CS259522B2

CS259522B2 - Method of as-triazine's condensed derivatives preparation

Info

Publication number: CS259522B2
Application number: CS847091A
Authority: CS
Inventors: Andras Messmer; Sandor Batori; Gyoergy Hajos; Pal Benko; Eva Furdyga; Lujza Petoecz; Katalin Rasser; Ibolya Kosoczky; Nec Kiszelly Srirt
Original assignee: Egyt Gyogyszervagyezeti Gyar
Priority date: 1983-09-20
Filing date: 1984-09-20
Publication date: 1988-10-14
Also published as: NO160141C; SU1414311A3; SE8404722D0; BG44378A3; CH662116A5; FI843687L; SE8404722L; NO843755L; US4602018A; YU45663B; PL145745B1; SU1545942A3; SU1568889A3; JPH0354951B2; NO843756L; GB2148885B; ES557299A0; ES557302A0; BE900598A; DK160095C

Description

Vynález se týká farmaceuticky účinných nových kondenzovaných derivátů as-triazinu, způsobu jejich přípravy a farmaceutických preparátů, které tyto sloučeniny obsahují.

Konkrétně se vynález týká nových kondenzovaných derivátů as-triazinu obecného vzorce I

kde

Ri představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituovaná jedním atomem halogenu,

R2 představuje vodík nebo ailkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

Z představuje skupinu vzorce (a)

nebo buta-l,3-dienylskupinu a

A představuje anion farmaceuticky vhodné anorganické nebo silné organické kyseliny.

Pod pojmfem „alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku“, jak se ho používá v tomto, popisu, se rozumí alkylskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem (například methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, terc.butylskupina, atdj. Pod pojem „halogen“ spadají atomy fluoru, chloru, bromu a jodu.

Přednostními sloučeninami obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterých Ri představuje fenylskupinu a zejména 4-chlorfenylskupinu, R2 s výhodou představuje vodík.

Obzvláště vhodnými reprezentativními sloučeninami obecného vzorce I jsou následující deriváty:

1-(4-chlorfenyl )-l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino[ 6,1-a] isochinoliniummethansulfonát a

1- (4-chlorfenyl) -l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino [ 6,1-a ] llsochinoliniumchlorid.

A^- může znamenat jakýkoliv farmaceuticky vhodný anorganický nebo organický anion (jako je například chloridový, bromidový, jodidový, chlorlstanový, methansulfonátový, ethansulfonátový anion, atd.j.

Předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, který se vy značuje tím, že se sloučenina obecného vzorce II

(II) kde

Ri, R2, Z a A^- mají shora uvedený význam, nechá reagovat s vodou a v takto získané sloučenině obecného vzorce I se popřípadě anion A^- vymění za jiný anion A.

Reakce sloučeniny obecného vzorce II s vodou se může provádět v jakémkoliv vhodném organickém rozpouštědle, které je mísitelné s vodou, ve vodě nebo ve směsi s vodou mísitelného organického rozpouštědla a vody. Jako organického rozpouštědla mísitelnéhio s vodou se může použít například alkanolů (jako například methanolu nebo ethanolu), alifatických nebo cyklických etherů (jako například diethyletheru, dioxáinu nebo tetrahydrof uranu), esterů (například ethylacetátu) nebo acetonitrilu. Přednostně se Jako reakčního prostředí používá směsi vody a acetonitrilu. Reakce se může provádět při teplotě v rozmezí od 5 db 50 stupňů Celsia a přednostně se pracuje při teplotě místnosti.

Je-li to žádoucí, může se rovněž v získaných sloučeninách obecného vzorce I vyměnit anion A za jiný anion A~. Přitom se pracuje o sobě známými postupy. Tak se například sloučenina obecného vzorce I obsahující jako anion A^- chloridový anion může převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I obsahující jako A^- chloristanový anion reakcí s kyselinou chlioristou. Slioučeniny obecného vzorce I, obsahující jako A bromidový anion, se mohou připravit ze sloučenin obecného vzorce I, obsahujících jiný anion, například chloristainový anion, reakcí s tetrabutylamoniumbromidem.

Sloučenina obecného vzorce I, kde A představuje ethansulfonát, se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde A^- představuje jiný anion (například bromidový anion) s kyselinou ethansulfonovou.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce II jsou známé (DOS č. 3 128 386).

Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno zpracovat na farmaceutické prostředky, které jako účinnou složku obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I ve spojení s vhodnými inertními pevnými nebo kapalnými farmaceutickými nosiči. Tyto farmaceutické prostředky se mohou připravovat způsoby, které jsou ve farmaceutic

5 Я 5 2 2 kém průmyslu o sobě známé. Prostředky mohou být pevné (například tablety, kapsle, pilule, povlečené pilule, dražé), polopevné (tj. masti) nebo kapalné (například roztoky, suspenze, emulze). Je možno- je finalizovat na formu vhodnou pro orální nebo> parenterální aplikaci.

Farmaceutické prostředky mohou obsahovat nosiče. Těmito- nosiči mohou být pevné nosiče, plniva, sterilní vodné roztoky nebo netoxická organická rozpouštědla. Tablety vhodné pro orální podávání mohou obsahovat sladidla a/nebo jiné pomocné látky (například škrob, přednostně bramborový škrob), po jíva (například polyviny lpyrrolidoin, želatinu), lubrikanty (například stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát nebo mastek) nebo jiné přísady (například citran sodný, uhličitan vápenatý, střední fosforečnan vápenatý, atd.). Vodné suspenze a dixíry vhodné pro orální podávání mohou dále obsahovat příchutě, barviva, emulgátory, ředidla (například vodu, ethanol, propylengly-kol nebo glycerol atd.).

Parenterální prostředky mohou obsahovat farmaceuticky vhodná rozpouštědla (například sezamový olej, podzemnicový olej, vodný propylenglykol, dimethylformamid, a tak dále), nebo vodu, v případě, že se používá vodorozpustných účinných přísad. Vodné roztoky mo-hou být tlumeny vhodným roztokem pufru nebo mohou být isotonizovány pomocí vhodného kapalného ředidla (například roztoku chloridu sodného nebo glukózy). Vodné roztoky jsou obzvláště vhodné pro Lntravenózní, intramuskulární nebo' intraperitoneální podávání. Sterilní vodné roztoky se připravují o sobě známými způsoby.

Denní dávka účinné přísady obecného vzorce I může kolísat v širokých mezích a závisí na několika faktorech, zejména nia účinnosti použité účinné přísady, způsobu podávání a stavu pacienta.

Farmaceutická účinnost sloučenin obecného vzorce I je doložena následujícími testy.

1) Akutní toxicita na myších

Test se provádí na samcích a samicích bílých myší kmene CFLP o hmotnosti 18 až 22 g. Zkoušená sloučenina se podává orálně a zvířata se sledují po dobu 7 dnů. V každé skupině, na které se zkouší určitá dávka je polovina samců a polovina samic. Zvířata se chovají v kleci z plastické hmoty o rozměrech 39 x 12 x 12 cm na rozřezaném odpadním papíru při teplotě místnosti. Myši dostávají standardní stravu a vodovodní vodu ad libium. Data toxicity se určují Lítchfield-Wilcoxonovou metodou.

Zkoušené sloučeniny se podávají ve formě vodných roztoků.

Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce i.

Tabulka I

Toxicita na myších

Zkoušená sloučenina LDso/mg/kg p. o.

sloučenina A sloučenina В sloučenina C Referentní sloučenina D Amitriptylin

410

560

590

600

225

2) Akutní toxicita na krysách

Zkouška popsaná v odstavci 1) se opakuje pouze s tím rozdílem, že doba pozorování je 14 dnu a zvířata se chovají v klecích o rozměrech 30 x 39 x 12 cm po pěti kusech.

Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce II.

Tabulka II

Toxicita na krysách

Zkoušená‘sloučenina LDso mg/kg p. o.

sloučenina A sloučenina В sloučenina C

1300 asi 1100 asi 1 030

3) Antagonismus vůči tetrabenazinové ptosi na myších a krysách, p. o.

Skupinám 10 myší se orálně podá zkoušená sloučenina, načež se jim po 30 minutách intraperitoneálně podá 50 mg/kg tetrabenazinu a v každé skupině se po 30, 60, 90 a 120 minutách spočítají zvířata vykazující ptosi (padání víček).

Výsledky se vyhodnocují takto: na základě všech naměřených dat se v každé skupině vypočívá průměrná plose a odchylka od průměrné hodnoty kontrolní skupiny se vyjádří v % (inhibice). ,Z takto získaných dat se vypočítají hodnoty EDso. Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce III.

Ta b u I к а III

Antagonismus vůči tetrabenazinové ptosi na myších a krysách

Zkoušená sloučenina Myši Krysy

EDso mg/kg Ther. index EDso mg/kg Ther. index

sloučenina A	0,3	1 367	0,3	4 333
sloučenina В	0,3	1 867	1,0	1100
sloučenina C	2,9	203	4,5	191
Referenční sloučenina D	3,2	188	5,6	179
Amitriptylin	12,0	¹⁹	11,5	46

4) Antagonismus vůči reserpinové ptosi nakrysách, p. o.

Každému zvířeti ze skupin 10 krys se subkutánně podá 2,5 mg/kg reserpinu a pak se mu po 60 minutách orálně podá zkoušená sloučenina. Počítají se zvířata vykazující ptosi až do odeznění účinku. Vyhodnocení výsledků se provádí způsobem uvedeným v předcházející zkoušce s ptosi (zkouška 3).

Výsledky jsou sohrnně uvedeny v následující tabulce IV.

Tabulka IV

Antagonismus vůči reserpinové ptosi na krysách zkoušená sloučenina Krysy

EDso mg/kg Ther. index

sloučenina A	14	92,8
sloučenina В	28	39,3
sloučenina C	21	49,0
Referenční sloučenina D	asi 60	16,7
Amitriptylin	asi 140	3,6

5) Antiarrhythmický účinek na krysách

Zkouška se provádí modifikovanou metodou podle Marino a další. Zkušební zvířata se narkotizují ethylurethanem (1,2 g/kg I. p.j. Ve formě injekce se zvířatům intravenózně podá akonitin v dávce 75^! /<g/kg. 5 minut po podání akonitinu se sledují změny EKG na standardním vývodu II. Pozorované změny se hodnoty stupnicí od 0 do 5. Zkoušená sloučenina se podává buď intravenózně 2 minuty před podáním akonitinu, nebo orálně 1 hodinu před podáním akonitinu.

Výsledky jsou souhrnně uvedeny v· tabulce V.

Tabulka V

Antiarrhythmický účinek na krysách

Zkoušená sloučenina	EDso mg/kg	Ther. index
i. v.	p. o.
sloučenina A	0,9	40	32,5
sloučenina В	1,6	30	27,5
Lidokain	4,0	120	Therapeutický Index
	(23,4%)	(3,5 %)	nelze z těchto dat

vypočítat; žádná aktivita

6) Účinek na krevní tlak

Při intravenózním podání narkotizovaným kočkám vyvolávají zkoušené sloučeniny rovnoměrné, dlouhodobé zvýšení tlaku 0' 2,66 až 4 kPa.

7] Další účinky

Kromě shora uvedených účinků byly u sloučenin obecného vzorce I pozorovány též spaismolytické, lokálně anestetické, analgetické, protizánětlivé a trankvilizačně sedativní vlastnosti. Některé sloučeniny obecného vzorce I vykazují rovněž tremorin antagonistický účinek.

Protizánětlivý účinek na krysách.

Do plantárního povrchu zadní tlapky krysy o hmotnosti 150 až 180 g se injikuje 1 % carrageninu. Pomocí plethysmometru se změří objem tlapky před a 3 hodiny ро= podání dráždivého činidla. 1 hodinu před podáním dráždivého činidla se zvířatům podá zkoušená sloučenina nebo jen nosič (kontrolní pokus). Vzhledem к různé rozpustnosti se jako pomocného činidla používá povrchově aktivní látky Tween 80.

Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce VI.

Tabulka VI

Protizánětlivý účinek na krysách

Zkoušená sloučenina

Sloučenina A

Referenční sloučenina D fenylbutazon

Inhibiční účinek ED50 mg/kg

24/5 nelze určit, žádný účinek asi 90,0

Ther. index.

53.1

5,3

Antitremorinový účinek na myších

Myším se podá i. p. 20 mg/kg tremoririu a po 45 minutách se zjišťuje vyvolaný charakteristický třas. Zkoušené sloučeniny se podávají orálně 1 hodinu před podáním tremorinu. Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce VII.

Tabulka VII .

Antitremorinový účinek na myších

Zkoušená sloučenina Antitremorinový účinek

EDso mg/kg

Sloučenina В 6

Referenční sloučenina D neúčinná

Pro zkoušení bylo použito následujících sloučenin:

sloučenina A:

1- (4-chlorfenyl) -l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino[ 6,1-a ] isochinoliniumethansulfonát sloučenina B:

1- (4-chlorfenyl )-l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazinof 6,1-a ] isochinoliniumchlorid sloučenina C:

I* (4-chlorfenyl) -l-hydroxy-l,2-dihydro-as•trlazinof 6,1-a] isochinoliniumbromid

Ther. index

93,3

Referenční sloučenina D:

1- (4-chlorfenyl) -as-triazinO[ 6,1-a] isochinoliniumbromid (příklad 5 DOS č. 3 128 386)

Ami tripty lin:

N N-dimethyl-S-tdibenzofajdJ-cykloheptadien-S-yliden Jpropy lamin

Lidokain:

a-diethylamino-2,6-dimethylacetanilid

Fenylbutazon:

4-butyl-l,2-difenyl-3,5-pyrazolidindion.

Je možno shrnout, že nové sloučeniny podle vynálezu vykazují vynikající antidepressantní a antiarrhytmické účinky. Účinnost sloučenin obecného vzorce I je řádově vyšší než účinnost nejúčinnější sloučeniny zveřejněné v DOS č. 3 128 386, ia to jak pokud se týče absolutní dávky, tak pokud se týče theraipeutického indexu při testu antagonismu vůči tetrabenzinu na myších a krysách.

Při zkoušce aktivity v případě reserpinové ptose je účinnost nových sloučenin podle vynálezu 2- až 6krát vyšší než účinnost referenční sloučeniny D. Kromě tohoto· překvapujícího a nepředvídatelného zvýšení účinku, se spektrum účinnosti sloučenin obecného vzorce I odlišuje rovněž kvalitativně od spektra účinnosti sloučenin zveřejněných v DOS č. 3 128 386, což se projevuje v tom, že sloučeniny obecného vzorce I mají z terapeutického hlediska vysoce příznivé trankvilizační, analgetické, spasmo-lytické, protizánětlivé a antitremorinové účinky.

Jak již bylo uvedeno, může denní dávka sloučenin obecného vzorce I kolísat v širokých mezích a závisí na různých faktorech daného případu. Pro ilustraci je možno uvést, že průměrná denní orální dávka sloučenin obecného vzorce I je asi 5 až 150 mg, která může být ve vážných případech zvýšena až na 300 mg. Denní parenterální dávka může činit asi 5 až 50 mg.

Další podrobnosti vztahující se к vynálezu jsou uvedeny v následujících příkladech provedení. Příklady mají pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.

Příklad 1

Příprava 1- (4-chlorf enyl) -1-hydroxy-l,2-dihydro-as~triazino [ 6,1-a ] isochi.noliniumbromidu

Směs 2,0 g [0,0054 molu) 1-(4-chlorf enyl)-as-triazino[ 6,1-a ] isochinoliniumbromidu, 10 ml acetonitrilu a 5 ml vody se míchá při teplotě místnosti. Výchozí látka se dočasně rozpustí, ale později se vysrážejí bezbarvé krystaly. Získá se 1,5 g požadované sloučeniny, výtěžek je 71 %, teplota tání 270 až 271 ^qC.

Příklad 2

Příprava 1- (4-chlorf enyl) -1-hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino [6,1-a ]isochinoliniumethansulfonátu

3,55 g (0,0081 molu) l-(4-chlorfenyl)-l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino[ 6,1-a] -isochinofliniumbromidu se nechá reagovat s

2,22 g (0,0022 molu) ethansulfonové kyseliny v 50 ml acetonitrilu. Reakční směs se odpaří do sucha a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Po ochlazení se získá 3,3 g požadované sloučeniny, která se v.ysráží ve formě prismatických krystalů. Výtěžek je 86 %, teplota tání 187 až 188 °C.

Příklad 3

Příprava 1- (4-chlorf enyl) -1-hydr oxy-1,2-dihydr opyrido[ 2,1-f ] -astriaziniumbromidu

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, pouze s tím rozdílem, že se jako výchozí látky použije l-(4-chlorfenyl)pyrido[ 2,1-f]-as-triaziniumbromidu. Výtěžek 87 procent, teplota tání: 280 až 281 °C.

Příklad 4

1- (4-fluorfenyl) l-hydroxy-1,2-dihydr o-as-tr iazino- [ 6,1-a ] isochinoliniumethansulfonát

3,85 g (0,01 molu) 1-(4-f luorf enyl)-as-triazino[ 6,1-a] -isochinoliniumethansulf onátu se při teplotě místnosti míchá ve směsi 20 mililitrů acetonitrilu a 10 ml vody.

Po přechodném rozpuštění se získá 2,6 g titulní sloučeniny. Výtěžek: 64 %, teplota tání 196 až 198 °C.

Příklad 5

4-fenyl-4-hydroxy-2-methyl-3,4-dihydropyrido- [ 2,1-f ] -as-triaziniumbixtoid

2,8 g (0,01 molu) 4-fenyl-2- methylpyrido-[2,1-f]-as-triaziniumbromidu se při teplotě místnosti míchá ve směsi 15 ml acetonitrilu a 10 mi vody.

Po přechodném rozpuštění se získá 2,0 g titulní sloučeniny. Výtěžek: 66 %, teplota tání: 246 až 248 °C.

Příklad 6

1- (4-chlorf enyl) -1 hydroxy-3-methyl-1,2-dihydr o-as-tr iazino- [ 6,1-a] -isochiholiniumethansulfonát

4,1 g (0,01 molu) l-(4-chlorfenyl)-3-m!ethyl-as-triazino- [6,1-a ] -isochinoliniumethainsulfonátu se míchá ve směsi 20 mil acetonitrilu a 10 mil vody. Po přechodném rozpuštění výchozí látky se získá 3,1 g titulní sloučeniny. Výtěžek: 72 %, teplota tání: 188 až 190 ^C.

Claims

PŘEDMĚT

1. Způsob přípravy kondenzovaných derivátů as-triazinu obecného vzorce I vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II kde

Ri představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním atomem halogenu,

R2 představuje vodík nebo¹ alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

Z představuje skupinu vzorce (a) nebo buta-l,3-dienylskupinu a

A představuje anion farmaceuticky vhodné anorganické nebo silné organické kyseliny,

Ri, R2, Z a A^- miají shora uvedený význam, neichá reagovat s vodou a v- takto získané sloučenině obecného vzorce I se popřípadě A~ vymění za jiný anion A~.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v organickém rozpouštědle, které je mísitelné s vodou, ve vodě nebo v jejich směsi.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí ve směsi vody a acetonitrilu při teplotě od 5 do 50 °C.
4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin definovaných v bodu 1 za vzniku l-(4-chlorfenyl)-l-hydroxy-l,2-dihydro'-as-triazin [ 6,1-a ] isochinoliniumethansuilfonátu nebo -chloridu.