DK160096B - Kondenserede as-triazino(6,1-a)isoquinoliniumderivater af aezwitterionae-typen og isomere deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende dem - Google Patents
Kondenserede as-triazino(6,1-a)isoquinoliniumderivater af aezwitterionae-typen og isomere deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende dem Download PDFInfo
- Publication number
- DK160096B DK160096B DK447084A DK447084A DK160096B DK 160096 B DK160096 B DK 160096B DK 447084 A DK447084 A DK 447084A DK 447084 A DK447084 A DK 447084A DK 160096 B DK160096 B DK 160096B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- triazino
- compound
- general formula
- chlorophenyl
- compounds
- Prior art date
Links
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical class C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 86
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 12
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 12
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 11
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 9
- -1 methoxy, ethoxy, isopropoxy Chemical group 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 7
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 7
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 7
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 7
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 7
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 7
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 6
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 4
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 3
- XFSBVAOIAHNAPC-NPVHKAFCSA-N aconitin Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45[C@H]6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-NPVHKAFCSA-N 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 3
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 3
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 3
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1-pyrrolidinyl)but-2-ynyl]pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001410 anti-tremor Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- IFSTXIFJFABXJL-UHFFFAOYSA-N isoquinoline;perchloric acid Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C21 IFSTXIFJFABXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDRQUYSQQDJVAW-UHFFFAOYSA-N C(C)S(=O)(=O)[O-].C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C12 Chemical compound C(C)S(=O)(=O)[O-].C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C12 XDRQUYSQQDJVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N [K].CCO Chemical compound [K].CCO GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 1
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N dimethylacetone Natural products CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-O isoquinolin-2-ium Chemical compound C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- SHLPPXXKRFINFY-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-2-ium;bromide Chemical compound Br.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 SHLPPXXKRFINFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229910001925 ruthenium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N ruthenium(iv) oxide Chemical compound O=[Ru]=O WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00Â -Â C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00Â -Â C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
DK 160096 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte kondenserede as-triazino[6,1-a]-isoquinoliniumderivater af "zwitterion"-typen samt farmaceutisk præparat indeholdende dem. De her omhandlede isoquinolinderivater har antidepres-5 sive og antiarrhytmiske virkninger.
De her omhandlede, hidtil ukendte isoquinolinumderiva-ter har den almene formel R-j ® 10 Rl\|>\/R2 T (!) eller er isomere deraf, hvori betyder halogenphenyl, R2 betyder hydrogen eller oxo, og R3 betyder hydrogen, hydroxy 20 eller C1_4-alkoxy.
Forbindelser med en lignende struktur, dog uden gruppen R3 i formel (I), og med tilsvarende virkningsretning er beskrevet i DE-offentliggørelsesskrift nr. 3.128.386.
Udtrykket "alkoxy" anvendt i den foreliggende tekst 25 betyder ligekædede eller forgrende alkoxygrupper (f.eks.
methoxy, ethoxy, isopropoxy osv.). Udtrykket "halogen" omfatter fluor-, chlor-, brom og iodatomer.
Ae anvendt i den foreliggende tekst betyder en hen-sigsmæssig uorganisk eller organisk anion, f.eks. chlorid, 30 bromid, iodid, perchlorat, methansulfonat, ethansulfonat eller p-toluensulfonat.
Ifølge et foretrukket træk ved den foreliggende opfindelse tilvejebringes forbindelser med den almene formel I, hvori phenyl som R^ bærer halogensubstituenten i 4-stilling, 35 især 4-chlorphenyl. R3 er fordelagtigt hydroxy eller methoxy.
DK 160096 B
2 Særligt foretrukne repræsentanter for forbindelserne med den almene formel I er følgende derivater: 1-(4-chlorphenyl)-1-hydroxy-as-triazino[6,1-a]-isoquinolin- 5-ium-2-(IH)-id, 5 l-(4-chlorphenyl)-as-triazino[6,l-a]isoquinolin-5-ium-2-(3H)-id-3-on, 1-(4-chlorphenyl)-1-methoxy-as-triazino[6,1-a]isoquinolin- 5-ium-2-(lH)-id.
Forbindelser med den almene formel I og isomere deraf 10 fremstilles ved, at man
a) omsætter en forbindelse med den almene formel II
:u h
Rl\ /R2
15 Y
^ N (II) yY* 20 hvori Rlf r2, R3 og X har ovennævnte betydninger, og A® betyder en anion, med en base, eller b) til fremstilling af forbindelser med den almene 25 formel I, hvori R3 er C^_4-alkoxy, omsætter en forbindelse
med den almene formel III
ElWR2 30 [| Y\An/N (III) loT j *· 35 3
DK 160096 B
hvori Rlf R2, A® og X har ovennævnte betydninger, med et Cl-^roetalalkoholat, eller c) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori R3 er hydroxy, omsætter en forbindelse med 5 den almene formel III med en vandig opløsning af en base, eller
d) omsætter en forbindelse med den almene formel IV
10 —coor4 <IV> Αθ 15 hvori Rj^ og A® har ovennævnte betydninger, med en alkalimetal- eller jordalkalimetalbase i et vandigt medium, eller 20 e) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori R3 er hydrogen, reducerer en forbindelse med den almene formel III og behandler den således opnåede dihydroforbindelse - om ønsket uden isolering - med en base, eller 25 f) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori R3 er C1_4-alkoxy, alkylerer den tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvori R3 er hydroxy, eller g) til fremstilling af forbindelser med den almene 30 formel I, hvori R2 er halogen, omsætter en forbindelse med den almene formel IV med en alkalimetal- eller jordalkalimetalbase og behandler det dannede produkt med et halogene-ringsmiddel, og, om ønsket, opspalter en således opnået forbindelse med 35 den almene formel I i de isomere deraf.
4 DK 16 C Ο 9 6Β ί
Ved fremgangsmådevariant a) omsættes en forbindelse med den almene formel II med en base. I udgangsmaterialerne med den almene formel II kan A® betyde en hvilken som helst egnet uorganisk eller organisk anion, f.eks. en halogenid-, 5 såsom chlorid-, bromid- eller iodid-, perchlorat-, methan-sulfonat-, ethansulfonat- eller p-toluensulfonatanion osv.
Som base kan man anvende en hvilken som helst organisk base eller alkalimetal- eller jordalkalimetalbase, fortrinsvis et carbonat, hydrogencarbonat, hydroxid eller alkoholat af 10 et alkalimetal eller jordalkalimetal. Som reaktionsmedium kan man anvende sådanne opløsningsmidler, hvori basen og udgangsmaterialet er tilstrækkeligt opløselige. Som et sådant opløsningsmiddel kan man fortrinsvis anvende en alkanol, f.eks. methanol eller ethanol, ester, f.eks. ethylacetat, 15 ether, f.eks. dioxan, tetrahydrofuran eller diethylether, eller keton, f.eks. acetone. Omsætningen kan gennemføres ved en temperatur mellem 20°C og 100°C, fortrinsvis ved stuetemperatur.
Ved fremgangsmådevariant b) fremstilles forbindelser 20 med den almene formel I, hvori R3 er C1_4-alkoxy, ved at omsætte en forbindelse med den almene formel III med et Ci_4-metalalkoholat. Som reaktant kan man fortrinsvis anvende et alkalimetal- eller jordalkalimetalalkoholat, f.eks. natrium- eller kaliumalkoholat. Omsætningen kan gennemføres i 25 et opløsningsmiddel, som danner en anion med det ønskede alkoholat. Som reaktionsmedium foretrækkes det at anvende den alkanol, der svarer til alkoholatet. Man kan også gå frem på den måde, at man anvender et fast alkoholat og som reaktionsmedium anvender et vandfrit opløsningsmiddel, der 30 er i stand til at opløse alkoholatet, f.eks. en ether, såsom tetrahydrofuran, dioxan eller diethylether, eller et aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen eller toluen. Alkoholatet kan anvendes i ækvimolær mængde eller i et lille overskud. Omsætningen kan gennemføres ved 0-100eC, fortrinsvis ved 35 stuetemperatur.
DK 160096B
5
Ved fremgangsmådevariant c) fremstilles forbindelser med den almene formel I, hvori R3 er hydroxy, ved at omsætte en forbindelse med den almene formel III med en vandig opløsning af en uorganisk base. Til dette formål kan man an-5 vende et alkalimetal- eller jordalkalimetalcarbonat eller -hydroxid. Omsætningen kan gennemføres i et vandigt medium eller i et organisk opløsningsmiddel, der er delvist blandbart med vand, f.eks. en alkanol, aromatisk carbonhydrid, ether eller ester. Omsætningen kan fortrinsvis gennemføres 10 ved stuetemperatur.
Ved fremgangsmådevariant d) omsættes en forbindelse med den almene formel IV med en alkalimetal- eller jordal-kalimetalbase. Således kan man opnå forbindelser med den almene formel I indeholdende forskellige R3-grupper afhængigt 15 af arten og karakteren af den anvendte base. R4 er fortrinsvis alkoxy.
Hvis man anvender stærke baser, f.eks. et alkalime-talhydroxid, opnås forbindelser med den almene formel I, hvori R3 er hydroxy. Hvis man som base anvender et alkali-20 metalalkoholat, f.eks. natriummethylat, kaliumethylat, ka-liumtert-butylat, opnås forbindelser med den almene formel I, hvori R3 er alkoxy. Hvis man anvender svage baser, f.eks. natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumhydrogencarbonat eller kaliumhydrogencarbonat, opnås forbindelser med den 25 almene formel I, hvori R3 er hydrogen.
Ved fremgangsmådevariant e) fremstilles forbindelser med den almene formel I, hvori R3 er hydrogen, ved at reducere en forbindelse med den almene formel III og behandle det således opnåede produkt - efter eller uden isolering -30 med en base. Reduktion kan fortrinsvis gennemføres ved hjælp af katalytisk hydrogenering. Som katalysator kan man f.eks. anvende palladium, platinoxid eller rutheniumoxid. Katalysatoren kan eventuelt anvendes på et bærestof. Katalytisk hydrogenering kan fortrinsvis gennemføres i et pufret system.
35 Det foretrækkes at anvende en blanding af natriumacetat og eddikesyre til dette formål. Hydrogenering kan gennemføres
DK 160096 B
6 ved stuetemperatur eller ved forhøjet temperatur og ved atmosfærisk tryk eller under større tryk. Det opnåede produkt behandles med en base efter eller uden isolering. Som base kan man f.eks. anvende et hydroxid, carbonat, hydrogencar-5 bonat eller alkoholat af et alkalimetal eller jordalkalime-tal.
Ved fremgangsmådevariant f) alkyleres en forbindelse med den almene formel I, hvori R3 er hydroxy, til opnåelse af den tilsvarende forbindelse med den almene formel I, 10 hvori R3 er alkoxy. Alkylering kan gennemføres ved i og for sig kendte metoder. Som alkyleringsmiddel kan man f.eks. anvende et alkylhalogenid eller dialkylsulfat. Alkylering kan fortrinsvis gennemføres i nærværelse af en base, f.eks. et alkalimetalhydroxid eller -alkoholat. Alkyleringsmidlet 15 kan anvendes i ækvimolær mængde eller i et lille overskud. Omsætningen kan gennemføres ved en temperatur mellem 0°C og stuetemperatur.
Ved fremgangsmådevariant g) fremstilles forbindelser med den almene formel I, hvori R2 er halogen, ved at omsætte 20 en forbindelse med den almene formel IV med en alkalimetal-eller jordalkalimetalbase. Som base anvender man fortrinsvis alkalimetalhydroxider, alkalimetalalkoholater, alkalimetal-carbonater eller jordalkalimetalhydroxider. Produktet omsættes med et halogeneringsmiddel, fortrinsvis phosphoroxychlo-25 rid eller phosphortrichlorid.
Den således opnåede forbindelse med den almene formel I kan, om ønsket, opspaltes i de isomere ved i og for sig kendte metoder.
Udgangsmaterialerne med den almene formel II er hidtil 30 ukendte forbindelser, som er beskrevet i DK-patentansøgning nr. 4469/84.
Udgangsmaterialerne med den almene formel II, hvori R3 er hydroxy, kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den almene formel III med vand. Udgangsmaterialer med 35 den almene formel II, hvori R3 er C1_4~alkoxy, kan fremstil- O 7
DK 160096 B
les ved at omsætte en forbindelse med den almene formel III med et C1_4-metalalkoholat.
Udgangsmaterialerne med de almene formler III og IV er kendte forbindelser, se DE-offentliggørelsesskrift nr.
5 3.128.386.
Ifølge et yderligere aspekt ved den foreliggende opfindelse tilvejebringes farmaceutiske præparater, der som aktiv bestanddel indeholder i det mindste en forbindelse med den almene formel I eller en isomer deraf i blanding med hensigts-10 mæssige indifferente faste eller flydende farmaceutiske bærestoffer. Disse farmaceutiske præparater kan fremstilles ved metoder, der er kendte inden for den farmaceutiske industri. Præparatterne kan forarbejdes til fast, f.eks. tabletter, piller, overtrukne piller, drageer, kapsler, halv-fast, f.eks. salver, 15 eller flydende, f.eks. opløsninger, suspensioner eller emulsioner, form. Præparaterne kan være egnede til oral eller parenteral indgivelse.
De her omhandlede præparater kan indeholde bærestoffer, f.eks. faste bærestoffer, fyldstoffer, sterile vandige op-20 løsninger eller ikke-toksiske organiske opløsningsmidler. De . tabletter, der er egnede til oral indgivelse, kan indeholde sødemidler og/eller andre hjælpestoffer, f.eks. stivelse, især kartoffelstivelse. Disse præparater kan også indeholde bindemidler, f.eks. polyvinylpyrrolidon, glidemidler, f.eks. mag- 25 nesiumstearat, natriumlaurylsulfat eller talkum, eller andre additiver, f.eks. natriumcitrat, calciumcarbonat, dicalcium-phosphat osv. D.e vandige suspensioner eller eleksirer, der er egnede til oral indgivelse, kan også indeholde smagsstoffer, farvestoffer, emulgeringsmidler eller fortyndingsmidler, 30 f.eks. vand, ethanol, propylenglycol eller glycerol osv.
De farmaceutiske præparater til parenteral indgivelse kan indeholde farmaceutisk acceptable opløsningsmidler, f.eks. sesamolie, jordnøddeolie, vandig propylenglycol, dimethyl-formamid osv. eller - når man anvender vandopløselige aktive 35 bestanddele - vand. De vandige opløsninger kan indstilles på den ønskede pH-værdi ved hjælp af en puffer eller på den iso-
DK 160096 B
8 o toniske værdi ved anvendelse af egnede flydende fortyndingsmidler, f.eks. natriumchlorid eller glucose. De vandige opløsninger er først og fremmest egnede til intravenøs, intramus-kulær eller intraperitoneal indgivelse. De sterile vandige 5 opløsninger kan fremstilles ved i og for sig kendte metoder.
Den daglige dosis af forbindelserne med den almene formel I kan variere inden for vide grænser og afhænger af forskellige faktorer, f.eks. effektiviteten af den aktive bestanddel, indgivelsesmåden, patientens tilstand og form osv. 10 Den farmakologiske aktivitet af forbindelserne med den almene formel I er vist ved nedenstående forsøg.
1) Akut toksicitet på mus
Forsøget gennemføres på hvide mus af begge køn hørende 15 til CFLP-stammen, og som vejer 18-22 g. Forsøgsforbindelsen indgives oralt, og dyrene iagttages i en periode på 7 dage.
I grupperne til hver dosis er halvdelen af dyrene hankøn, og den anden halvdel er hunkøn. Dyrene holdes i en plastkasse, der måler 39 x 12 x 12 cm, med sammenskrabet strøelse ved 20 stuetemperatur. Musene får standardfoder og ledningsvand ad libitum. Toksicitetsdata bestemmes ved hjælp af Litchfield--Wilcoxon-metoden.
Forsøgsforbindelserne anvendes i en suspension, der er fremstillet med 0,5% carboxymethylcellulose.
25 Resultaterne er opsummeret i tabel I.
30 35 9
DK 16GQ96B
O
Tabel I
Toksicitet på mus
Forsøgsforbindelse LD50 p.o.
5 Forbindelse A 550
Forbindelse B 420
Forbindelse C 2000
Amitriptylin 225 10 Henvisningsforbindelse D 600 2) Antagonisme af tetrabenazin-ptosis på mus og rotter, p.o.
Grupper med 10 rotter i hver behandles oralt med for-15 søgsforbindelsen, hvorpå man efter 30 minutter intraperiotonealt indgiver 50 mg/kg tetrabenazin, og de dyr, der viser ptosis (lukning af Øjenlåg) optælles i hver gruppe efter 30, 60, 90 hhv. 120 minutter.
Resultaterne bedømmes som følger: på basis af alle målte 20 data beregnes en gennemsnitlig ptosis for hver gruppe, og afvigelsen fra gennemsnittet af kontrolgruppen udtrykkes i % (inhibering). ED-,-værdierne beregnes ud fra de således opnåede du data.
Resultaterne er opsummeret i tabel II.
25
Tabel II
Antagonisme af tetrabenazin-ptosis på mus og rotter
Forsøgsforbindelse MUS ROTTER
30 ED50 Ter* ED50 _indeks_
Forbindelse A 0,15 3667 7
Forbindelse B 0,25 1680 0,6
Forbindelse C 23,00 87 35------
Henvisningsforbindelse D 3,2 188 5,6
Amitriptylin 12,00 19 11,50 o 10
DK 160096 B
3) Antagonisme af reserpin-ptosls på mus, p.o.
Grupper med 10 mus i hver behandles subkutant med 6 mg/kg reserpin. Forsøgsforbindelsen indgives oralt efter 60 minutter. De dyr, der viser ptosis, optælles efter 60 5 og 120 minutter. Bedømmelsen gennemføres som beskrevet i forbindelse med det tidligere ptosis-forsøg nr. 2. Resultaterne er opsummeret i nedenstående tabel III.
Tabel III
10 Antagonisme af reserpin-ptosis på mus
Forsøgsforbindelse ED50 Ter. indeks
Forbindelse A 28,0 19,6
Forbindelse B 1,5 280,0 15
Henvisningsforbindelse D over 120 under 5,0
Amitriptylin 65,0 3,45 20 4) Antagonisme af reserpin-ptosis på rotter, p.o.
Grupper med 10 rotter i hver behandles subkutant med 2,5 mg/kg reserpin, hvorpå forsøgsforbindelsen indgives oralt efter 60 minutter. De dyr, der viser ptosis, optælles, indtil virkningen falder. Bedømmelsen gennemføres som beskre-
AC
vet i forbindelse med det tidligere ptosis-forsøg (forsøg 2). Resultaterne er opsummeret i nedenstående tabel IV.
Tabel IV
Antagonisme af reserpin-ptosis på rotter 30
Forsøgsforbindelse ED50
Forbindelse A 28
Forbindelse B 34 35 Henvisningsforbindelse D 60
Amitriptylin ca. 140 o 11 DK 16Π096 Β 5) Potentiering af yohimbin-toksicitet på mus
Forsøgene gennemføres ifølge Quinton-metoden. Grupper på hver 10 mus behandles med forsøgsforbindelsen. Efter én time ingives en dødbringende dosis yohimbin intrape-5 ritonealt i en mængde på 20 ml/kg. De dræbte dyr optælles efter 1 og 24 timers forløb. Resultaterne er opsummeret i tabel V.
Tabel V
10 Potentiering af yohimbin-toksicitet
Forsøgsforbindelse ED50 Ter. indeks
Forbindelse A 5,0 110
Hir Forbindelse B 1,2 350 15
Amitriptylin 12,5 18 20 6) Antiarrhytmisk virkning på rotter
Forsøget gennemføres ifølge den modificerede Marmo et al.-metode. Forsøgsdyrene bedøves med ethylurethan (l,2g/kg i.p.). Aconitin indgives intravenøst i form af en injektion af en stor pille i en dosis på 75 pg/kg. Ændringerne af ECG følges 25 i standard Il-afledning 5 minutter efter indgivelsen af aconitin. De liagttagne ændringer bedømmes ved hjælp af en skala fra 0 til 5. Forsøgsforbindelsen indgives enten intravenøst 2 minutter inden tilsætning af aconitin eller oralt én time inden indgivelse af aconitin.
30 Resultaterne er opsummeret i tabel VI.
Tabel VI
Forsøgsforbindelse_Dosis_Inhibering, %
Forbindelse A 1 mg/kg 39,6 35 Forbindelse B 1 mg/kg 44,3
Lidocain 4 mg/kg 23,4 12
DK 160096 B
O
7) Antitremorinvirkning på mus 20 mg/kg tremorin indgives i.p. til mus, hvorpå deninducerede karakteristiske tremor registreres efter 45 minutter. Forsøgsforbindelserne indgives oralt én time 5 før tilsætning af tremorin. Resultaterne er opsummeret i tabel VII.
Tabel VII
Antitremorinvirkning på mus 10
Forsøgsforbindelse ED50 Ter. indeks
Forbindelse B 40 10,5
Henvisningsforbindelse D inaktiv 15 Følgende forsøgsforbindelser anvendes:
Forbindelse A = 1-(4-chlor-phenyl)-1-hydroxy-as-triazino[6,1-a]-20 isoquinolin-5-ium-2-(IH)-id (eksempel 2)
Forbindelse B = 1-(4-chlor-phenyl)-1-methoxy-as-triazino[6,1-a]-isoquinolin-5-ium-2-(IH)-id (eksempel 10) Forbindelse C = 1-(4-chlor-phenyl)-as-triazino[6,1-a]isoquino-lin-5-ium-2-(IH)-id-3-on (eksempel 9) 25 Henvisningsforbindelse D = 1-(4-chlor-phenyl)-as-triazino[6,1-a]isoquino- 1inium-bromid (eksempel 5 i DE-OS nr. 3.128.386)
Amitriptylin = N,N-dimethyl-3-[dibenzo[a,d]cycloheptadien--5-yliden]-propylamin ou
Lidocain = a-diethylamino-2,6-dimethyl-acetanilid.
Alt i alt kan det fastslås, at de hidtil ukendte forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er i besiddelse af 35 fremragende antidepressive og antiarrhytmiske virkninger. Virkningen af forbindelserne med den almene formel I er størrelsesordener større end virkningen af den mest aktive for- 13
DK 16 O O 9 6 B
bindelse beskrevet i DE-offentliggørelsesskrift nr. 3.128.-386, både med hensyn til den absolutte dosis og de terapeutiske indeks på tetrabenazinantagonismeforsøget på mus og rotter.
5 På reserpin-ptosis-forsøget er virkningen af forbind elserne ifølge den den foreliggende opfindelse signifikant større end virkningen af henvisningsforbindelse D. Foruden denne overraskende og uforudsete forøgelse af virkningen afviger virkningsspektret af forbindelserne med den almene 10 formel I også kvalitativt fra virkningen af de i DE-offentliggørelsesskrift nr. 3.128.386 beskrevne forbindelser, hvilket manifisterer sig ved forekomsten af terapeutisk meget gunstige beroligende, analgetiske, lokalanaestetiske og antitremorinvirkninger.
15 Den daglige dosis af forbindelserne med den almene formel I kan varieres inden for vide grænser og afhænger af forskellige faktorer i det givne tilfælde som allerede nævnt ovenfor. Til orientering skal nævnes, at den gennemsnitlige orale daglige dosis af forbindelserne med den almene formel 20 I er ca. 5-150 mg, som kan forøges op til 300 mg i alvorlige tilfælde. Den daglige parenterale dosis kan andrage ca. 5-50 mg.
Yderligere enkeltheder ved den foreliggende opfindelse er angivet i nedenstående eksempler.
25
Eksempel 1
Fremstilling af l-(4-chlorphenyl)-l-hydroxy-as-triazino[6,1- alisoouinolin-5-ium-2-(lH)-id_
Til en opløsning af 4,1 g (0,01 mol) 1-(4-chlorphe-30 nyl)-1-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino[6,1-aj isoquinolinum-perchlorat i ethanol sættes 11 ml af en natriumhydroxidopløsning (1 mol/liter), og produktet udfældes ved tilsætning af vand. Der opnås således 2,5 g af den ønskede forbindelse. Udbytte: 81%, smp.: 143-145°C.
35 14
DK 160096 B
Eksempel 2
Fremstilling af 1-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-as-triazino[6,1- alisoouinolin-5-inm-2-(1H1-id_
Man går frem som beskrevet i eksempel 1 med den und-5 tagelse, at man som udgangsmateriale anvender l-(4-fluorphenyl) -1-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino[6,1-a]isoquinoli-nium-ethansulfonat. Den tilsigtede forbindelse opnås i et udbytte på 72%, smp.: 113-114°C.
10 Eksempel 3
Fremstilling af 1-(4-chlorphenyl)-as-triazino[6,1-a]isoqui- nolin-5-ium-2-(3H)-id-3-on_
Til en opløsning af 1 g (0,0022 mol) N-amino-l-isoqui-nolyl-(4-chlorphenyl)-N'-ethoxycarbonyl-ketimin-perchlorat 15 i acetonitril sættes 2 ml af en 10%'s vandig natriumcarbo-natopløsning. Produktet udfælder efter kort tid. Der opnås således 0,5 g af den ønskede forbindelse. Udbytte: 74%, smp.: 310°C (sønderdeling).
20 Eksempel 4
Fremstilling af 1-(4-chlorphenyl)-1-methoxy-as-triazino[6,1- alisoauinolin-5-ium-2-(3ΗΪ-id-3-on_
Til en opløsning af 1-(4-chlorphenyl)-as-triazino-[6,1-a]isoquinoliniuim-perchlorat omsættes i methanol sættes 25 en natriummethylatopløsning indeholdende en ækvimolær mængde natrium. Den tilsigtede forbindelse opnås i et udbytte på 83%, smp.: 158-159°C.
Eksempel 5 30 Fremstilling af 1-(4-chlorphenyl)-1-methoxy-as-triazino[6,1- al isocruinolin-5-ium-2- (IH) -id_
Til en opløsning af 4,1 g (0,01 mol) 1-(4-chlorphenyl) -1-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino[6,1-a]isoquinolinium-perchlorat og 10 ml ethanol sættes 16 ml af en vandig natri-35 umhydroxidopløsning (1 mol/liter), hvorpå der tilsættes 1,26 g (0,01 mol) dimethylsulfat ved en temperatur under 15
DK 160096 B
15°C. Der opnås således 2,9 g af den tilsigtede forbindelse. Udbytte: 90%, smp.: 158-159°C.
Eksempel 6 5 l-(4-Fluorphenyl)-l-ethoxy-as-triazino[6,1-a]isoquinolin-5- ium-2 Γ1H1-id_ 3,85 g (0,01 mol) l-(4-fluorphenyl)-as-triazino[6,l- a]isoquinoliniumethansulfonat opløses i 50 ml ethanol, og under afkøling tilsættes en natriumethylatopløsning indehold-10 ende 0,012 mol natrium. Der udskilles 3,0 g af det ønskede produkt. Udbytte: 90%, smp. 158-159°C.
Eksempel 7 1-(4-Fluorpheny1)-as-triazino[6,1-a]isoquinolin-5-ium-2- 15 nm-id-3-οη_
Til 4,4 g (0,01 mol) N-amino-l-isoquinolyl-(4-fluor-phenyl)-N'-ethoxycarbonyl-ketimin-perchlorat sættes 10 ml af en 10%'s opløsning af natriumcarbonat. Efter kort tids forløb udfældes produktet. Der fås 2,1 g af det ønskede 20 produkt. Udbytte 72%, smp. 305eC.
Eksempel 8 1-(4-Fluorpheny1)-1-methoxy-as-triazino[6,1-a]isoquinolin- 5-ium-2riH1-id._ 25 4,03 g (0,01 mol) l-(4-fluorphenyl)-l-hydroxy-1,2- dihydro-as-triazino[6,1-a]isoquinoliniumethansulfat behandles i 15 ml ethanol med 16 ml af en natriumhydroxidopløsning med en koncentration på 1 mol/liter, hvorefter 1,26 g (0,01 mol) dimethylsulfat tilsættes ved en temperatur på under 30 15°C. Der udskilles 2,7 g af den ønskede forbindelse. Udbytte 88%, smp. 160-162°C.
Claims (5)
1. Kondenserede as-triazino[6,1-a]isoquinoliumderi-vater af "zwitterion"-typen, kendetegnet ved, at 5 de har den almene formel I R« f.
10. L 1 (I) [oQ9 15 eller er isomere deraf, hvori R^ betyder halogenphenyl, R2 betyder hydrogen eller oxo, og R3 betyder hydrogen, hydroxy eller C1_4-alkoxy.
2. Forbindelser ifølge 1, kendetegnet ved, at Ri betyder 4-chlorphenyl. 3. 1-(4-Chlorphenyl)-l-hydroxy-as-triazino[6,1-a]iso-quino1in-5-ium-2-(IH)-id. 25 4. 1-(4-Chlorphenyl)-as-triazino[6,1-a]isoquinolin- 5-ium-2-(3H)-id-3-on. 5. 1-(4-Chlorphenyl)-1-methoxy-as-triazino[6,1-a]iso-30 quinolin-5-ium-2-(lH)-id.
6. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder i det mindste én forbindelse med den almene formel I, hvori Rlf R2 og R3 har de 35. krav 1 anførte betydninger, eller en isomer deraf i bian- DK 160096B ding med egnede indifferente farmaceutiske faste eller flydende bærestoffer.
7. Farmaceutisk præparat ifølge krav 6, kende-5 tegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder 1-(4-chlorphenyl)-l-hydroxy-as-triazino[6,1-a]isoquinolin- 5-ium-2-(lH)-id, 1-(4-chlorphenyl)-as-triazino[6,1-a]isoquinolin-5-ium-2-(lH)-id-3-on eller 10 1-(4-chlorphenyl)-l-methoxy-as-triazino[6,1-a]isoquinolin- 5-ium-2-(lH)-id.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU833243A HU190505B (en) | 1983-09-20 | 1983-09-20 | Process for preparing condensed as-triazine-derivatives of twin ion type |
| HU324383 | 1983-09-20 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK447084D0 DK447084D0 (da) | 1984-09-19 |
| DK447084A DK447084A (da) | 1985-03-21 |
| DK160096B true DK160096B (da) | 1991-01-28 |
| DK160096C DK160096C (da) | 1991-06-24 |
Family
ID=10963280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK447084A DK160096C (da) | 1983-09-20 | 1984-09-19 | Kondenserede as-triazino(6,1-a)isoquinoliniumderivater af aezwitterionae-typen og isomere deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende dem |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4753938A (da) |
| JP (1) | JPS6087287A (da) |
| AT (1) | AT388733B (da) |
| BE (1) | BE900599A (da) |
| BG (7) | BG45045A3 (da) |
| CA (1) | CA1267142A (da) |
| CH (1) | CH666894A5 (da) |
| CS (1) | CS264262B2 (da) |
| DD (1) | DD226884A5 (da) |
| DE (1) | DE3434593A1 (da) |
| DK (1) | DK160096C (da) |
| ES (6) | ES8604532A1 (da) |
| FI (1) | FI80452C (da) |
| FR (1) | FR2552084B1 (da) |
| GB (1) | GB2146988B (da) |
| GR (1) | GR80431B (da) |
| HU (1) | HU190505B (da) |
| IL (1) | IL73012A (da) |
| IT (1) | IT1176743B (da) |
| NL (1) | NL8402890A (da) |
| PL (6) | PL143806B1 (da) |
| PT (1) | PT79243B (da) |
| SE (1) | SE456583B (da) |
| SU (4) | SU1486063A3 (da) |
| YU (7) | YU162184A (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU199464B (en) * | 1986-05-06 | 1990-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing condensed cis-triazine derivatives |
| HU203099B (en) * | 1987-10-02 | 1991-05-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing condensed quinolinium- and isoquinolinium derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4080192A (en) * | 1977-04-14 | 1978-03-21 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted bicyclic triazines |
| HU187305B (en) * | 1980-07-18 | 1985-12-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing condensed as-triazine derivatives |
| HU190504B (en) * | 1983-09-20 | 1986-09-29 | Egis Gyogyszergyar,Hu | Process for preparing condensed as-triazinium-derivatives |
-
1983
- 1983-09-20 HU HU833243A patent/HU190505B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-09-14 CH CH4407/84A patent/CH666894A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-17 BE BE1/011097A patent/BE900599A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-09-18 DD DD84267384A patent/DD226884A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 CA CA000463562A patent/CA1267142A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-09-19 FR FR8414348A patent/FR2552084B1/fr not_active Expired
- 1984-09-19 DK DK447084A patent/DK160096C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 GB GB08423798A patent/GB2146988B/en not_active Expired
- 1984-09-20 CS CS847092A patent/CS264262B2/cs unknown
- 1984-09-20 BG BG075913A patent/BG45045A3/xx unknown
- 1984-09-20 PL PL1984255844A patent/PL143806B1/pl unknown
- 1984-09-20 PL PL1984255842A patent/PL143805B1/pl unknown
- 1984-09-20 PL PL1984255843A patent/PL144203B1/pl unknown
- 1984-09-20 BG BG075914A patent/BG44375A3/xx unknown
- 1984-09-20 PT PT79243A patent/PT79243B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 BG BG075911A patent/BG45044A3/xx unknown
- 1984-09-20 GR GR80431A patent/GR80431B/el unknown
- 1984-09-20 IT IT22748/84A patent/IT1176743B/it active
- 1984-09-20 ES ES536105A patent/ES8604532A1/es not_active Expired
- 1984-09-20 SU SU843793145A patent/SU1486063A3/ru active
- 1984-09-20 FI FI843688A patent/FI80452C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 IL IL73012A patent/IL73012A/xx unknown
- 1984-09-20 JP JP59195854A patent/JPS6087287A/ja active Pending
- 1984-09-20 NL NL8402890A patent/NL8402890A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-09-20 BG BG075910A patent/BG44875A3/xx unknown
- 1984-09-20 PL PL1984249672A patent/PL143044B1/pl unknown
- 1984-09-20 SE SE8404721A patent/SE456583B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 BG BG075912A patent/BG44876A3/xx unknown
- 1984-09-20 PL PL1984255845A patent/PL144023B1/pl unknown
- 1984-09-20 BG BG075909A patent/BG44874A3/xx unknown
- 1984-09-20 DE DE19843434593 patent/DE3434593A1/de active Granted
- 1984-09-20 YU YU01621/84A patent/YU162184A/xx unknown
- 1984-09-20 AT AT0298884A patent/AT388733B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 PL PL1984255846A patent/PL143807B1/pl unknown
- 1984-09-20 BG BG066925A patent/BG43004A3/xx unknown
-
1985
- 1985-10-15 US US06/787,704 patent/US4753938A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-16 SU SU853964105A patent/SU1409131A3/ru active
- 1985-10-16 SU SU853965563A patent/SU1537137A3/ru active
- 1985-10-16 SU SU853964939A patent/SU1521283A3/ru active
- 1985-10-21 ES ES548080A patent/ES8706133A1/es not_active Expired
- 1985-10-21 ES ES548083A patent/ES8706136A1/es not_active Expired
- 1985-10-21 ES ES548082A patent/ES8706135A1/es not_active Expired
- 1985-10-21 ES ES548081A patent/ES8706134A1/es not_active Expired
- 1985-10-21 ES ES548084A patent/ES8707509A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-07-08 YU YU01193/86A patent/YU119386A/xx unknown
- 1986-07-08 YU YU01196/86A patent/YU119686A/xx unknown
- 1986-07-08 YU YU01197/86A patent/YU119786A/xx unknown
- 1986-07-08 YU YU01198/86A patent/YU119886A/xx unknown
- 1986-07-08 YU YU01194/86A patent/YU119486A/xx unknown
- 1986-07-08 YU YU01195/86A patent/YU119586A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3971783A (en) | 4-Aminoquinazoline derivatives as cardiac stimulants | |
| US3470182A (en) | 4-amino-substituted quinazolines | |
| DK160096B (da) | Kondenserede as-triazino(6,1-a)isoquinoliniumderivater af aezwitterionae-typen og isomere deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende dem | |
| IL25510A (en) | Phenoxypropylamines,their preparation and use | |
| EP0420116B1 (en) | Novel substituted alkyl piperidines and their use as inhibitors of cholesterol synthesis | |
| CA1044237A (en) | Triazolo isoquinoline derivatives | |
| US3349128A (en) | Production of omicron-(monoalkyl aminoalkyl) oximes of dibenzo-[a, d] cyclohepten-5-ones | |
| US2619484A (en) | Y-dihydro - sh-dibenz | |
| EP0058932B1 (en) | 4-aryloxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines, and intermediates, a process for preparing the same, a pharmaceutical composition containing the same and their use as medicaments | |
| US3780023A (en) | 2-aralkylamino-4,5-dihydro-3h-1,3-benzodiazepines | |
| US3939165A (en) | 5,6,6A,6B,7,8-Hexahydrobenz[a]phenanthridine hydrochloride | |
| US3081302A (en) | Certain-p-acetaminophenoxyacetamido derivatives | |
| US4927820A (en) | Fused heterocyclic derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroacridine | |
| GB2081261A (en) | Condensed as-triazine derivatives and process for preparing the same | |
| US5071849A (en) | Dihydropyrimidothiazine derivatives | |
| US4002638A (en) | Benzazepine derivatives | |
| FI80451C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaenbara as-triazino/6,1-a/isokinolinium-derivat och isomerer daerav. | |
| US4048177A (en) | Certain 2-substituted 4-phenylquinoline-4-ols | |
| US3526631A (en) | Oximes of dibenzo(a,d)cyclohepten-5-ones | |
| US4003930A (en) | 2,3-Trans-5-[3-(amino)-2-hydroxy-propoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-3-(or 2)-amino-2-(or 3)-hydroxy-naphthalenes and salts thereof | |
| US3700663A (en) | Dibenzothiazepine ethers | |
| US3676444A (en) | Haloalkanoyltetrahydroisoquinolinecarbo-xylic acid esters | |
| US3971782A (en) | Fluorene derivatives | |
| US3969528A (en) | Hexahydroimidazo[1,5-A]pyridines | |
| US4460508A (en) | 5-Diazacycloalkylimidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |