CS259522B2 - Method of as-triazine's condensed derivatives preparation - Google Patents
Method of as-triazine's condensed derivatives preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS259522B2 CS259522B2 CS847091A CS709184A CS259522B2 CS 259522 B2 CS259522 B2 CS 259522B2 CS 847091 A CS847091 A CS 847091A CS 709184 A CS709184 A CS 709184A CS 259522 B2 CS259522 B2 CS 259522B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- water
- hydroxy
- alkyl
- Prior art date
Links
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- -1 nitro, amino, hydroxy Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- XDRQUYSQQDJVAW-UHFFFAOYSA-N C(C)S(=O)(=O)[O-].C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C12 Chemical compound C(C)S(=O)(=O)[O-].C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C12 XDRQUYSQQDJVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 7
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 7
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 5
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 4
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 4
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 4
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 4
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- SHLPPXXKRFINFY-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-2-ium;bromide Chemical compound Br.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 SHLPPXXKRFINFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 4
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 4
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 3
- JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1-pyrrolidinyl)but-2-ynyl]pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXTZTFHWZKCLLK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-1h-pyrido[2,1-f][1,2,4]triazin-1-ium;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC(Cl)=CC=C1[NH+]1N2C=CC=CC2=CN=C1 RXTZTFHWZKCLLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHXJBCWOVPAZQL-UHFFFAOYSA-M 1-(4-chlorophenyl)-4h-[1,2,4]triazino[6,1-a]isoquinolin-5-ium-1-ol;ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O.N1=CN[N+]2=CC=C3C=CC=CC3=C2C1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 SHXJBCWOVPAZQL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJOPGVVGLGNAG-UHFFFAOYSA-N CS(O)(=O)=O.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 YNJOPGVVGLGNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- UTHGJTVWKBEKRA-UHFFFAOYSA-N [Br-].C1(=CC=CC=C1)C=1N=C([NH2+]N2C1C=CC=C2)C Chemical compound [Br-].C1(=CC=CC=C1)C=1N=C([NH2+]N2C1C=CC=C2)C UTHGJTVWKBEKRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910001919 chlorite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052619 chlorite group Inorganic materials 0.000 description 1
- QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N chlorous acid Chemical compound OCl=O QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 239000010893 paper waste Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
- C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Vynález se týká farmaceuticky účinných nových kondenzovaných derivátů as-triazinu, způsobu jejich přípravy a farmaceutických preparátů, které tyto sloučeniny obsahují.
Konkrétně se vynález týká nových kondenzovaných derivátů as-triazinu obecného vzorce I
kde
Ri představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituovaná jedním atomem halogenu,
R2 představuje vodík nebo ailkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Z představuje skupinu vzorce (a)
nebo buta-l,3-dienylskupinu a
A představuje anion farmaceuticky vhodné anorganické nebo silné organické kyseliny.
Pod pojmfem „alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku“, jak se ho používá v tomto, popisu, se rozumí alkylskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem (například methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, terc.butylskupina, atdj. Pod pojem „halogen“ spadají atomy fluoru, chloru, bromu a jodu.
Přednostními sloučeninami obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterých Ri představuje fenylskupinu a zejména 4-chlorfenylskupinu, R2 s výhodou představuje vodík.
Obzvláště vhodnými reprezentativními sloučeninami obecného vzorce I jsou následující deriváty:
1-(4-chlorfenyl )-l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino[ 6,1-a] isochinoliniummethansulfonát a
1- (4-chlorfenyl) -l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino [ 6,1-a ] llsochinoliniumchlorid.
A- může znamenat jakýkoliv farmaceuticky vhodný anorganický nebo organický anion (jako je například chloridový, bromidový, jodidový, chlorlstanový, methansulfonátový, ethansulfonátový anion, atd.j.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, který se vy značuje tím, že se sloučenina obecného vzorce II
(II) kde
Ri, R2, Z a A- mají shora uvedený význam, nechá reagovat s vodou a v takto získané sloučenině obecného vzorce I se popřípadě anion A- vymění za jiný anion A.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II s vodou se může provádět v jakémkoliv vhodném organickém rozpouštědle, které je mísitelné s vodou, ve vodě nebo ve směsi s vodou mísitelného organického rozpouštědla a vody. Jako organického rozpouštědla mísitelnéhio s vodou se může použít například alkanolů (jako například methanolu nebo ethanolu), alifatických nebo cyklických etherů (jako například diethyletheru, dioxáinu nebo tetrahydrof uranu), esterů (například ethylacetátu) nebo acetonitrilu. Přednostně se Jako reakčního prostředí používá směsi vody a acetonitrilu. Reakce se může provádět při teplotě v rozmezí od 5 db 50 stupňů Celsia a přednostně se pracuje při teplotě místnosti.
Je-li to žádoucí, může se rovněž v získaných sloučeninách obecného vzorce I vyměnit anion A za jiný anion A~. Přitom se pracuje o sobě známými postupy. Tak se například sloučenina obecného vzorce I obsahující jako anion A- chloridový anion může převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I obsahující jako A- chloristanový anion reakcí s kyselinou chlioristou. Slioučeniny obecného vzorce I, obsahující jako A bromidový anion, se mohou připravit ze sloučenin obecného vzorce I, obsahujících jiný anion, například chloristainový anion, reakcí s tetrabutylamoniumbromidem.
Sloučenina obecného vzorce I, kde A představuje ethansulfonát, se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde A- představuje jiný anion (například bromidový anion) s kyselinou ethansulfonovou.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II jsou známé (DOS č. 3 128 386).
Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno zpracovat na farmaceutické prostředky, které jako účinnou složku obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I ve spojení s vhodnými inertními pevnými nebo kapalnými farmaceutickými nosiči. Tyto farmaceutické prostředky se mohou připravovat způsoby, které jsou ve farmaceutic
5 Я 5 2 2 kém průmyslu o sobě známé. Prostředky mohou být pevné (například tablety, kapsle, pilule, povlečené pilule, dražé), polopevné (tj. masti) nebo kapalné (například roztoky, suspenze, emulze). Je možno- je finalizovat na formu vhodnou pro orální nebo> parenterální aplikaci.
Farmaceutické prostředky mohou obsahovat nosiče. Těmito- nosiči mohou být pevné nosiče, plniva, sterilní vodné roztoky nebo netoxická organická rozpouštědla. Tablety vhodné pro orální podávání mohou obsahovat sladidla a/nebo jiné pomocné látky (například škrob, přednostně bramborový škrob), po jíva (například polyviny lpyrrolidoin, želatinu), lubrikanty (například stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát nebo mastek) nebo jiné přísady (například citran sodný, uhličitan vápenatý, střední fosforečnan vápenatý, atd.). Vodné suspenze a dixíry vhodné pro orální podávání mohou dále obsahovat příchutě, barviva, emulgátory, ředidla (například vodu, ethanol, propylengly-kol nebo glycerol atd.).
Parenterální prostředky mohou obsahovat farmaceuticky vhodná rozpouštědla (například sezamový olej, podzemnicový olej, vodný propylenglykol, dimethylformamid, a tak dále), nebo vodu, v případě, že se používá vodorozpustných účinných přísad. Vodné roztoky mo-hou být tlumeny vhodným roztokem pufru nebo mohou být isotonizovány pomocí vhodného kapalného ředidla (například roztoku chloridu sodného nebo glukózy). Vodné roztoky jsou obzvláště vhodné pro Lntravenózní, intramuskulární nebo' intraperitoneální podávání. Sterilní vodné roztoky se připravují o sobě známými způsoby.
Denní dávka účinné přísady obecného vzorce I může kolísat v širokých mezích a závisí na několika faktorech, zejména nia účinnosti použité účinné přísady, způsobu podávání a stavu pacienta.
Farmaceutická účinnost sloučenin obecného vzorce I je doložena následujícími testy.
1) Akutní toxicita na myších
Test se provádí na samcích a samicích bílých myší kmene CFLP o hmotnosti 18 až 22 g. Zkoušená sloučenina se podává orálně a zvířata se sledují po dobu 7 dnů. V každé skupině, na které se zkouší určitá dávka je polovina samců a polovina samic. Zvířata se chovají v kleci z plastické hmoty o rozměrech 39 x 12 x 12 cm na rozřezaném odpadním papíru při teplotě místnosti. Myši dostávají standardní stravu a vodovodní vodu ad libium. Data toxicity se určují Lítchfield-Wilcoxonovou metodou.
Zkoušené sloučeniny se podávají ve formě vodných roztoků.
Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce i.
Tabulka I
Toxicita na myších
Zkoušená sloučenina LDso/mg/kg p. o.
sloučenina A sloučenina В sloučenina C Referentní sloučenina D Amitriptylin
410
560
590
600
225
2) Akutní toxicita na krysách
Zkouška popsaná v odstavci 1) se opakuje pouze s tím rozdílem, že doba pozorování je 14 dnu a zvířata se chovají v klecích o rozměrech 30 x 39 x 12 cm po pěti kusech.
Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce II.
Tabulka II
Toxicita na krysách
Zkoušená‘sloučenina LDso mg/kg p. o.
sloučenina A sloučenina В sloučenina C
1300 asi 1100 asi 1 030
3) Antagonismus vůči tetrabenazinové ptosi na myších a krysách, p. o.
Skupinám 10 myší se orálně podá zkoušená sloučenina, načež se jim po 30 minutách intraperitoneálně podá 50 mg/kg tetrabenazinu a v každé skupině se po 30, 60, 90 a 120 minutách spočítají zvířata vykazující ptosi (padání víček).
Výsledky se vyhodnocují takto: na základě všech naměřených dat se v každé skupině vypočívá průměrná plose a odchylka od průměrné hodnoty kontrolní skupiny se vyjádří v % (inhibice). ,Z takto získaných dat se vypočítají hodnoty EDso. Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce III.
Ta b u I к а III
Antagonismus vůči tetrabenazinové ptosi na myších a krysách
Zkoušená sloučenina Myši Krysy
EDso mg/kg Ther. index EDso mg/kg Ther. index
| sloučenina A | 0,3 | 1 367 | 0,3 | 4 333 |
| sloučenina В | 0,3 | 1 867 | 1,0 | 1100 |
| sloučenina C | 2,9 | 203 | 4,5 | 191 |
| Referenční sloučenina D | 3,2 | 188 | 5,6 | 179 |
| Amitriptylin | 12,0 | 19 | 11,5 | 46 |
4) Antagonismus vůči reserpinové ptosi nakrysách, p. o.
Každému zvířeti ze skupin 10 krys se subkutánně podá 2,5 mg/kg reserpinu a pak se mu po 60 minutách orálně podá zkoušená sloučenina. Počítají se zvířata vykazující ptosi až do odeznění účinku. Vyhodnocení výsledků se provádí způsobem uvedeným v předcházející zkoušce s ptosi (zkouška 3).
Výsledky jsou sohrnně uvedeny v následující tabulce IV.
Tabulka IV
Antagonismus vůči reserpinové ptosi na krysách zkoušená sloučenina Krysy
EDso mg/kg Ther. index
| sloučenina A | 14 | 92,8 |
| sloučenina В | 28 | 39,3 |
| sloučenina C | 21 | 49,0 |
| Referenční sloučenina D | asi 60 | 16,7 |
| Amitriptylin | asi 140 | 3,6 |
5) Antiarrhythmický účinek na krysách
Zkouška se provádí modifikovanou metodou podle Marino a další. Zkušební zvířata se narkotizují ethylurethanem (1,2 g/kg I. p.j. Ve formě injekce se zvířatům intravenózně podá akonitin v dávce 75! /<g/kg. 5 minut po podání akonitinu se sledují změny EKG na standardním vývodu II. Pozorované změny se hodnoty stupnicí od 0 do 5. Zkoušená sloučenina se podává buď intravenózně 2 minuty před podáním akonitinu, nebo orálně 1 hodinu před podáním akonitinu.
Výsledky jsou souhrnně uvedeny v· tabulce V.
Tabulka V
Antiarrhythmický účinek na krysách
| Zkoušená sloučenina | EDso mg/kg | Ther. index | |
| i. v. | p. o. | ||
| sloučenina A | 0,9 | 40 | 32,5 |
| sloučenina В | 1,6 | 30 | 27,5 |
| Lidokain | 4,0 | 120 | Therapeutický Index |
| (23,4%) | (3,5 %) | nelze z těchto dat |
vypočítat; žádná aktivita
6) Účinek na krevní tlak
Při intravenózním podání narkotizovaným kočkám vyvolávají zkoušené sloučeniny rovnoměrné, dlouhodobé zvýšení tlaku 0' 2,66 až 4 kPa.
7] Další účinky
Kromě shora uvedených účinků byly u sloučenin obecného vzorce I pozorovány též spaismolytické, lokálně anestetické, analgetické, protizánětlivé a trankvilizačně sedativní vlastnosti. Některé sloučeniny obecného vzorce I vykazují rovněž tremorin antagonistický účinek.
Protizánětlivý účinek na krysách.
Do plantárního povrchu zadní tlapky krysy o hmotnosti 150 až 180 g se injikuje 1 % carrageninu. Pomocí plethysmometru se změří objem tlapky před a 3 hodiny ро= podání dráždivého činidla. 1 hodinu před podáním dráždivého činidla se zvířatům podá zkoušená sloučenina nebo jen nosič (kontrolní pokus). Vzhledem к různé rozpustnosti se jako pomocného činidla používá povrchově aktivní látky Tween 80.
Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce VI.
Tabulka VI
Protizánětlivý účinek na krysách
Zkoušená sloučenina
Sloučenina A
Referenční sloučenina D fenylbutazon
Inhibiční účinek ED50 mg/kg
24/5 nelze určit, žádný účinek asi 90,0
Ther. index.
53.1
5,3
Antitremorinový účinek na myších
Myším se podá i. p. 20 mg/kg tremoririu a po 45 minutách se zjišťuje vyvolaný charakteristický třas. Zkoušené sloučeniny se podávají orálně 1 hodinu před podáním tremorinu. Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce VII.
Tabulka VII .
Antitremorinový účinek na myších
Zkoušená sloučenina Antitremorinový účinek
EDso mg/kg
Sloučenina В 6
Referenční sloučenina D neúčinná
Pro zkoušení bylo použito následujících sloučenin:
sloučenina A:
1- (4-chlorfenyl) -l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino[ 6,1-a ] isochinoliniumethansulfonát sloučenina B:
1- (4-chlorfenyl )-l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazinof 6,1-a ] isochinoliniumchlorid sloučenina C:
I* (4-chlorfenyl) -l-hydroxy-l,2-dihydro-as•trlazinof 6,1-a] isochinoliniumbromid
Ther. index
93,3
Referenční sloučenina D:
1- (4-chlorfenyl) -as-triazinO[ 6,1-a] isochinoliniumbromid (příklad 5 DOS č. 3 128 386)
Ami tripty lin:
N N-dimethyl-S-tdibenzofajdJ-cykloheptadien-S-yliden Jpropy lamin
Lidokain:
a-diethylamino-2,6-dimethylacetanilid
Fenylbutazon:
4-butyl-l,2-difenyl-3,5-pyrazolidindion.
Je možno shrnout, že nové sloučeniny podle vynálezu vykazují vynikající antidepressantní a antiarrhytmické účinky. Účinnost sloučenin obecného vzorce I je řádově vyšší než účinnost nejúčinnější sloučeniny zveřejněné v DOS č. 3 128 386, ia to jak pokud se týče absolutní dávky, tak pokud se týče theraipeutického indexu při testu antagonismu vůči tetrabenzinu na myších a krysách.
Při zkoušce aktivity v případě reserpinové ptose je účinnost nových sloučenin podle vynálezu 2- až 6krát vyšší než účinnost referenční sloučeniny D. Kromě tohoto· překvapujícího a nepředvídatelného zvýšení účinku, se spektrum účinnosti sloučenin obecného vzorce I odlišuje rovněž kvalitativně od spektra účinnosti sloučenin zveřejněných v DOS č. 3 128 386, což se projevuje v tom, že sloučeniny obecného vzorce I mají z terapeutického hlediska vysoce příznivé trankvilizační, analgetické, spasmo-lytické, protizánětlivé a antitremorinové účinky.
Jak již bylo uvedeno, může denní dávka sloučenin obecného vzorce I kolísat v širokých mezích a závisí na různých faktorech daného případu. Pro ilustraci je možno uvést, že průměrná denní orální dávka sloučenin obecného vzorce I je asi 5 až 150 mg, která může být ve vážných případech zvýšena až na 300 mg. Denní parenterální dávka může činit asi 5 až 50 mg.
Další podrobnosti vztahující se к vynálezu jsou uvedeny v následujících příkladech provedení. Příklady mají pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.
Příklad 1
Příprava 1- (4-chlorf enyl) -1-hydroxy-l,2-dihydro-as~triazino [ 6,1-a ] isochi.noliniumbromidu
Směs 2,0 g [0,0054 molu) 1-(4-chlorf enyl)-as-triazino[ 6,1-a ] isochinoliniumbromidu, 10 ml acetonitrilu a 5 ml vody se míchá při teplotě místnosti. Výchozí látka se dočasně rozpustí, ale později se vysrážejí bezbarvé krystaly. Získá se 1,5 g požadované sloučeniny, výtěžek je 71 %, teplota tání 270 až 271 qC.
Příklad 2
Příprava 1- (4-chlorf enyl) -1-hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino [6,1-a ]isochinoliniumethansulfonátu
3,55 g (0,0081 molu) l-(4-chlorfenyl)-l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino[ 6,1-a] -isochinofliniumbromidu se nechá reagovat s
2,22 g (0,0022 molu) ethansulfonové kyseliny v 50 ml acetonitrilu. Reakční směs se odpaří do sucha a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Po ochlazení se získá 3,3 g požadované sloučeniny, která se v.ysráží ve formě prismatických krystalů. Výtěžek je 86 %, teplota tání 187 až 188 °C.
Příklad 3
Příprava 1- (4-chlorf enyl) -1-hydr oxy-1,2-dihydr opyrido[ 2,1-f ] -astriaziniumbromidu
Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, pouze s tím rozdílem, že se jako výchozí látky použije l-(4-chlorfenyl)pyrido[ 2,1-f]-as-triaziniumbromidu. Výtěžek 87 procent, teplota tání: 280 až 281 °C.
Příklad 4
1- (4-fluorfenyl) l-hydroxy-1,2-dihydr o-as-tr iazino- [ 6,1-a ] isochinoliniumethansulfonát
3,85 g (0,01 molu) 1-(4-f luorf enyl)-as-triazino[ 6,1-a] -isochinoliniumethansulf onátu se při teplotě místnosti míchá ve směsi 20 mililitrů acetonitrilu a 10 ml vody.
Po přechodném rozpuštění se získá 2,6 g titulní sloučeniny. Výtěžek: 64 %, teplota tání 196 až 198 °C.
Příklad 5
4-fenyl-4-hydroxy-2-methyl-3,4-dihydropyrido- [ 2,1-f ] -as-triaziniumbixtoid
2,8 g (0,01 molu) 4-fenyl-2- methylpyrido-[2,1-f]-as-triaziniumbromidu se při teplotě místnosti míchá ve směsi 15 ml acetonitrilu a 10 mi vody.
Po přechodném rozpuštění se získá 2,0 g titulní sloučeniny. Výtěžek: 66 %, teplota tání: 246 až 248 °C.
Příklad 6
1- (4-chlorf enyl) -1 hydroxy-3-methyl-1,2-dihydr o-as-tr iazino- [ 6,1-a] -isochiholiniumethansulfonát
4,1 g (0,01 molu) l-(4-chlorfenyl)-3-m!ethyl-as-triazino- [6,1-a ] -isochinoliniumethainsulfonátu se míchá ve směsi 20 mil acetonitrilu a 10 mil vody. Po přechodném rozpuštění výchozí látky se získá 3,1 g titulní sloučeniny. Výtěžek: 72 %, teplota tání: 188 až 190 ^C.
Claims (4)
- PŘEDMĚT1. Způsob přípravy kondenzovaných derivátů as-triazinu obecného vzorce I vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II kdeRi představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním atomem halogenu,R2 představuje vodík nebo1 alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,Z představuje skupinu vzorce (a) nebo buta-l,3-dienylskupinu aA představuje anion farmaceuticky vhodné anorganické nebo silné organické kyseliny,Ri, R2, Z a A- miají shora uvedený význam, neichá reagovat s vodou a v- takto získané sloučenině obecného vzorce I se popřípadě A~ vymění za jiný anion A~.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v organickém rozpouštědle, které je mísitelné s vodou, ve vodě nebo v jejich směsi.
- 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí ve směsi vody a acetonitrilu při teplotě od 5 do 50 °C.
- 4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin definovaných v bodu 1 za vzniku l-(4-chlorfenyl)-l-hydroxy-l,2-dihydro'-as-triazin [ 6,1-a ] isochinoliniumethansuilfonátu nebo -chloridu.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS856687A CS259533B2 (cs) | 1983-09-20 | 1985-09-19 | Zpusrtb.přípravy kondenzovaných derivátů as-třiazinu |
| CS856685A CS259531B2 (cs) | 1983-09-20 | 1985-09-19 | Způsob přípravy kondenzovaných derivátů as-triazinu |
| CS856686A CS264265B2 (cs) | 1983-09-20 | 1985-09-19 | Způsob přípravy kondenzovaných derivátů aš-triazinu |
| CS866878A CS259541B2 (cs) | 1983-09-20 | 1986-09-24 | Způsob přípravy kondenzovaných derivátů as-triazinu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU833242A HU190504B (en) | 1983-09-20 | 1983-09-20 | Process for preparing condensed as-triazinium-derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS259522B2 true CS259522B2 (en) | 1988-10-14 |
Family
ID=10963273
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS847091A CS259522B2 (en) | 1983-09-20 | 1984-09-20 | Method of as-triazine's condensed derivatives preparation |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4602018A (cs) |
| JP (1) | JPS6089484A (cs) |
| AT (1) | AT390791B (cs) |
| BE (1) | BE900598A (cs) |
| BG (4) | BG44376A3 (cs) |
| CH (1) | CH662116A5 (cs) |
| CS (1) | CS259522B2 (cs) |
| DD (1) | DD228252A5 (cs) |
| DK (1) | DK160095C (cs) |
| ES (6) | ES8607952A1 (cs) |
| FI (1) | FI80451C (cs) |
| FR (1) | FR2552085B1 (cs) |
| GB (1) | GB2148885B (cs) |
| GR (1) | GR80430B (cs) |
| HU (1) | HU190504B (cs) |
| IL (1) | IL73011A (cs) |
| IT (1) | IT1176744B (cs) |
| NL (1) | NL8402891A (cs) |
| NO (2) | NO160141C (cs) |
| PL (2) | PL145745B1 (cs) |
| PT (1) | PT79242B (cs) |
| SE (1) | SE456584B (cs) |
| SU (4) | SU1447283A3 (cs) |
| YU (1) | YU45663B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU190505B (en) * | 1983-09-20 | 1986-09-29 | Egis Gyogyszergyar,Hu | Process for preparing condensed as-triazine-derivatives of twin ion type |
| HU199464B (en) * | 1986-05-06 | 1990-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing condensed cis-triazine derivatives |
| HU203099B (en) * | 1987-10-02 | 1991-05-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing condensed quinolinium- and isoquinolinium derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4080192A (en) * | 1977-04-14 | 1978-03-21 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted bicyclic triazines |
| HU187305B (en) * | 1980-07-18 | 1985-12-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing condensed as-triazine derivatives |
-
1983
- 1983-09-20 HU HU833242A patent/HU190504B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-09-14 CH CH4403/84A patent/CH662116A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-17 BE BE1/011096A patent/BE900598A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-09-18 DD DD84267375A patent/DD228252A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 FR FR8414349A patent/FR2552085B1/fr not_active Expired
- 1984-09-19 DK DK446984A patent/DK160095C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 CS CS847091A patent/CS259522B2/cs unknown
- 1984-09-20 NO NO843755A patent/NO160141C/no unknown
- 1984-09-20 US US06/652,612 patent/US4602018A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-09-20 GB GB08423797A patent/GB2148885B/en not_active Expired
- 1984-09-20 NL NL8402891A patent/NL8402891A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-09-20 FI FI843687A patent/FI80451C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 JP JP59195853A patent/JPS6089484A/ja active Granted
- 1984-09-20 BG BG075915A patent/BG44376A3/xx unknown
- 1984-09-20 AT AT0298784A patent/AT390791B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 PL PL1984257818A patent/PL145745B1/pl unknown
- 1984-09-20 NO NO843756A patent/NO160997C/no unknown
- 1984-09-20 ES ES536104A patent/ES8607952A1/es not_active Expired
- 1984-09-20 SE SE8404722A patent/SE456584B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 GR GR80430A patent/GR80430B/el unknown
- 1984-09-20 YU YU162284A patent/YU45663B/sh unknown
- 1984-09-20 BG BG066927A patent/BG43006A3/xx unknown
- 1984-09-20 PL PL1984257819A patent/PL144187B1/pl unknown
- 1984-09-20 PT PT79242A patent/PT79242B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 IT IT22749/84A patent/IT1176744B/it active
- 1984-09-20 SU SU843793700A patent/SU1447283A3/ru active
- 1984-09-20 BG BG075918A patent/BG44378A3/xx unknown
- 1984-09-20 IL IL73011A patent/IL73011A/xx unknown
- 1984-09-20 BG BG075916A patent/BG44377A3/xx unknown
-
1985
- 1985-10-16 SU SU853964108A patent/SU1545942A3/ru active
- 1985-10-16 SU SU853964109A patent/SU1414311A3/ru active
- 1985-10-16 SU SU853965562A patent/SU1568889A3/ru active
-
1987
- 1987-01-13 ES ES557302A patent/ES8800179A1/es not_active Expired
- 1987-01-13 ES ES557300A patent/ES8800177A1/es not_active Expired
- 1987-01-13 ES ES557299A patent/ES8801906A1/es not_active Expired
- 1987-01-13 ES ES557301A patent/ES8800178A1/es not_active Expired
- 1987-01-13 ES ES557298A patent/ES8801905A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0288973B1 (en) | Benzothiazolinone derivatives, their production and pharmaceutical composition | |
| EP0198456B1 (en) | 1,7-naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same | |
| US4517198A (en) | Diuretic imidazole derivatives | |
| US4025625A (en) | Imidazothiazines | |
| US3989709A (en) | Fused ring benzimidazole derivatives | |
| CS259522B2 (en) | Method of as-triazine's condensed derivatives preparation | |
| US3836656A (en) | Substituted purines as hypolipidemics | |
| PL103682B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych indazoliloksy-4-propanoloaminy | |
| US5093332A (en) | Substituted thieno(2,3-b)(1,4)thiazine-6-sulfonamides as antiglaucoma agents | |
| US4041167A (en) | Antiinflammatory imidazothiazoles | |
| US4053621A (en) | 1-[2-(βNaphthyloxy)ethyl]-3-methylpyrazolone-(5) and antithrombotic and antithrombolytic compositions and methods utilizing them | |
| US4310532A (en) | Methods and piperidinyl-alkyl-benzamide composition for inhibiting H2 histamine receptors | |
| US5071849A (en) | Dihydropyrimidothiazine derivatives | |
| US4247705A (en) | 4-Substituted 2-iminoimidazolidine compounds | |
| US3742056A (en) | Aromatic acet amidoxime-o-carbamates | |
| US3567721A (en) | Indazolecarboxylic acids and derivatives thereof | |
| US3892745A (en) | Isoxazolone derivatives and process for preparing the same | |
| US3005818A (en) | 1-phenyl-2, 3-dimethyl-4-morpholino methyl pyrazolone-(5) compounds | |
| US4327107A (en) | Method useful in the treatment of sugar cataracts using 4-substituted-2-iminoimidazolidine compounds | |
| US4215134A (en) | 4-Hydroxy-2-benzimidazoline-thione compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4677105A (en) | 2-alkoxycarbonylalkyl-3-oxo-5,6-diaryl-as-triazines having utility as therapeutics | |
| CS264265B2 (cs) | Způsob přípravy kondenzovaných derivátů aš-triazinu | |
| US3973017A (en) | Imidazothiazines, derivatives and analogues thereof | |
| US4588526A (en) | Bronchodilatory azepino(1,2-A)pyrimidine derivatives and acid addition salts thereof and bronchodilating pharmaceutical compositions containing same | |
| US4324786A (en) | Pyrido[2,3-e]-as-triazine derivatives and pharmaceutical compositions |