DK160096B - Kondenserede as-triazino(6,1-a)isoquinoliniumderivater af aezwitterionae-typen og isomere deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende dem - Google Patents
Kondenserede as-triazino(6,1-a)isoquinoliniumderivater af aezwitterionae-typen og isomere deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende dem Download PDFInfo
- Publication number
- DK160096B DK160096B DK447084A DK447084A DK160096B DK 160096 B DK160096 B DK 160096B DK 447084 A DK447084 A DK 447084A DK 447084 A DK447084 A DK 447084A DK 160096 B DK160096 B DK 160096B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- triazino
- compound
- general formula
- chlorophenyl
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Description
DK 160096 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte kondenserede as-triazino[6,1-a]-isoquinoliniumderivater af "zwitterion"-typen samt farmaceutisk præparat indeholdende dem. De her omhandlede isoquinolinderivater har antidepres-5 sive og antiarrhytmiske virkninger.
De her omhandlede, hidtil ukendte isoquinolinumderiva-ter har den almene formel R-j ® 10 Rl\|>\/R2 T (!) eller er isomere deraf, hvori betyder halogenphenyl, R2 betyder hydrogen eller oxo, og R3 betyder hydrogen, hydroxy 20 eller C1_4-alkoxy.
Forbindelser med en lignende struktur, dog uden gruppen R3 i formel (I), og med tilsvarende virkningsretning er beskrevet i DE-offentliggørelsesskrift nr. 3.128.386.
Udtrykket "alkoxy" anvendt i den foreliggende tekst 25 betyder ligekædede eller forgrende alkoxygrupper (f.eks.
methoxy, ethoxy, isopropoxy osv.). Udtrykket "halogen" omfatter fluor-, chlor-, brom og iodatomer.
Ae anvendt i den foreliggende tekst betyder en hen-sigsmæssig uorganisk eller organisk anion, f.eks. chlorid, 30 bromid, iodid, perchlorat, methansulfonat, ethansulfonat eller p-toluensulfonat.
Ifølge et foretrukket træk ved den foreliggende opfindelse tilvejebringes forbindelser med den almene formel I, hvori phenyl som R^ bærer halogensubstituenten i 4-stilling, 35 især 4-chlorphenyl. R3 er fordelagtigt hydroxy eller methoxy.
DK 160096 B
2 Særligt foretrukne repræsentanter for forbindelserne med den almene formel I er følgende derivater: 1-(4-chlorphenyl)-1-hydroxy-as-triazino[6,1-a]-isoquinolin- 5-ium-2-(IH)-id, 5 l-(4-chlorphenyl)-as-triazino[6,l-a]isoquinolin-5-ium-2-(3H)-id-3-on, 1-(4-chlorphenyl)-1-methoxy-as-triazino[6,1-a]isoquinolin- 5-ium-2-(lH)-id.
Forbindelser med den almene formel I og isomere deraf 10 fremstilles ved, at man
a) omsætter en forbindelse med den almene formel II
:u h
Rl\ /R2
15 Y
^ N (II) yY* 20 hvori Rlf r2, R3 og X har ovennævnte betydninger, og A® betyder en anion, med en base, eller b) til fremstilling af forbindelser med den almene 25 formel I, hvori R3 er C^_4-alkoxy, omsætter en forbindelse
med den almene formel III
ElWR2 30 [| Y\An/N (III) loT j *· 35 3
DK 160096 B
hvori Rlf R2, A® og X har ovennævnte betydninger, med et Cl-^roetalalkoholat, eller c) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori R3 er hydroxy, omsætter en forbindelse med 5 den almene formel III med en vandig opløsning af en base, eller
d) omsætter en forbindelse med den almene formel IV
10 —coor4 <IV> Αθ 15 hvori Rj^ og A® har ovennævnte betydninger, med en alkalimetal- eller jordalkalimetalbase i et vandigt medium, eller 20 e) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori R3 er hydrogen, reducerer en forbindelse med den almene formel III og behandler den således opnåede dihydroforbindelse - om ønsket uden isolering - med en base, eller 25 f) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori R3 er C1_4-alkoxy, alkylerer den tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvori R3 er hydroxy, eller g) til fremstilling af forbindelser med den almene 30 formel I, hvori R2 er halogen, omsætter en forbindelse med den almene formel IV med en alkalimetal- eller jordalkalimetalbase og behandler det dannede produkt med et halogene-ringsmiddel, og, om ønsket, opspalter en således opnået forbindelse med 35 den almene formel I i de isomere deraf.
4 DK 16 C Ο 9 6Β ί
Ved fremgangsmådevariant a) omsættes en forbindelse med den almene formel II med en base. I udgangsmaterialerne med den almene formel II kan A® betyde en hvilken som helst egnet uorganisk eller organisk anion, f.eks. en halogenid-, 5 såsom chlorid-, bromid- eller iodid-, perchlorat-, methan-sulfonat-, ethansulfonat- eller p-toluensulfonatanion osv.
Som base kan man anvende en hvilken som helst organisk base eller alkalimetal- eller jordalkalimetalbase, fortrinsvis et carbonat, hydrogencarbonat, hydroxid eller alkoholat af 10 et alkalimetal eller jordalkalimetal. Som reaktionsmedium kan man anvende sådanne opløsningsmidler, hvori basen og udgangsmaterialet er tilstrækkeligt opløselige. Som et sådant opløsningsmiddel kan man fortrinsvis anvende en alkanol, f.eks. methanol eller ethanol, ester, f.eks. ethylacetat, 15 ether, f.eks. dioxan, tetrahydrofuran eller diethylether, eller keton, f.eks. acetone. Omsætningen kan gennemføres ved en temperatur mellem 20°C og 100°C, fortrinsvis ved stuetemperatur.
Ved fremgangsmådevariant b) fremstilles forbindelser 20 med den almene formel I, hvori R3 er C1_4-alkoxy, ved at omsætte en forbindelse med den almene formel III med et Ci_4-metalalkoholat. Som reaktant kan man fortrinsvis anvende et alkalimetal- eller jordalkalimetalalkoholat, f.eks. natrium- eller kaliumalkoholat. Omsætningen kan gennemføres i 25 et opløsningsmiddel, som danner en anion med det ønskede alkoholat. Som reaktionsmedium foretrækkes det at anvende den alkanol, der svarer til alkoholatet. Man kan også gå frem på den måde, at man anvender et fast alkoholat og som reaktionsmedium anvender et vandfrit opløsningsmiddel, der 30 er i stand til at opløse alkoholatet, f.eks. en ether, såsom tetrahydrofuran, dioxan eller diethylether, eller et aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen eller toluen. Alkoholatet kan anvendes i ækvimolær mængde eller i et lille overskud. Omsætningen kan gennemføres ved 0-100eC, fortrinsvis ved 35 stuetemperatur.
DK 160096B
5
Ved fremgangsmådevariant c) fremstilles forbindelser med den almene formel I, hvori R3 er hydroxy, ved at omsætte en forbindelse med den almene formel III med en vandig opløsning af en uorganisk base. Til dette formål kan man an-5 vende et alkalimetal- eller jordalkalimetalcarbonat eller -hydroxid. Omsætningen kan gennemføres i et vandigt medium eller i et organisk opløsningsmiddel, der er delvist blandbart med vand, f.eks. en alkanol, aromatisk carbonhydrid, ether eller ester. Omsætningen kan fortrinsvis gennemføres 10 ved stuetemperatur.
Ved fremgangsmådevariant d) omsættes en forbindelse med den almene formel IV med en alkalimetal- eller jordal-kalimetalbase. Således kan man opnå forbindelser med den almene formel I indeholdende forskellige R3-grupper afhængigt 15 af arten og karakteren af den anvendte base. R4 er fortrinsvis alkoxy.
Hvis man anvender stærke baser, f.eks. et alkalime-talhydroxid, opnås forbindelser med den almene formel I, hvori R3 er hydroxy. Hvis man som base anvender et alkali-20 metalalkoholat, f.eks. natriummethylat, kaliumethylat, ka-liumtert-butylat, opnås forbindelser med den almene formel I, hvori R3 er alkoxy. Hvis man anvender svage baser, f.eks. natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumhydrogencarbonat eller kaliumhydrogencarbonat, opnås forbindelser med den 25 almene formel I, hvori R3 er hydrogen.
Ved fremgangsmådevariant e) fremstilles forbindelser med den almene formel I, hvori R3 er hydrogen, ved at reducere en forbindelse med den almene formel III og behandle det således opnåede produkt - efter eller uden isolering -30 med en base. Reduktion kan fortrinsvis gennemføres ved hjælp af katalytisk hydrogenering. Som katalysator kan man f.eks. anvende palladium, platinoxid eller rutheniumoxid. Katalysatoren kan eventuelt anvendes på et bærestof. Katalytisk hydrogenering kan fortrinsvis gennemføres i et pufret system.
35 Det foretrækkes at anvende en blanding af natriumacetat og eddikesyre til dette formål. Hydrogenering kan gennemføres
DK 160096 B
6 ved stuetemperatur eller ved forhøjet temperatur og ved atmosfærisk tryk eller under større tryk. Det opnåede produkt behandles med en base efter eller uden isolering. Som base kan man f.eks. anvende et hydroxid, carbonat, hydrogencar-5 bonat eller alkoholat af et alkalimetal eller jordalkalime-tal.
Ved fremgangsmådevariant f) alkyleres en forbindelse med den almene formel I, hvori R3 er hydroxy, til opnåelse af den tilsvarende forbindelse med den almene formel I, 10 hvori R3 er alkoxy. Alkylering kan gennemføres ved i og for sig kendte metoder. Som alkyleringsmiddel kan man f.eks. anvende et alkylhalogenid eller dialkylsulfat. Alkylering kan fortrinsvis gennemføres i nærværelse af en base, f.eks. et alkalimetalhydroxid eller -alkoholat. Alkyleringsmidlet 15 kan anvendes i ækvimolær mængde eller i et lille overskud. Omsætningen kan gennemføres ved en temperatur mellem 0°C og stuetemperatur.
Ved fremgangsmådevariant g) fremstilles forbindelser med den almene formel I, hvori R2 er halogen, ved at omsætte 20 en forbindelse med den almene formel IV med en alkalimetal-eller jordalkalimetalbase. Som base anvender man fortrinsvis alkalimetalhydroxider, alkalimetalalkoholater, alkalimetal-carbonater eller jordalkalimetalhydroxider. Produktet omsættes med et halogeneringsmiddel, fortrinsvis phosphoroxychlo-25 rid eller phosphortrichlorid.
Den således opnåede forbindelse med den almene formel I kan, om ønsket, opspaltes i de isomere ved i og for sig kendte metoder.
Udgangsmaterialerne med den almene formel II er hidtil 30 ukendte forbindelser, som er beskrevet i DK-patentansøgning nr. 4469/84.
Udgangsmaterialerne med den almene formel II, hvori R3 er hydroxy, kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den almene formel III med vand. Udgangsmaterialer med 35 den almene formel II, hvori R3 er C1_4~alkoxy, kan fremstil- O 7
DK 160096 B
les ved at omsætte en forbindelse med den almene formel III med et C1_4-metalalkoholat.
Udgangsmaterialerne med de almene formler III og IV er kendte forbindelser, se DE-offentliggørelsesskrift nr.
5 3.128.386.
Ifølge et yderligere aspekt ved den foreliggende opfindelse tilvejebringes farmaceutiske præparater, der som aktiv bestanddel indeholder i det mindste en forbindelse med den almene formel I eller en isomer deraf i blanding med hensigts-10 mæssige indifferente faste eller flydende farmaceutiske bærestoffer. Disse farmaceutiske præparater kan fremstilles ved metoder, der er kendte inden for den farmaceutiske industri. Præparatterne kan forarbejdes til fast, f.eks. tabletter, piller, overtrukne piller, drageer, kapsler, halv-fast, f.eks. salver, 15 eller flydende, f.eks. opløsninger, suspensioner eller emulsioner, form. Præparaterne kan være egnede til oral eller parenteral indgivelse.
De her omhandlede præparater kan indeholde bærestoffer, f.eks. faste bærestoffer, fyldstoffer, sterile vandige op-20 løsninger eller ikke-toksiske organiske opløsningsmidler. De . tabletter, der er egnede til oral indgivelse, kan indeholde sødemidler og/eller andre hjælpestoffer, f.eks. stivelse, især kartoffelstivelse. Disse præparater kan også indeholde bindemidler, f.eks. polyvinylpyrrolidon, glidemidler, f.eks. mag- 25 nesiumstearat, natriumlaurylsulfat eller talkum, eller andre additiver, f.eks. natriumcitrat, calciumcarbonat, dicalcium-phosphat osv. D.e vandige suspensioner eller eleksirer, der er egnede til oral indgivelse, kan også indeholde smagsstoffer, farvestoffer, emulgeringsmidler eller fortyndingsmidler, 30 f.eks. vand, ethanol, propylenglycol eller glycerol osv.
De farmaceutiske præparater til parenteral indgivelse kan indeholde farmaceutisk acceptable opløsningsmidler, f.eks. sesamolie, jordnøddeolie, vandig propylenglycol, dimethyl-formamid osv. eller - når man anvender vandopløselige aktive 35 bestanddele - vand. De vandige opløsninger kan indstilles på den ønskede pH-værdi ved hjælp af en puffer eller på den iso-
DK 160096 B
8 o toniske værdi ved anvendelse af egnede flydende fortyndingsmidler, f.eks. natriumchlorid eller glucose. De vandige opløsninger er først og fremmest egnede til intravenøs, intramus-kulær eller intraperitoneal indgivelse. De sterile vandige 5 opløsninger kan fremstilles ved i og for sig kendte metoder.
Den daglige dosis af forbindelserne med den almene formel I kan variere inden for vide grænser og afhænger af forskellige faktorer, f.eks. effektiviteten af den aktive bestanddel, indgivelsesmåden, patientens tilstand og form osv. 10 Den farmakologiske aktivitet af forbindelserne med den almene formel I er vist ved nedenstående forsøg.
1) Akut toksicitet på mus
Forsøget gennemføres på hvide mus af begge køn hørende 15 til CFLP-stammen, og som vejer 18-22 g. Forsøgsforbindelsen indgives oralt, og dyrene iagttages i en periode på 7 dage.
I grupperne til hver dosis er halvdelen af dyrene hankøn, og den anden halvdel er hunkøn. Dyrene holdes i en plastkasse, der måler 39 x 12 x 12 cm, med sammenskrabet strøelse ved 20 stuetemperatur. Musene får standardfoder og ledningsvand ad libitum. Toksicitetsdata bestemmes ved hjælp af Litchfield--Wilcoxon-metoden.
Forsøgsforbindelserne anvendes i en suspension, der er fremstillet med 0,5% carboxymethylcellulose.
25 Resultaterne er opsummeret i tabel I.
30 35 9
DK 16GQ96B
O
Tabel I
Toksicitet på mus
Forsøgsforbindelse LD50 p.o.
5 Forbindelse A 550
Forbindelse B 420
Forbindelse C 2000
Amitriptylin 225 10 Henvisningsforbindelse D 600 2) Antagonisme af tetrabenazin-ptosis på mus og rotter, p.o.
Grupper med 10 rotter i hver behandles oralt med for-15 søgsforbindelsen, hvorpå man efter 30 minutter intraperiotonealt indgiver 50 mg/kg tetrabenazin, og de dyr, der viser ptosis (lukning af Øjenlåg) optælles i hver gruppe efter 30, 60, 90 hhv. 120 minutter.
Resultaterne bedømmes som følger: på basis af alle målte 20 data beregnes en gennemsnitlig ptosis for hver gruppe, og afvigelsen fra gennemsnittet af kontrolgruppen udtrykkes i % (inhibering). ED-,-værdierne beregnes ud fra de således opnåede du data.
Resultaterne er opsummeret i tabel II.
25
Tabel II
Antagonisme af tetrabenazin-ptosis på mus og rotter
Forsøgsforbindelse MUS ROTTER
30 ED50 Ter* ED50 _indeks_
Forbindelse A 0,15 3667 7
Forbindelse B 0,25 1680 0,6
Forbindelse C 23,00 87 35------
Henvisningsforbindelse D 3,2 188 5,6
Amitriptylin 12,00 19 11,50 o 10
DK 160096 B
3) Antagonisme af reserpin-ptosls på mus, p.o.
Grupper med 10 mus i hver behandles subkutant med 6 mg/kg reserpin. Forsøgsforbindelsen indgives oralt efter 60 minutter. De dyr, der viser ptosis, optælles efter 60 5 og 120 minutter. Bedømmelsen gennemføres som beskrevet i forbindelse med det tidligere ptosis-forsøg nr. 2. Resultaterne er opsummeret i nedenstående tabel III.
Tabel III
10 Antagonisme af reserpin-ptosis på mus
Forsøgsforbindelse ED50 Ter. indeks
Forbindelse A 28,0 19,6
Forbindelse B 1,5 280,0 15
Henvisningsforbindelse D over 120 under 5,0
Amitriptylin 65,0 3,45 20 4) Antagonisme af reserpin-ptosis på rotter, p.o.
Grupper med 10 rotter i hver behandles subkutant med 2,5 mg/kg reserpin, hvorpå forsøgsforbindelsen indgives oralt efter 60 minutter. De dyr, der viser ptosis, optælles, indtil virkningen falder. Bedømmelsen gennemføres som beskre-
AC
vet i forbindelse med det tidligere ptosis-forsøg (forsøg 2). Resultaterne er opsummeret i nedenstående tabel IV.
Tabel IV
Antagonisme af reserpin-ptosis på rotter 30
Forsøgsforbindelse ED50
Forbindelse A 28
Forbindelse B 34 35 Henvisningsforbindelse D 60
Amitriptylin ca. 140 o 11 DK 16Π096 Β 5) Potentiering af yohimbin-toksicitet på mus
Forsøgene gennemføres ifølge Quinton-metoden. Grupper på hver 10 mus behandles med forsøgsforbindelsen. Efter én time ingives en dødbringende dosis yohimbin intrape-5 ritonealt i en mængde på 20 ml/kg. De dræbte dyr optælles efter 1 og 24 timers forløb. Resultaterne er opsummeret i tabel V.
Tabel V
10 Potentiering af yohimbin-toksicitet
Forsøgsforbindelse ED50 Ter. indeks
Forbindelse A 5,0 110
Hir Forbindelse B 1,2 350 15
Amitriptylin 12,5 18 20 6) Antiarrhytmisk virkning på rotter
Forsøget gennemføres ifølge den modificerede Marmo et al.-metode. Forsøgsdyrene bedøves med ethylurethan (l,2g/kg i.p.). Aconitin indgives intravenøst i form af en injektion af en stor pille i en dosis på 75 pg/kg. Ændringerne af ECG følges 25 i standard Il-afledning 5 minutter efter indgivelsen af aconitin. De liagttagne ændringer bedømmes ved hjælp af en skala fra 0 til 5. Forsøgsforbindelsen indgives enten intravenøst 2 minutter inden tilsætning af aconitin eller oralt én time inden indgivelse af aconitin.
30 Resultaterne er opsummeret i tabel VI.
Tabel VI
Forsøgsforbindelse_Dosis_Inhibering, %
Forbindelse A 1 mg/kg 39,6 35 Forbindelse B 1 mg/kg 44,3
Lidocain 4 mg/kg 23,4 12
DK 160096 B
O
7) Antitremorinvirkning på mus 20 mg/kg tremorin indgives i.p. til mus, hvorpå deninducerede karakteristiske tremor registreres efter 45 minutter. Forsøgsforbindelserne indgives oralt én time 5 før tilsætning af tremorin. Resultaterne er opsummeret i tabel VII.
Tabel VII
Antitremorinvirkning på mus 10
Forsøgsforbindelse ED50 Ter. indeks
Forbindelse B 40 10,5
Henvisningsforbindelse D inaktiv 15 Følgende forsøgsforbindelser anvendes:
Forbindelse A = 1-(4-chlor-phenyl)-1-hydroxy-as-triazino[6,1-a]-20 isoquinolin-5-ium-2-(IH)-id (eksempel 2)
Forbindelse B = 1-(4-chlor-phenyl)-1-methoxy-as-triazino[6,1-a]-isoquinolin-5-ium-2-(IH)-id (eksempel 10) Forbindelse C = 1-(4-chlor-phenyl)-as-triazino[6,1-a]isoquino-lin-5-ium-2-(IH)-id-3-on (eksempel 9) 25 Henvisningsforbindelse D = 1-(4-chlor-phenyl)-as-triazino[6,1-a]isoquino- 1inium-bromid (eksempel 5 i DE-OS nr. 3.128.386)
Amitriptylin = N,N-dimethyl-3-[dibenzo[a,d]cycloheptadien--5-yliden]-propylamin ou
Lidocain = a-diethylamino-2,6-dimethyl-acetanilid.
Alt i alt kan det fastslås, at de hidtil ukendte forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er i besiddelse af 35 fremragende antidepressive og antiarrhytmiske virkninger. Virkningen af forbindelserne med den almene formel I er størrelsesordener større end virkningen af den mest aktive for- 13
DK 16 O O 9 6 B
bindelse beskrevet i DE-offentliggørelsesskrift nr. 3.128.-386, både med hensyn til den absolutte dosis og de terapeutiske indeks på tetrabenazinantagonismeforsøget på mus og rotter.
5 På reserpin-ptosis-forsøget er virkningen af forbind elserne ifølge den den foreliggende opfindelse signifikant større end virkningen af henvisningsforbindelse D. Foruden denne overraskende og uforudsete forøgelse af virkningen afviger virkningsspektret af forbindelserne med den almene 10 formel I også kvalitativt fra virkningen af de i DE-offentliggørelsesskrift nr. 3.128.386 beskrevne forbindelser, hvilket manifisterer sig ved forekomsten af terapeutisk meget gunstige beroligende, analgetiske, lokalanaestetiske og antitremorinvirkninger.
15 Den daglige dosis af forbindelserne med den almene formel I kan varieres inden for vide grænser og afhænger af forskellige faktorer i det givne tilfælde som allerede nævnt ovenfor. Til orientering skal nævnes, at den gennemsnitlige orale daglige dosis af forbindelserne med den almene formel 20 I er ca. 5-150 mg, som kan forøges op til 300 mg i alvorlige tilfælde. Den daglige parenterale dosis kan andrage ca. 5-50 mg.
Yderligere enkeltheder ved den foreliggende opfindelse er angivet i nedenstående eksempler.
25
Eksempel 1
Fremstilling af l-(4-chlorphenyl)-l-hydroxy-as-triazino[6,1- alisoouinolin-5-ium-2-(lH)-id_
Til en opløsning af 4,1 g (0,01 mol) 1-(4-chlorphe-30 nyl)-1-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino[6,1-aj isoquinolinum-perchlorat i ethanol sættes 11 ml af en natriumhydroxidopløsning (1 mol/liter), og produktet udfældes ved tilsætning af vand. Der opnås således 2,5 g af den ønskede forbindelse. Udbytte: 81%, smp.: 143-145°C.
35 14
DK 160096 B
Eksempel 2
Fremstilling af 1-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-as-triazino[6,1- alisoouinolin-5-inm-2-(1H1-id_
Man går frem som beskrevet i eksempel 1 med den und-5 tagelse, at man som udgangsmateriale anvender l-(4-fluorphenyl) -1-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino[6,1-a]isoquinoli-nium-ethansulfonat. Den tilsigtede forbindelse opnås i et udbytte på 72%, smp.: 113-114°C.
10 Eksempel 3
Fremstilling af 1-(4-chlorphenyl)-as-triazino[6,1-a]isoqui- nolin-5-ium-2-(3H)-id-3-on_
Til en opløsning af 1 g (0,0022 mol) N-amino-l-isoqui-nolyl-(4-chlorphenyl)-N'-ethoxycarbonyl-ketimin-perchlorat 15 i acetonitril sættes 2 ml af en 10%'s vandig natriumcarbo-natopløsning. Produktet udfælder efter kort tid. Der opnås således 0,5 g af den ønskede forbindelse. Udbytte: 74%, smp.: 310°C (sønderdeling).
20 Eksempel 4
Fremstilling af 1-(4-chlorphenyl)-1-methoxy-as-triazino[6,1- alisoauinolin-5-ium-2-(3ΗΪ-id-3-on_
Til en opløsning af 1-(4-chlorphenyl)-as-triazino-[6,1-a]isoquinoliniuim-perchlorat omsættes i methanol sættes 25 en natriummethylatopløsning indeholdende en ækvimolær mængde natrium. Den tilsigtede forbindelse opnås i et udbytte på 83%, smp.: 158-159°C.
Eksempel 5 30 Fremstilling af 1-(4-chlorphenyl)-1-methoxy-as-triazino[6,1- al isocruinolin-5-ium-2- (IH) -id_
Til en opløsning af 4,1 g (0,01 mol) 1-(4-chlorphenyl) -1-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino[6,1-a]isoquinolinium-perchlorat og 10 ml ethanol sættes 16 ml af en vandig natri-35 umhydroxidopløsning (1 mol/liter), hvorpå der tilsættes 1,26 g (0,01 mol) dimethylsulfat ved en temperatur under 15
DK 160096 B
15°C. Der opnås således 2,9 g af den tilsigtede forbindelse. Udbytte: 90%, smp.: 158-159°C.
Eksempel 6 5 l-(4-Fluorphenyl)-l-ethoxy-as-triazino[6,1-a]isoquinolin-5- ium-2 Γ1H1-id_ 3,85 g (0,01 mol) l-(4-fluorphenyl)-as-triazino[6,l- a]isoquinoliniumethansulfonat opløses i 50 ml ethanol, og under afkøling tilsættes en natriumethylatopløsning indehold-10 ende 0,012 mol natrium. Der udskilles 3,0 g af det ønskede produkt. Udbytte: 90%, smp. 158-159°C.
Eksempel 7 1-(4-Fluorpheny1)-as-triazino[6,1-a]isoquinolin-5-ium-2- 15 nm-id-3-οη_
Til 4,4 g (0,01 mol) N-amino-l-isoquinolyl-(4-fluor-phenyl)-N'-ethoxycarbonyl-ketimin-perchlorat sættes 10 ml af en 10%'s opløsning af natriumcarbonat. Efter kort tids forløb udfældes produktet. Der fås 2,1 g af det ønskede 20 produkt. Udbytte 72%, smp. 305eC.
Eksempel 8 1-(4-Fluorpheny1)-1-methoxy-as-triazino[6,1-a]isoquinolin- 5-ium-2riH1-id._ 25 4,03 g (0,01 mol) l-(4-fluorphenyl)-l-hydroxy-1,2- dihydro-as-triazino[6,1-a]isoquinoliniumethansulfat behandles i 15 ml ethanol med 16 ml af en natriumhydroxidopløsning med en koncentration på 1 mol/liter, hvorefter 1,26 g (0,01 mol) dimethylsulfat tilsættes ved en temperatur på under 30 15°C. Der udskilles 2,7 g af den ønskede forbindelse. Udbytte 88%, smp. 160-162°C.
Claims (5)
1. Kondenserede as-triazino[6,1-a]isoquinoliumderi-vater af "zwitterion"-typen, kendetegnet ved, at 5 de har den almene formel I R« f.
10. L 1 (I) [oQ9 15 eller er isomere deraf, hvori R^ betyder halogenphenyl, R2 betyder hydrogen eller oxo, og R3 betyder hydrogen, hydroxy eller C1_4-alkoxy.
2. Forbindelser ifølge 1, kendetegnet ved, at Ri betyder 4-chlorphenyl. 3. 1-(4-Chlorphenyl)-l-hydroxy-as-triazino[6,1-a]iso-quino1in-5-ium-2-(IH)-id. 25 4. 1-(4-Chlorphenyl)-as-triazino[6,1-a]isoquinolin- 5-ium-2-(3H)-id-3-on. 5. 1-(4-Chlorphenyl)-1-methoxy-as-triazino[6,1-a]iso-30 quinolin-5-ium-2-(lH)-id.
6. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder i det mindste én forbindelse med den almene formel I, hvori Rlf R2 og R3 har de 35. krav 1 anførte betydninger, eller en isomer deraf i bian- DK 160096B ding med egnede indifferente farmaceutiske faste eller flydende bærestoffer.
7. Farmaceutisk præparat ifølge krav 6, kende-5 tegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder 1-(4-chlorphenyl)-l-hydroxy-as-triazino[6,1-a]isoquinolin- 5-ium-2-(lH)-id, 1-(4-chlorphenyl)-as-triazino[6,1-a]isoquinolin-5-ium-2-(lH)-id-3-on eller 10 1-(4-chlorphenyl)-l-methoxy-as-triazino[6,1-a]isoquinolin- 5-ium-2-(lH)-id.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU324383 | 1983-09-20 | ||
| HU833243A HU190505B (en) | 1983-09-20 | 1983-09-20 | Process for preparing condensed as-triazine-derivatives of twin ion type |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK447084D0 DK447084D0 (da) | 1984-09-19 |
| DK447084A DK447084A (da) | 1985-03-21 |
| DK160096B true DK160096B (da) | 1991-01-28 |
| DK160096C DK160096C (da) | 1991-06-24 |
Family
ID=10963280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK447084A DK160096C (da) | 1983-09-20 | 1984-09-19 | Kondenserede as-triazino(6,1-a)isoquinoliniumderivater af aezwitterionae-typen og isomere deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende dem |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4753938A (da) |
| JP (1) | JPS6087287A (da) |
| AT (1) | AT388733B (da) |
| BE (1) | BE900599A (da) |
| BG (7) | BG44876A3 (da) |
| CA (1) | CA1267142A (da) |
| CH (1) | CH666894A5 (da) |
| CS (1) | CS264262B2 (da) |
| DD (1) | DD226884A5 (da) |
| DE (1) | DE3434593A1 (da) |
| DK (1) | DK160096C (da) |
| ES (6) | ES8604532A1 (da) |
| FI (1) | FI80452C (da) |
| FR (1) | FR2552084B1 (da) |
| GB (1) | GB2146988B (da) |
| GR (1) | GR80431B (da) |
| HU (1) | HU190505B (da) |
| IL (1) | IL73012A (da) |
| IT (1) | IT1176743B (da) |
| NL (1) | NL8402890A (da) |
| PL (6) | PL143044B1 (da) |
| PT (1) | PT79243B (da) |
| SE (1) | SE456583B (da) |
| SU (4) | SU1486063A3 (da) |
| YU (7) | YU162184A (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU199464B (en) * | 1986-05-06 | 1990-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing condensed cis-triazine derivatives |
| HU203099B (en) * | 1987-10-02 | 1991-05-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing condensed quinolinium- and isoquinolinium derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4080192A (en) * | 1977-04-14 | 1978-03-21 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted bicyclic triazines |
| HU187305B (en) * | 1980-07-18 | 1985-12-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing condensed as-triazine derivatives |
| HU190504B (en) * | 1983-09-20 | 1986-09-29 | Egis Gyogyszergyar,Hu | Process for preparing condensed as-triazinium-derivatives |
-
1983
- 1983-09-20 HU HU833243A patent/HU190505B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-09-14 CH CH4407/84A patent/CH666894A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-17 BE BE1/011097A patent/BE900599A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-09-18 DD DD84267384A patent/DD226884A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 DK DK447084A patent/DK160096C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 CA CA000463562A patent/CA1267142A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-09-19 FR FR8414348A patent/FR2552084B1/fr not_active Expired
- 1984-09-20 PL PL1984249672A patent/PL143044B1/pl unknown
- 1984-09-20 BG BG8675912A patent/BG44876A3/xx unknown
- 1984-09-20 BG BG8675911A patent/BG45044A3/xx unknown
- 1984-09-20 PL PL1984255845A patent/PL144023B1/pl unknown
- 1984-09-20 FI FI843688A patent/FI80452C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 IL IL73012A patent/IL73012A/xx unknown
- 1984-09-20 JP JP59195854A patent/JPS6087287A/ja active Pending
- 1984-09-20 GR GR80431A patent/GR80431B/el unknown
- 1984-09-20 BG BG8675914A patent/BG44375A3/xx unknown
- 1984-09-20 BG BG8675910A patent/BG44875A3/xx unknown
- 1984-09-20 BG BG8675913A patent/BG45045A3/xx unknown
- 1984-09-20 GB GB08423798A patent/GB2146988B/en not_active Expired
- 1984-09-20 ES ES536105A patent/ES8604532A1/es not_active Expired
- 1984-09-20 BG BG8466925A patent/BG43004A3/xx unknown
- 1984-09-20 PT PT79243A patent/PT79243B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 NL NL8402890A patent/NL8402890A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-09-20 SU SU843793145A patent/SU1486063A3/ru active
- 1984-09-20 PL PL1984255844A patent/PL143806B1/pl unknown
- 1984-09-20 DE DE19843434593 patent/DE3434593A1/de active Granted
- 1984-09-20 CS CS847092A patent/CS264262B2/cs unknown
- 1984-09-20 YU YU01621/84A patent/YU162184A/xx unknown
- 1984-09-20 SE SE8404721A patent/SE456583B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 PL PL1984255846A patent/PL143807B1/pl unknown
- 1984-09-20 PL PL1984255842A patent/PL143805B1/pl unknown
- 1984-09-20 IT IT22748/84A patent/IT1176743B/it active
- 1984-09-20 BG BG8675909A patent/BG44874A3/xx unknown
- 1984-09-20 PL PL1984255843A patent/PL144203B1/pl unknown
- 1984-09-20 AT AT0298884A patent/AT388733B/de not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-10-15 US US06/787,704 patent/US4753938A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-16 SU SU853964939A patent/SU1521283A3/ru active
- 1985-10-16 SU SU853964105A patent/SU1409131A3/ru active
- 1985-10-16 SU SU853965563A patent/SU1537137A3/ru active
- 1985-10-21 ES ES548081A patent/ES8706134A1/es not_active Expired
- 1985-10-21 ES ES548083A patent/ES8706136A1/es not_active Expired
- 1985-10-21 ES ES548082A patent/ES8706135A1/es not_active Expired
- 1985-10-21 ES ES548080A patent/ES8706133A1/es not_active Expired
- 1985-10-21 ES ES548084A patent/ES8707509A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-07-08 YU YU01195/86A patent/YU119586A/xx unknown
- 1986-07-08 YU YU01196/86A patent/YU119686A/xx unknown
- 1986-07-08 YU YU01198/86A patent/YU119886A/xx unknown
- 1986-07-08 YU YU01194/86A patent/YU119486A/xx unknown
- 1986-07-08 YU YU01197/86A patent/YU119786A/xx unknown
- 1986-07-08 YU YU01193/86A patent/YU119386A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3971783A (en) | 4-Aminoquinazoline derivatives as cardiac stimulants | |
| US3470182A (en) | 4-amino-substituted quinazolines | |
| DK160096B (da) | Kondenserede as-triazino(6,1-a)isoquinoliniumderivater af aezwitterionae-typen og isomere deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende dem | |
| IL25510A (en) | Phenoxypropylamines,their preparation and use | |
| EP0420116B1 (en) | Novel substituted alkyl piperidines and their use as inhibitors of cholesterol synthesis | |
| CA1044237A (en) | Triazolo isoquinoline derivatives | |
| US3349128A (en) | Production of omicron-(monoalkyl aminoalkyl) oximes of dibenzo-[a, d] cyclohepten-5-ones | |
| US2619484A (en) | Y-dihydro - sh-dibenz | |
| EP0058932B1 (en) | 4-aryloxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines, and intermediates, a process for preparing the same, a pharmaceutical composition containing the same and their use as medicaments | |
| US3081302A (en) | Certain-p-acetaminophenoxyacetamido derivatives | |
| NZ206224A (en) | 2-piperazinyl(or homopyperazinyl)-quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions | |
| GB2081261A (en) | Condensed as-triazine derivatives and process for preparing the same | |
| SU893133A3 (ru) | Способ получени производных 1-/3-(3,4,5-триметоксифенокси)-2-пропил/-4-арилпиперазина | |
| EP0073645A2 (en) | 2-Cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same | |
| US3965112A (en) | Imidazoline derivatives | |
| US5071849A (en) | Dihydropyrimidothiazine derivatives | |
| US4002638A (en) | Benzazepine derivatives | |
| US3449334A (en) | 9-(2-(2-piperidinyl)ethyl) and 9-(2-(2-pyrrolidinyl)ethyl)acridanes | |
| FI80451C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaenbara as-triazino/6,1-a/isokinolinium-derivat och isomerer daerav. | |
| US4048177A (en) | Certain 2-substituted 4-phenylquinoline-4-ols | |
| US3526631A (en) | Oximes of dibenzo(a,d)cyclohepten-5-ones | |
| US4003930A (en) | 2,3-Trans-5-[3-(amino)-2-hydroxy-propoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-3-(or 2)-amino-2-(or 3)-hydroxy-naphthalenes and salts thereof | |
| US3700663A (en) | Dibenzothiazepine ethers | |
| US3676444A (en) | Haloalkanoyltetrahydroisoquinolinecarbo-xylic acid esters | |
| US3971782A (en) | Fluorene derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |