssa vesipitoisessa väliaineessa, tai 22 80 452 e) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on Ci_4~alkoksi, alkyloidaan vastaava yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa kaavassa R3 on hydroksi, ja haluttaessa erotetaan näin saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste sen isomeereiksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-(4-kloorifenyyli)-l-hydroksi-as-triatsino[6,1-a]isokinolin-5-ium-2-(1H)-idi.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-(4-kloorifenyyli)-l-metoksi-as-triatsino[6,1-a]isokinolin-5-ium-2-(1H)-idi.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-(4-kloorifenyyli)-as-tri-atsino[6,1-a]isokinolin-5-ium-2-(1H)-idi-3-oni. I! 23 80452