FI80451C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaenbara as-triazino/6,1-a/isokinolinium-derivat och isomerer daerav. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaenbara as-triazino/6,1-a/isokinolinium-derivat och isomerer daerav. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80451C FI80451C FI843687A FI843687A FI80451C FI 80451 C FI80451 C FI 80451C FI 843687 A FI843687 A FI 843687A FI 843687 A FI843687 A FI 843687A FI 80451 C FI80451 C FI 80451C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- triazino
- isoquinolinium
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
- C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
80451
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten as-triatsino[6,l-a]isokinolinium-johdannaisten ja niiden isomeerien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten as-triatsino[6,1-a]isokinolinium-johdan-naisten ja niiden isomeerien valmistamiseksi.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti saadaan aikaan uusia yleiskaavan I
_ °?3 H
T m OQ's * mukaisia 1-(substituoitu)fenyyli-1-(substituoitu)-1,2-dihydro-as-triatsino-[6,1-a]-isokinolinium-yhdisteitä ja niiden isomeerejä, jossa kaavassa
Rl merkitsee fenyyli- tai halogeenifenyyliryhmää, R3 merkitsee vetyä tai Ci_4-alkyyliä ja A~ on farmaseuttisesti sopivan orgaanisen tai epä orgaanisen hapon anioni.
Tässä julkaisussa käytetty käsite "alkyyli" tarkoittaa suoraketjuisia tai haarautuneita alkyyliryhmiä (esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, tert-butyyli jne.). Käsite "alkoksi" tarkoittaa suoraketjuisia tai haarautuneita alkoksiryhmiä (esim. metoksi, etoksi, isopropoksi jne.). Käsite "halogeeni" käsittää fluori-, kloori-, bromi-ja jodiatomit.
Esillä olevan keksinnön erään edullisen piirteen mukaisesti valmistetaan yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Ri 2 80451 merkitsee fenyyliryhmää, joka on substituoitu yhdellä kloori-atomilla. Etenkin merkitsee 4-kloorifenyyliä.
R3 on edullisesti vety.
Erittäin edullisia yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden edustajia ovat seuraavat yhdisteet: 1-(4-kloorifenyyli)-1-hydroksi-l,2-dihydro-as-triatsino-[6,l-a]isokinolinium-etaanisulfonaatti, 1-(4-kloorifenyyli)-1-hydroksi-l,2-dihydro-as-triatsino-[6,1-a]isokinolinium-kloridi.
A“ voi merkitä mitä tahansa farmaseuttisesti sopivaa epäorgaanista tai orgaanista anionia, (esim. kloridia, bromidia, jodidia, perkloraattia, metaanisulfonaattia, etaanisulfo-naattia jne.).
Esillä olevan keksinnön mukaisesti saadaan aikaan menetelmä yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden isomeerien valmistamiseksi, jonka menetelmän mukaan
ai) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmista-seksi, joissa R3 on vety, saatetaan yleiskaavan IV
/IV/ 0 a<3
mukainen yhdiste, jossa kaavassa Ri ja A- merkitsevät samaa kuin yllä, reagoimaan yleiskaavan V
II
3 80451 nh2 — CO — R4 (V) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R4 on vety, de-hydraatioaineen läsnäollessa ja käsittelemällä reaktioseos vedellä, tai
a2) saatetaan yleiskaavan II
Rl v^H
T /11/ ΛΛΚ0 αθ mukainen yhdiste, jossa kaavassa ja A- merkitsevät samaa kuin yllä, reagoimaan veden kanssa, tai b) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on Ci_4-alkyyli, yleiskaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan metallialkoholaatin kanssa, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, tai
c) saatetaan yleiskaavan III
OR-
VBv-H
Il /111/ CO* mukainen yhdiste, jossa kaavassa R^ ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä, reagoimaan yleiskaavan vin 4 80451 H - A (VIII) mukaisen hapon kanssa, jossa kaavassa A“ merkitsee samaa kuin yllä, tai
d) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on vety, yleiskaavan IV mukainen yhdiste, jossa kaavassa ja A~ merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan VI
H6C(OR5)3 (VI)
mukaisen orto-esterin kanssa (jossa R5 on Ci_4~alkyyli ja Rg merkitsee vetyä), ja alistetaan näin saatu yleiskaavan VII
B1\^° cr6— ORj /VII/ co · mukainen formimino-eetteri, jossa kaavassa R]_, R5, Rg ja A" merkitsevät samaa kuin yllä, rengassulkuun saattamalla se reagoimaan ammoniakin kanssa, ja haluttaessa erotetaan näin saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste sen isomeereiksi ja/tai korvataan A~-anioni jollakin toisella A“-anionilla.
Menetelmän a^) mukaisesti yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 on vety, valmistetaan saattamalla yleiskavan IV mukainen yhdiste reagoimaan yleiskaavan V mukaisen yhdisteen kanssa ja käsittelemällä reaktioseos vedellä. Yleisten kaavojen IV ja V mukaisten yhdisteiden reaktio suoritetaan de-hydraatioaineen läsnäollessa. Tähän tarkoitukseen voidaan
II
5 80451 käyttää mieluummin Lewis-happoa - esim. titaanitetraklori-dia, aluminiumkloridia tai booritrifluoridia jne. - tai fos-forioksidikloridia. Reaktio voidaan suorittaa 50 - 120eC:n lämpötilassa, etenkin 80° - 90eC:ssa. Reaktioväliaineena voidaan käyttää inerttejä orgaanisia liuottimia, esim. halo-genoituja hiilivetyjä (esim. kloroformia, klooribentseeniä jne,), aromaattisia hiilivetyjä (esim. ksyleeniä, tolueenia tai bentseeniä), dialkyyliamideja (esim. dimetyyliformami-dia), syklisiä eettereitä (esim. tetrahydrofuraania tai dioksaania), alifaattisia eettereitä (esim. dietyylieette-riä) tai asetonitriiliä. Yleiskaavan V mukaisen nestemäisen happoamidin ylimäärä (esim. formamidi) voi toimia myös reaktioväliaineena .
Menetelmän a2) mukaisesti yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 on vety, valmistetaan saattamalla yleiskaavan II mukainen yhdiste reagoimaan veden kanssa. Reaktio voidaan suorittaa missä tahansa sopivassa veteen sekoittuvassa orgaanisessa liuottimessa tai vedessä tai veteen sekoittuvan orgaanisen liuottimen ja veden seoksessa. Veteensekoittuvana orgaanisena liuottimena voidaan käyttää esim. alkanoleja (esim. metanolia, etanolia), alifaattisia tai syklisiä eettereitä (esim. dietyylieetteriä, dioksaania tai tetrahydrofuraania), estereitä (esim. etyyliasetaattia) tai asetonitriiliä. Mieluummin käytetään reaktioväliaineena veden ja asetonitriilin seosta. Reaktio voidaan suorittaa 5 - 50°C:n lämpötilassa, mieluummin huoneenlämpötilassa.
Menetelmän b) mukaisesti yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 on C]__4-alkyyli, valmistetaan saattamalla yleiskaavan II mukainen yhdiste reagoimaan metallialkoholaatin kanssa, joka sisältää 1-4 hiiliatomia. Mieluummin käytetään alkalimetallialkoholaattia (esim. natrium- tai kalium-alkoholaattia). Reaktioväliaineena voidaan käyttää mitä tahansa inerttiä orgaanista liuotinta, jossa alkalimetallial-koholaatti on liukeneva. Mieluummin reaktio suoritetaan al-kanolissa, joka vastaa käytettyä alkoholaattia. Siten, jos käytetään natriummetylaattia, metanolia voidaan käyttää 6 80451 reaktioväliaineena. Alkalimetallialkoholaattia voidaan käyttää ekvimolaarisena määränä tai 10 - 100 %:n ylimääränä. Reaktio voidaan suorittaa sopivimmin 10 - 100eC:ssa.
Menetelmän c) mukaisesti yleiskaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yleiskaavan Vili mukaisen hapon kanssa. Mieluummin käytetään yleiskaavan VIII mukaista happoa, joka sisältää halutun A_-anionin. Yleiskaavan Vili mukaista happoa käytetään ekvimolaarisena määränä tai pienenä ylimääränä. Reaktioväliaineena voidaan käyttää mieluummin sellaisia inerttejä orgaanisia liuottimia, joihin yleiskaavan Vili mukainen happo on riittävän liukeneva. Mieluummin työskennellään alemmassa alkanolissa (esim. metanolissa tai etanolissa). Reaktio tapahtuu jo ympäristön lämpötilassa, mutta yhtä hyvin voidaan käyttää pientä kuumennusta.
Menetelmän d) mukaisesti yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 on vety, voidaan valmistaa saattamalla yleiskaavan IV mukainen yhdiste reagoimaan yleiskaavan VI mukaisen orto-esterin kanssa ja käsittelemällä näin saatu yleiskaavan VII mukainen formimino-eetteri ammoniakilla.
Kaavan VI mukaisena orto-esterinä käytetään edullisesti orto-muurahaishapon alkyyliestereitä; erityisen edullisesti yleiskaavan VI mukaista metyyli- tai etyyliesteriä. Yleisten kaavojen IV ja VI mukaisten yhdisteiden reaktio voidaan suorittaa inertissä liuottimessa, esim. nitriilissä (kuten aseto-nitriilissä) tai aromaattisessa hiilivedyssä (esim. bentsee-nissä tai tolueenissa). Yleiskaavan VI mukaisen lähtöaineen ylimäärä voi toimia myös reaktioväliaineena. Reaktio voidaan suorittaa kuumentamalla, edullisesti reaktioseoksen kiehumispisteessä.
Näin saatu yleiskaavan VII mukainen formiminoeetteri saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa, sopivimmin kaasumaisen ammoniakin kanssa. Mainittu reaktio voidaan suorittaa edullisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, etenkin alemmassa alkanolissa (esim. etanolissa). Reaktio tapahtuu jo
II
7 80451 ympäristön lämpötilassa; yleisesti voidaan työskennellä 15° - 35®C:ssa. Ammoniakkia voidaan käyttää mieluummin ekvi-molaarisena määränä tai muutaman %:n pienenä ylimääränä.
Näin saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste voidaan erottaa haluttaessa sen isomeereiksi sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Näin saadussa yleiskaavan I mukaisessa yhdisteessä A~-anioni voidaan haluttaessa vaihtaa joksikin toiseksi A“-anioniksi sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Siten yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa A~ on kloridi, voidaan muuntaa vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa A~ on perkloraatti, käsittelemällä perkloorihapolla. Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A- on bromidi, voidaan valmistaa yleiskaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa A~ on jokin muu anioni - esim. perkloraatti-anioni - saattamalla ne reagoimaan tetrabutyyliammoniumbromidin kanssa.
Yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa A- on etaanisulfonaat-ti, voidaan valmistaa saattamalla reagoimaan yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa A- on jokin muu anioni (esim. bromidi), etaanisulfonihapon kanssa.
Yleiskaavan II mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja (DOS 3,128,386 ) .
On huomattava, että saatettaessa yleiskaavan II mukainen yhdiste reagoimaan veden kanssa menettää heterosyklinen as-triatsino-rengas aromaattisen luonteensa ja muuttuu keksinnön mukaisesti dihydro-as-triatsinorenkaaksi.
Yleiskaavan III mukaiset lähtöaineet ovat uusia ja ne on esitetty HU-patenttihakemuksessa 3243/83. Nämä yhdisteet valmistetaan saattamalla yleiskaavan II mukainen yhdiste 8 80451 reagoimaan emäksen vesipitoisen liuoksen tai Ci_4-metalli-alkoholaatin kanssa.
Yleiskaavan IV mukaiset lähtöaineet on esitetty julkaisussa DOS 3,128,386.
Yleisten kaavojen V ja VI mukaiset lähtöaineet on helposti markkinoilta saatavia tuotteita.
Esillä olevan keksinnön avulla saadaan myös aikaan farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät aktiivisena aineosana vähintään yhtä yleiskaavan I mukaista yhdistettä tai sen isomeeriä sekoitettuna sopivien inerttien kiinteiden tai nestemäisten farmaseuttisten kantoaineiden kanssa. Mainitut farmaseuttiset koostumukset voidaan valmistaa sinänsä farmaseuttisen teollisuuden tunnetuilla menetelmillä. Koostumukset voidaan viimeistellä kiinteässä (esim. tabletteina, pillereinä, päällystettyinä pillereinä, rakeina, kapseleina), puolikiinteässä (esim. voiteina) tai nestemäisessä (esim. liuoksina, suspensioina tai emulsioina) muodossa. Koostumukset voivat olla sopivia oraaliseen tai parenteraaliseen käyttöön.
Esillä olevan keksinnön mukaiset koostumukset voivat sisältää kantoaineita, esim. kiinteitä kantoaineita, täyteaineita, steriilejä vesipitoisia liuoksia tai ei-toksisia orgaan-sia liuottimia. Oraaliseen käyttöön sopivat tabletit voivat sisältää makeutusaineita ja/tai muita apuaineita (esim. tärkkelystä, etenkin perunatärkkelystä). Mainitut koostumukset voivat sisältää myös sideaineita (esim. polyvinyyli-pyrrolidonia), liukuaineita (esim. magnesiumstearaattia, natriumlauryylisulfaattia tai talkkia) tai muita lisäaineita (esim. natriumsitraattia, kalsiumkarbonaattia, dikalsiumfos-faattia jne.). Oraaliseen käyttöön sopivat vesipitoiset suspensiot tai eliksiirit voivat sisältää myös makuaineita, väriaineita, emulgointiaineita tai laimentimia (esim. vettä, etanolia, propyleeniglykolia tai glyserolia jne.).
tl 9 80451
Parenteraaliseen käyttöön tarkoitetut farmaseuttiset koostumukset voivat sisältää farmaseuttisesti sopivia liuottimia (esim. seesamiöljyä, maapähkinäöljyä, vesipitoista propylee-niglykolia, dimetyyliformamidia jne.) tai - kun käytetään vesiliukoisia aktiivisia aineosia - vettä. Vesipitoiset liuokset voidaan säätää haluttuun pH-arvoon puskurin avulla tai isotoniseen arvoon käyttämällä sopivia nestemäisiä lai-mentimia (esim. natriumkloridia tai glukoosia). Vesipitoiset liuokset ovat sopivia ennen kaikkea intravenöösiseen, intra-muskulääriseen tai intraperitoneaaliseen käyttöön. Steriilit vesipitoiset liuokset voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden päivittäinen annostus voi vaihdella laajoilla alueilla ja riippuu erilaisista tekijöistä (esim. aktiivisen aineosan tehokkuus, antomene-telmä, potilaan tila ja kunto jne.).
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden farmakologinen aktiivisuus on esitetty seuraavilla testeillä.
1) Akuutti toksisuus hiirissä
Testi suoritettiin koiras- ja naaraspuolisilla valkoisilla CFLP-kannan hiirillä, jotka painoivat 18 - 22 g. Testiyhdis-te annettiin oraalisesti ja eläimiä tarkkailtiin 7 päivän ajan. Jokaisen annoksen ryhmissä oli puolet eläimistä koi-raspuolisia ja toinen puoli naaraspuolisia. Eläimet pidettiin muovilaatikossa (39x12x12 cm) puhdistuskuivikkeella huoneenlämpötilassa, hiiret saivat vakioruokaa ja vesijohtovettä ad libitum. Toksisuusarvot määritettiin Litchfield-Wilcoxon-menetelmällä.
Testiyhdiste annettiin vesiliuoksessa.
Tulokset on esitetty taulukossa I.
10 80451
Taulukko I Toksisuus hiirissä
Testiyhdiste_LD50 rog/kg p.o._
Yhdiste A 410
Yhdiste B 560
Yhdiste C 590
Yhdiste D 500
Vertailuyhdiste 600
Amitriptyliini 225 2) Akuutti toksisuus rotissa
Kohdassa 1 esitetty testi suoritettiin, mutta tarkkailuaika oli 14 päivää ja eläimet pidettiin laatikoissa, joiden mitat olivat 30x39x12 cm; 5 eläintä laatikkoa kohden.
Tulokset on esitetty taulukossa II.
Taulukko II
Toksisuus rotissa
Testiyhdiste LD50 mg/kg p.o.
Yhdiste A 1300
Yhdiste B noin 1100
Yhdiste C noin 1030 11 80451 3) Tetrabenatsiinl-ptoosin antagonismi hiirissä ja rotissa, p.o.
Ryhmät, joissa oli kussakin 10 hiirtä, käsiteltiin oraalisesti testiyhdisteellä, minkä jälkeen 30 minuutin kuluttua annettiin 50 mg/kg tetrabenatsiiniä intraperitoneaalisesti ja eläimet, joilla esiintyi ptoosi (silmäluomen sulkeutuminen), laskettiin jokaisessa ryhmässä 30, 60, 90 ja vastaavasti 120 minuutin jälkeen.
Tulokset arvioitiin seuraavasti: Kaikkien mitattujen arvojen perusteella laskettiin keskimääräinen ptoosi jokaiselle ryhmälle ja poikkeama kontrolliryhmän keskimäärästä esitettiin prosentteina (esto). EDsQ-arvot laskettiin näin saaduista arvoista.
Tulokset on esitetty taulukossa III.
Taulukko III
Tetrabenatseenl-ptoosln antagonismi hiirissä ja rotissa
Testiyhdiste HIIRET ROTAT
ter.
__ED50 mg/kg ter.indeksi ED50 mg/kg indeksi
Yhdiste A 0,3 1367 0,3 4333
Yhdiste B 0,3 1867 1,0 1100
Yhdiste C 2,9 203 5,4 191
Yhdiste D 1,0 500 1,4
Vertailuyhdiste 3,2 188 5,6 179
Amitriptyliini 12,0 19 11,5 46 12 80451 4) Reserpiini-ptoosin antagonismi rotissa, p.o.
Eläinryhmät, joissa jokaisessa oli 10 rottaa, käsiteltiin subkutaanisesti 2,5 mg/kg:lla reserpiiniä, minkä jälkeen 60 minuutin kuluttua annettiin testiyhdiste oraalisesti. Eläimet, joilla esiintyi ptoosi, laskettiin, kunnes vaikutus väheni. Arviointi suoritettiin edellä esitetyn ptoositestin (testi 3) yhteydessä esitetyllä tavalla.
Tulokset on esitetty taulukossa IV.
Taulukko IV
Reserpiini-ptoosin antagonismi rotissa
Testiyhdiste ROTAT
ED50 mg/kg ter. indeksi
Yhdiste A 14 92,8
Yhdiste B 28 39,3
Yhdiste C 21 49,0
Yhdiste D 12
Vertailuyhdiste noin 60 16,7
Amitriptyliini noin 140 3,6 5) Antiarytminen vaikutus rotissa
Testi suoritettiin muunnetun Marmo et ai.:in menetelmän mukaisesti. Testieläimet nukutettiin etyyliuretaanilla (1,2 g/kg i.p.). Akonitiiniä annettiin intravenöösisesti pilleri-injektion muodossa 75 ug/kg. EKG:n muutoksia seurattiin standardimittauspisteessä II 5 minuuttia akonitiinin antamisen jälkeen. Havaitut muutokset arvioitiin 0-5 pisteen asteikolla. Testiyhdiste annettiin joko intravenöösisesti 2
II
13 80451 minuuttia ennen akonitiinin lisäystä tai oraalisesti tuntia ennen akonitiinin antamista.
Tulokset on esitetty taulukossa V.
Taulukko V
Antlarytmlnen vaikutus rotissa
Testiyhdiste ED50 mg/kg ter. indeksi _l.v._p.o._
Yhdiste A 0,9 40 32,5
Yhdiste B 1,6 30 27,5
Yhdiste D <0,5
Lidokaiini 4,0 (23,4%) 120 (3,5%) mitään ter. in deksiä ei voida laskea näistä arvoista; inaktiivinen 6) Vaikutus verenpaineeseen
Kun testiyhdisteitä annettiin intravenöösisesti nukutetuille kissoille, ne saivat aikaan yhdenmukaisen pitkään kestävän 20 - 30 mmHg:n verenpaineen kasvun.
7) Multa vaikutuksia
Yllä mainittujen vaikutusten lisäksi havaitaan spasmolyytti-nen, paikallispuuduttava (D-yhdisteen EC50 = 0,18), anal-geettinen, anti-inflammatorinen ja rauhoittava-sedatiivinen aktiviteetti. Muutamilla yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä on myös tremoriiniä vastustava vaikutus.
l4 80451
Antl-lnflammatorinen vaikutus rotissa 150 - 180 g painavien rottien takajalan jalkapohjan pintaan injektoitiin 0,1 ml 1 %:sta karrageeniniä. Käpälän tilavuus määritettiin ennen ärsyttävän aineen antamista ja kolme tuntia sen jälkeen pletysmometrillä. Eläimet esikäsiteltiin testiyhdisteellä ja vastaavasti kantoaineella (kontrolli) tunnin ajan. Johtuen erilaisista liukoisuusominaisuuksista käytettiin apuaineena Tween 80:ä.
Tulokset on esitetty taulukossa VI.
Taulukko VI
Antl-lnflammatorinen vaikutus rotissa
Testiyhdiste Ödeeman estävä ter. indeksi vaikutus _ED50mg/kg_
Yhdiste A 24,5 53,1
Vertailuyhdiste ei voida määrittää, ei vaikutusta
Fenyylibutatsoni noin 90,0 5,3
Antitremorlinivaikutus hiirissä 20 mg/kg tremoriiniä annettiin i.p. hiirille, minkä jälkeen 45 minuutin kuluttua rekisteröitiin aikaansaatu luonteenomainen vapina, testiyhdisteet annettiin oraalisesti tuntia ennen tremoriinin antamista. Tulokset on esitetty taulukossa VII.
tl is 80451
Taulukko VII
Antltremorllnlvalkutus hiirissä
Testiyhdiste Antitremoriinivaikutus ter.indeksi _ED50mg/kg_
Yhdiste B 6 93,3
Vertailuyhdiste inaktiivinen Seuraavia yhdisteitä käytettiin:
Yhdiste A = l-(4-kloorifenyyli)-1-hydroksi-l,2-dihydro-as-triatsino[6,1-a]isokinolinium-etaanisulfonaatti (esimerkki 2)
Yhdiste B = 1-(4-kloorifenyyli)-1-hydroksi-l,2-dihydro-as-triatsino[6,1-a]isokinolinium-kloridi (esimerkki 4)
Yhdiste C = 1-(4-kloorifenyyli)-1-hydroksi-l,2-dihydro-as-triatsino[6,1-a]isokinolinium-bromidi (esimerkki 1)
Yhdiste D = 1-(4-kloorifenyyli)-1-metoksi-l,2-dihydro-as-triatsino[6,1-a]isokinolinium-kloridi (esimerkki 7) vertailuyhdiste = l-(4-kloorifenyyli)-as-triatsino[6,1-a]- isokinolinium-bromidi (julkaisun DOS 3,126,386 esimerkki 5) Amitriptyliini = N,N-dimetyyli-3-[dibentso[a,d]-syklohepta- dien-5-ylideeni]-propyyliamiini Lidokaiini = -dietyyliamino-2,6-dimetyyliasetanilidi
Fenyylibutatsoni= 4-butyyli-l,2-difenyyli-3,5-pyratsolidiini- dioni
Yhteenvetona voidaan todeta, että esillä olevan keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä on merkittäviä antidepressii- ie 80451 visiä ja antiarytmisiä vaikutuksia. Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuus on monta suuruusluokkaa korkeampi kuin julkaisussa DOS 3,128,386 esitetyn aktiivisimman yhdisteen sekä mitä tulee absoluuttiseen annokseen että terapeuttiseen indeksiin tetrabentsiinin antagonismitestissä hiirissä ja rotissa.
Reserpiini-ptoositestissä esillä olevan keksinnön mukaisten uusien yhdisteiden aktiivisuus on 2 - 6 kertaa korkeampi kuin vertailuyhdisteen. Sen lisäksi, että yhdisteiden vaikutuksessa ilmenee tällainen yllättävä ja ennakoimaton kasvu, yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuusspektri eroaa myös laadullisesti julkaisussa DOS 3,128,386 esitettyjen yhdisteiden aktiivisuusspektristä, mikä käy ilmi niiden terapeuttisesti erittäin edullisista rauhoittavista, anal-geettisistä, spasmolyyttisistä, anti-inflammatorisista sekä tremoriinin vastaisista vaikutuksista.
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden päivittäinen annostus voi vaihdella laajalti ja se riippuu määrätyn tapauksen erilaisista tekijöistä, kuten jo yllä mainittiin. Informaatioksi voidaan todeta, että yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden keskimääräinen oraalinen päivittäinen annostus on noin 5 - ISO mg, jota voidaan lisätä aina 300 mg:aan vakavissa tapauksissa. Päivittäinen parenteraalinen annos voi olla noin 5 - 50 mg.
Esillä olevan keksinnön muita yksityiskohtia on esitetty seuraavissa esimerkeissä rajoittamatta suojan piiriä mainittuihin esimerkkeihin.
Esimerkki 1 1-(4-kloorifenyyli)-1-hydroksi-l,2-dihydro-as-triatsino-[6,1-a]isokinolinium-bromidin valmistus
Seosta, jossa on 2,0 g (0,0054 moolia) l-(4-kloorifenyyli)-as-triatsino[6,l-a]isokinolinium-bromidia, 10 ml aseto-nitriiliä ja 5 ml vettä, sekoitetaan huoneenlämpötilassa.
tl 17 80451 Lähtöaine voidaan liuottaa tilapäisesti, mutta myöhemmin saostuu värittömiä kiteitä. Näin saadaan 1,5 g haluttua yhdistettä, saanto 71 %, sp. 270 - 271eC.
Esimerkki 2 1-(4-kloorifenyyli)-1-hydroksi-l,2-dihydro-as-triatsino-[6,1-a]isokinolinium-etaanisulfonaatin valmistus 3,55 g (0,0091 moolia) 1-(4-kloorifenyyli)-1-hydroksi-l,2-dihydro-as-triatsino[6,1-a]isokinolinium-bromidia saatetaan reagoimaan 2,22 g:n kanssa (0,0022 moolia) etaanisulfonihap-poa 50 ml:ssa asetonitriiliä. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin. Jäähtyessä saostuu 3,3 g aiottua yhdistettä prismaattisten kiteiden muodossa. Saanto 86 %, sp. 187 - 188eC.
Esimerkki 3 1-(4-kloorifenyyli)-1-hydroksi-l,2-dihydro-as-triatsino-[6,1-a]isokinolinium-perkloraatin valmistus 3,5 g (0,008 moolia) l-(4-klooribentsoyyli)-2-[N-(etoksi-iminoformyyli)]isokinolinium-perkloraattia käsitellään ammoniakilla 30 ml:ssa etanolia, minkä jälkeen liuotin poistetaan. Kiteinen jäännös liuotetaan etanoliin, joka sisältää 5 % vettä ja liuos sekoitetaan 70 %:sen perkloorihapon (5 ml) kanssa. Tuote uutetaan nitrometaanilla ja liuotin poistetaan. Näin saadaan 1,64 g haluttua yhdistettä, saanto 50 %, sp. 239 - 240®C.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti:
Seos, jossa on 4,55 g (0,010 moolia) 2-amino-l-(4-kloori-bentsoyyli)isokinolinium-tosylaattia, 4,45 g (0,030 moolia) etyyli-orto-formiaattia ja asetonitriiliä, kuumennetaan kiehumaan tunnin ajaksi. Reaktioseos jäähdytetään ja tuote saostetaan lisäämällä eetteriä. Siten saadaan 4,4 g 1-(4-klooribentsoyyli)-2-[N-(etoksi-iminoformyyli)]isokinolinium-tosylaattia . Saanto 86 %, sp. 183 - 184eC.
18 80 451 2,6 g (0,05 moolia) yllä olevaa tuotetta liuotetaan 30 ml:aan tionyylikloridia, liuos kuumennetaan kiehumaan lyhyeksi ajaksi ja tionyylikloridin ylimäärä tislataan pois. Jäännös käsitellään eetterillä. Siten saadaan 1,7 g keltaista 1-(4-klooribentsoyyli)-2-[N-(etoksi-iminoformyyli)]iso-kinolinium-kloridia, saanto 90 %, sp. 158 - 160eC. Asetonitriilistä suoritetun kiteyttämisen jälkeen saadaan 1,4 g himmeänkeltaisia neulamaisia kiteitä, saanto 74 %, sp. 167 - 169 °C.
3 g (0,006 moolia) yllä mainittua tuotetta liuotetaan etanoliin ja lisätään 5 ml 70 %:sta perkloorihappoa. Saostuneet kiteet suodatetaan pois. Näin saadaan 2,3 g kiteistä l-(4-klooribentsoyyli)-2-[N-(etoksi-iminoformyyli)]isokinolinium-perkloraattia. Saanto 90 %, sp. 224- 225eC (asetonitriilin ja eetterin seoksesta).
Esimerkki 4 l-(4-kloorifenyyli)-1-hydroksi-l,2-dihydro-as-triatsino-[6,1-a]isokinolinium-kloridin valmistus
Liuokseen, jossa on 3,1 g (0,01 moolia) l-(4-kloorifenyyli)- 1- hydroksi-l,2-dihydro-as-triatsino[6,1-a]isokinolin-5-ium- 2- (lH)-idiä ja 15 ml etanolia, lisätään huoneenlämpötilassa 11 ml kloorivetyhappoa (1 mooli/1). Puolen tunnin kuluttua tuote saostetaan lisäämällä vettä. Näin saadaan 3 g haluttua yhdistettä, saanto 87 %, sp. 227 - 228eC.
Esimerkki 5 1-fenyyli-l-hydroksi-l,2-dihydro-as-triatsino[6, 1-a]isokino-linium-perkloraatin valmistus
Seosta, jossa on 10 g (0,024 moolia) 2-amino-l-bentsoyyli-isokinolinium-tosylaattia, 30 ml formamidia ja 15 ml fosfori-oksikloridia, kuumennetaan 80 - 90eC:ssa. Reaktioseos jäähdytetään, laimennetaan vedellä ja lisätään 10 ml 70 %:sta perkloorihappoa. Näin saadaan 4,8 g aiottua yhdistettä, san- tl 19 80451 to 55 %. Sp. 245 - 246eC (asetonitriilin ja veden seoksesta suoritetun kiteyttSinisen jälkeen).
Esimerkki 6 1-(4-kloorifenyyli)-1-hydroksi-l,2-dihydro-as-triatsino-[6,1-a]isokinolinium-perkloraatin valmistus
Seosta, jossa on 5 g (0,013 moolia) 2-amino-l-(p-kloori-bentsoyyli)-isokinolinium-perkloraattia, 8 ml titaanitetra-kloridia ja 40 ml formamidia, kuumennetaan 90 - 100*C:ssa tunnin ajan, minkä jälkeen lisätään 10 ml vettä. Kun kiteiden saostuminen on alkanut, lisätään liuos, jossa on 5 g natriumperkloraattia ja 10 ml vettä. Näin saadaan 3,0 g aiottua yhdistettä, saanto 56 %, sp. 238 - 239*C (asetonitriilin ja veden seoksesta).
Esimerkki 7 1-(4-kloorifenyyli)-1-metoksi-l,2-dihydro-as-triatsino-[6,1-a]isokinolinium-kloridin valmistus
Menetellään esimerkissä 4 esitetyllä tavalla, mutta käytetään 3,23 g (0,01 moolia) l-(4-kloorifenyyli)-l-metoksi-as-triatsino[6,l-a]isokinolin-5-ium-2-(lH)-idiä. Saanto 85 %, sp. 158 - 160eC.
Esimerkki 8 1-(4-kloorifenyyli)-1-metoksi-l,2-dihydro-as-triatsino-[6,1-a]isokinolinium-perkloraatin valmistus 3,91 g:aan (0,01 moolia) l-(4-kloori-fenyyli)-as-triatsino-[6,l-a]isokinolinium-perkloraattia lisätään metanolia, joka sisältää 0,02 moolia 7 %:sta vesipitoista perkloorihappoa. Saanto 83 %, sp. 158 - 159eC.
20 80451
Esimerkki 9 l-(4-fluorifenyyli)-1-hydroksi-l,2-dihydro-as-triatsino-[6,1-a]isokinolinium-etaanisulfonaatin valmistus 3,85 g (0,01 moolia) l-(4-fluorifenyyli)-as-triatsino-[6,l-a]isokinolinium-etaanisulfonaattia sekoitetaan huoneenlämpötilassa seoksessa, jossa on 20 ml asetonitriiliä ja 10 ml vettä. Lähtöyhdisteen lyhytaikaisen liuottamisen jälkeen saadaan 2,6 g aiottua yhdistettä. Saanto: 64 %, sp. 196 -198 °C.
Esimerkki 10 1-(4-kloorifenyyli)-l-hydroksi-3-metyyli-l,2-dihydro-as-triatsino[6,1-a]isokinolinium-etaanisulfonaatin valmistus 4,1 g (0,01 moolia) l-(4-kloorifenyyli)-3-metyyli-as-triat-sino[6,1-a]isokinolinium-etaanisulfonaattia sekoitetaan seokseen, jossa on 20 ml asetonitriiliä ja 10 ml vettä. Lähtöyhdisteen lyhytaikaisen liuottamisen jälkeen saadaan 3,1 g aiottua yhdistettä. Saanto: 72 %, sp. 188 - 190eC.
Esimerkki 11 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-9,10-dimetoksi-l-hydroksi-l,2-dihydro-as-triatsino(6,1-a]isokinolinium-kloridin valmistus
Liuokseen, jossa on 3,86 g (0,0072 moolia) 2-amino-l-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-6,7-dimetoksi-isokinolinium-tosylaat-tia 18 ml:ssa formamidia, lisätään tipoittain 6 ml titanium-tetrakloridia n. 90°C:n lämpötilassa. Sekoitetaan n. tunnin ajan, minkä jälkeen lisätään 4 ml kons. HCl:a kuumaan reak-tioseokseen. Jäähtyessä saadaan 1,72 g aiottua yhdistettä. Saanto: 55 %, sp. 205 - 207eC.
Il 2i 80451
Esimerkki 12 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-9,10-dimetoksi-l-hydroksi-l,2-dihydro-as-triatsino[6,1-a]isokinolinium-etaanisulfonaatin valmistus 4,1 g (0,0095 moolia) edellisen esimerkin kloridisuolaa sus-pendoidaan 30 ml:aan etanolia, sitten lisätään 5 ml vesipitoista liuosta, jossa on 0,75 g (0,0019 moolia) natriumhyd-roksidia. Lyhytaikaisen sekoittamisen jälkeen se kaadetaan 50 ml:aan vettä ja ravistellaan 3 x 25 ml:11a kloroformia, kloroforminen liuos kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 25 ml:aan asetonitriiliä. Yllä mainittuun jäännökseen lisätään vesipitoinen liuos, jossa on 1,1 g (0,0095 moolia) etaanisulfoni-happoa. Näin saadaan 4,2 g aiottua yhdistettä, saanto: 86 %, sp. 190 - 192°C.
Esimerkki 13 1-fenyyli-l-hydroksi-l,2-dihydro-as-triatsino[6,1-a]iso-kinolinium-perkloraatin valmistus 2,74 g (0,01 moolia) l-fenyyli-l-hydroksi-as-triatsino[6,l- a]isokinolin-5-ium-2-(lH)-idiä käsitellään huoneenlämpötilassa 15 ml:ssa etanolia 11 ml:11a (1 mooli/1) HCl:a. Reak-tioseosta sekoitetaan puolen tunnin ajan, laimennetaan vedellä, sitten lisätään 6 ml 70 %:sta perkloorihappoa. Saadaan 2,6 g aiottua tuotetta. Saanto: 70 %, sp. 245 - 246*C.
Esimerkki 14 1-fenyyli-l-hydroksi-l,2-dihydro-as-triatsino[6,1-a]iso-kinolinium-perkloraatin valmistus 4,04 g (0,01 moolia) l-bentsoyyli-2-[N-(etoksi-iminoformyy-li)]-isokinolinium-perkloraattia käsitellään 35 ml:ssa etanolia kaasumaisella ammoniakilla, sitten liuotin poistetaan, kiteinen jäännös liuotetaan etanoliin, joka sisältää 5 % vettä, ja sekoitetaan 70 %:sen perkloorihapon (7 ml) kanssa.
„ 80451 22
Tuote uutetaan nitrometaanilla, sitten liuotin poistetaan tislaamalla. Saadaan 1,9 g aiottua tuotetta. Saanto: 50 %, sp. 245 - 246®C.
Esimerkki 15 1-(4-kloorifenyyli)-1-hydroksi-l,2-dihydro-as-triatsino-[6,1-a]isokinolinium-etaanisulfonaatin valmistus 3,04 g (0,008 moolia) l-(4-klooribentsoyyli)-2-[N-(metoksi-iminoformyyli)]-isokinoliniumtosylaattia käsitellään 30 ml:ssa etanolia kaasumaisella ammoniakilla. Liuottimen poistamisen jälkeen kiteinen seos liuotetaan 50 ml:aan asetonit-riiliä ja saatetaan reagoimaan etaanisulfonihapon (2,22 g, 0,022 moolia) kanssa. Tämän jälkeen reaktioseos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, minkä jälkeen se jäähdytetään. Saadaan 2,4 g aiottua yhdistettä. Saanto: 57 %, sp. 187 - 188®C.
Esimerkki 16 1-(4-fluorifenyyli)-1-metoksi-l,2-dihydro-as-triatsino-[6,1a]isokinolinium-etaanisulfonaatin valmistus 3,85 g:aan (0,01 moolia) l-(4-fluorifenyyli)-as-triatsino-[6,l-a]isokinolinium-etaanisulfonaattia lisätään metanolia, joka sisältää 0,02 moolia natriummetylaattia, sitten tuote saostetaan lisäämällä 2,2 g (0,0022 moolia etaanisulfonihap-poa. Saanto: 78 %, Sp. 144 - 146eC.
li
Claims (3)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten yleiskaavan I OR2 h '4γ Ä . N © I Φ A mukaisten 1-(substituoitu)fenyyli-1-(substituoitu)-1,2-dihydro-as-triatsino[6,1-a] isokinoliniumj ohdannaisten j a niiden isomeerien valmistamiseksi, jossa kaavassa Ri merkitsee fenyyli- tai halogeenifenyyliryhmää, R3 merkitsee vetyä tai Ci_4-alkyyliä ja A~ on farmaseuttisesti sopivan orgaanisen tai epä orgaanisen hapon anioni, tunnettu siitä, että ai) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmista-seksi, joissa R3 on vety, saatetaan yleiskaavan IV ,, 80451 24 Rn n β A mukainen yhdiste, jossa kaavassa Ri ja A“ merkitsevät samaa kuin yllä, reagoimaan yleiskaavan V NH2 — CO — R4 (V) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R4 on vety, de-hydraatioaineen läsnäollessa ja käsittelemällä reaktioseos vedellä, tai a2) saatetaan yleiskaavan II Rl M .H Vy S A© mukainen yhdiste, jossa kaavassa Ri ja A~ merkitsevät samaa kuin yllä, reagoimaan veden kanssa, tai b) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on Ci_4-alkyyli, yleiskaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan metallialkoholaatin kanssa, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, tai c) saatetaan yleiskaavan lii il 25 80 451 0R3 ,Vv mukainen yhdiste, jossa kaavassa R^ ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä, reagoimaan yleiskaavan VIII H - a (VIII) mukaisen hapon kanssa, jossa kaavassa A- merkitsee samaa kuin yllä, tai d) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on vety, yleiskaavan IV mukainen yhdiste, jossa kaavassa Rj ja A' merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan VI R6C(°R5)3 (VI) mukaisen orto-esterin kanssa (jossa R5 on Ci_4-alkyyli ja Rg merkitsee vetyä), ja alistetaan näin saatu yleiskaavan VII / O CR,— ORc* Ύ f 5 /vii/ CC7J‘S mukainen formimino-eetteri, jossa kaavassa Rj_, R5, Rg ja A' merkitsevät samaa kuin yllä, rengassulkuun saattamalla se reagoimaan ammoniakin kanssa, 26 80451 ja haluttaessa erotetaan näin saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste sen isomeereiksi ja/tai korvataan A”-anioni jollakin toisella A“-anionilla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-(4-kloorifenyyli)-l-hydroksi-l,2-dihydro-as-triatsino[6,1-a]isokinolinium-etaanisulfonaatti -kloridi tai -bromidi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-(4-kloorifenyyli)-l-metoksi-l,2-dihydro-as-triatsino[6,1-a]isokinolinium-kloridi. ti 27 80451
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU833242A HU190504B (en) | 1983-09-20 | 1983-09-20 | Process for preparing condensed as-triazinium-derivatives |
HU324283 | 1983-09-20 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI843687A0 FI843687A0 (fi) | 1984-09-20 |
FI843687L FI843687L (fi) | 1985-03-21 |
FI80451B FI80451B (fi) | 1990-02-28 |
FI80451C true FI80451C (fi) | 1990-06-11 |
Family
ID=10963273
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI843687A FI80451C (fi) | 1983-09-20 | 1984-09-20 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaenbara as-triazino/6,1-a/isokinolinium-derivat och isomerer daerav. |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4602018A (fi) |
JP (1) | JPS6089484A (fi) |
AT (1) | AT390791B (fi) |
BE (1) | BE900598A (fi) |
BG (4) | BG44377A3 (fi) |
CH (1) | CH662116A5 (fi) |
CS (1) | CS259522B2 (fi) |
DD (1) | DD228252A5 (fi) |
DK (1) | DK160095C (fi) |
ES (6) | ES8607952A1 (fi) |
FI (1) | FI80451C (fi) |
FR (1) | FR2552085B1 (fi) |
GB (1) | GB2148885B (fi) |
GR (1) | GR80430B (fi) |
HU (1) | HU190504B (fi) |
IL (1) | IL73011A (fi) |
IT (1) | IT1176744B (fi) |
NL (1) | NL8402891A (fi) |
NO (2) | NO160997C (fi) |
PL (2) | PL144187B1 (fi) |
PT (1) | PT79242B (fi) |
SE (1) | SE456584B (fi) |
SU (4) | SU1447283A3 (fi) |
YU (1) | YU45663B (fi) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU190505B (en) * | 1983-09-20 | 1986-09-29 | Egis Gyogyszergyar,Hu | Process for preparing condensed as-triazine-derivatives of twin ion type |
HU199464B (en) * | 1986-05-06 | 1990-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing condensed cis-triazine derivatives |
HU203099B (en) * | 1987-10-02 | 1991-05-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing condensed quinolinium- and isoquinolinium derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4080192A (en) * | 1977-04-14 | 1978-03-21 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted bicyclic triazines |
HU187305B (en) * | 1980-07-18 | 1985-12-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing condensed as-triazine derivatives |
-
1983
- 1983-09-20 HU HU833242A patent/HU190504B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-09-14 CH CH4403/84A patent/CH662116A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-17 BE BE1/011096A patent/BE900598A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-09-18 DD DD84267375A patent/DD228252A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 FR FR8414349A patent/FR2552085B1/fr not_active Expired
- 1984-09-19 DK DK446984A patent/DK160095C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 US US06/652,612 patent/US4602018A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-09-20 YU YU162284A patent/YU45663B/sh unknown
- 1984-09-20 GB GB08423797A patent/GB2148885B/en not_active Expired
- 1984-09-20 SE SE8404722A patent/SE456584B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 IL IL73011A patent/IL73011A/xx unknown
- 1984-09-20 GR GR80430A patent/GR80430B/el unknown
- 1984-09-20 PT PT79242A patent/PT79242B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 NL NL8402891A patent/NL8402891A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-09-20 CS CS847091A patent/CS259522B2/cs unknown
- 1984-09-20 AT AT0298784A patent/AT390791B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 BG BG075916A patent/BG44377A3/xx unknown
- 1984-09-20 BG BG075915A patent/BG44376A3/xx unknown
- 1984-09-20 BG BG066927A patent/BG43006A3/xx unknown
- 1984-09-20 BG BG075918A patent/BG44378A3/xx unknown
- 1984-09-20 PL PL1984257819A patent/PL144187B1/pl unknown
- 1984-09-20 NO NO843756A patent/NO160997C/no unknown
- 1984-09-20 ES ES536104A patent/ES8607952A1/es not_active Expired
- 1984-09-20 PL PL1984257818A patent/PL145745B1/pl unknown
- 1984-09-20 SU SU843793700A patent/SU1447283A3/ru active
- 1984-09-20 IT IT22749/84A patent/IT1176744B/it active
- 1984-09-20 NO NO843755A patent/NO160141C/no unknown
- 1984-09-20 FI FI843687A patent/FI80451C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 JP JP59195853A patent/JPS6089484A/ja active Granted
-
1985
- 1985-10-16 SU SU853965562A patent/SU1568889A3/ru active
- 1985-10-16 SU SU853964108A patent/SU1545942A3/ru active
- 1985-10-16 SU SU853964109A patent/SU1414311A3/ru active
-
1987
- 1987-01-13 ES ES557298A patent/ES8801905A1/es not_active Expired
- 1987-01-13 ES ES557301A patent/ES8800178A1/es not_active Expired
- 1987-01-13 ES ES557300A patent/ES8800177A1/es not_active Expired
- 1987-01-13 ES ES557302A patent/ES8800179A1/es not_active Expired
- 1987-01-13 ES ES557299A patent/ES8801906A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU198030B (en) | Process for production of derivatives of benzotiasole and benzotiophen and medical preparatives containing these compounds as active substance | |
NZ197101A (en) | 4,5-dihydro-1,2,4-triazolo(4,3-a)quinoxalin-4-ones | |
FI80451C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaenbara as-triazino/6,1-a/isokinolinium-derivat och isomerer daerav. | |
US3953467A (en) | Pyrazole derivatives and process for preparing the same | |
US4282230A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2- or 4-methanols, antimicrobial compositions containing them and method for treating bacterial or fungal infections with them | |
US4234589A (en) | Imidazolylethoxymethyl derivatives of 1,3-dioxolo quinolines | |
CA1133483A (en) | Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents | |
US4101553A (en) | Imidazo[2,1-a]isoquinolines | |
US4143143A (en) | Substituted imidazo[5,1-a]isoquinolines | |
GB2081261A (en) | Condensed as-triazine derivatives and process for preparing the same | |
US5071849A (en) | Dihydropyrimidothiazine derivatives | |
FI80452C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara triazino/6,1-a/isokinolin-5-ium-2-/1h)-id- derivat och isomerer daerav. | |
US3849438A (en) | 2-substituted-3-disubstituted-4,5,6,7-substituted or unsubstituted phthalimidines | |
US4202985A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-3-methanols | |
US4085102A (en) | 2-Amino-8-arylideno-3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-arlypyrido[4,3-d]pyrimidines | |
EP0089426B1 (en) | 2-amino-6-biphenylacetic acids | |
EP0014493B1 (en) | Chlorobenzyl phenoxy alkanoic compounds | |
US4048177A (en) | Certain 2-substituted 4-phenylquinoline-4-ols | |
US3959269A (en) | 2-Substituted-3-disubstituted-4,5,6,7-substituted or unsubstituted phthalimidines | |
US4140859A (en) | Dilithiated 2-(o-tolyl)-2-imidazolines | |
US4260616A (en) | Antimicrobial imidazolylethoxymethyl derivatives of 1,3-dioxolo quinolines | |
US4051156A (en) | N-(triaryl-methyl)-amidines, process for the preparation thereof and compositions containing the same | |
US3968230A (en) | Compositions containing benzodiazepindiones and method of use | |
US4191831A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of pyridin-5-methanols | |
US4568688A (en) | Antihypotensive tetrahydro-1H-pyrazolo[5,1-a]isoindoles |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: EGIS GYOGYSZERGYOER |