CS259531B2

CS259531B2 - Způsob přípravy kondenzovaných derivátů as-triazinu

Info

Publication number: CS259531B2
Application number: CS856685A
Authority: CS
Inventors: Andras Messmer; Sandor Batori; Gyoergy Hajos; Pal Benko; Eva Furdyga; Lujza Petoecz; Katalin Grasser; Ibolya Kosoczky; Kiszelly Szirtnee
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1983-09-20
Filing date: 1985-09-19
Publication date: 1988-10-14
Also published as: CS668585A2; CS687886A2; CS668685A2; CS668785A2; CS259533B2; CS259541B2; CS264265B2

Abstract

Způsob přípravy kondenzovaných derivátů as-triazinu obecného vzorce I, kde Ri představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma atomy halogenu, R:> představuje vodík nebo alkyl- skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Z představuje buta-l,3-dienylskupinu nebo skupinu vzorce (a) nebo (bj, a A“ představuje ani- on odvozený od farmaceuticky vhodné anorganické nebo silné organické kyseliny, při kterém se sloučenina obecného vzorce II, kde Ri, Z a A- mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, kde R2 má shora uvedený význam, v přítomnosti dehydratačního činidla, načež se na reakční směs působí vodou a v takto získané sloučenině obecného vzorce I se popřípadě anion A- vymění za jiný anion A". Sloučeniny obecného vzorce I jsou far- makologicky účinné a mají zejména antiar- rhytmický a antidepressantní účinek.

Description

Vynález se týká farmaceuticky účinných nových kondenzovaných derivátů as-triazinu, způsobu jejich přípravy a farmaceutických preparátů, které je obsahuji.

Konkrétně se vynález týká nových kondenzovaných derivátů as-triazinu obecného vzorce 1

(') kde

Ri představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma atomy halogenu,

Rž představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

Z představuje buta-l,3-dienylskupinu nebo skupinu vzorce (a)

a

A~ je anion farmaceuticky vhodné anorganické kyseliny nebo silné organické kyseliny.

Pod pojmem „alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku“, jak se ho používá v tomto popisu, se rozumí alkylskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methyl-, ethyl-, η-propyl-, isopropyl-, terc.butylskupina apod. Pod pojem „halogen“ spadají atomy fluoru, chloru, bromu a jodu.

Přednostními sloučeninami obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterých Z představuje skupinu vzorce (b). Ri představuje s výhodou fenylskupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu, zejména 4-chlorfenylskupinu. Rz představuje s výhodou vodík.

Obzvláště výhodnými reprezentativními sloučeninami obecného vzorce I jsou následující deriváty:

1- (4-chlorf enyl) -l-hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino (6,1-a) isochinoliniummethansulfonát,

1- (4-chlorf enyl) -l-hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino (6,1-a j isochinoliniumchlorid.

A^- může znamenat jakýkoliv farmaceuticky vhodný anorganický nebo organický anion, jako je například chloridový, bromidový, jodidový, chloristanový, methansulfonátový nebo ethansulfonátový anion, atd.

Předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce II

kde Ri, Z a A^- mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

NH2—CO—R2 (ΠΙ) kde Rz má shora uvedený význam, v přítomnosti dehydratačního činidla, načež se na reakčni směs působí vodou a v takto získané sloučenině obecného vzorce I se popřípadě anion A^- vymění za jiný anion A^-.

Reakce sloučenin obecných vzorců II a III se provádí v přítomnosti dehydratačního činidla. K tomuto účelu se může přednostně použít Lewisovy kyseliny, například chloridu títaničitého, chloridu hlinitého, fluoridu boritého, atd. nebo fosforoxychloridu. Reakce se může provádět při teplotě v rozmezí od 50 do 120 °C, s výhodou se pracuje při teplotě od 80 do 90 °C. Jako reakčního prostředí se může použít inertních organických rozpouštědel, například halogenovaných uhlovodíků (například chloroformu, chlorbenzenu, atd.,), aromatických uhlovodíků (například benzenu, toluenu nebo xylenu), dialkylamidů (například dimethylformamidu), cyklických etherů nebo acetonitrilu. Jako reakčni prostředí může rovněž sloužit přebytek kapalného amidu kyseliny obecného vzorce V (například formamidu). Na vzniklou reakčni směs se pak působí vodou.

Je-li to žádoucí, může se v získaných sloučeninách obecného vzorce I vyměnit anion A^- za jiný anion A“. Přitom se pracuje o sobě známými postupy. Tak se například sloučenina obecného vzorce I, obsahující jako anion A^- chloridový anion, může převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, obsahující jako anion A^- chloristanový anion, reakcí s kyselinou chloristou.

25S531

S

Sloučeniny obecného vzorce I, obsahující jako A' bromidový anion, se mohou připravit ze sloučenin obecného vzorce I, obsahujících jiný anion, například chloristanový anion, reakcí s tetrabutylamoniumbromidem.

Sloučenina obecného vzorce I, kde Apředstavuje ethansulfonát, se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje jiný anion, například bromidový anion, s kyselinou ethansulfonovou.

Výchozí látky obecného vzorce II jsou zveřejněny v DOS č. 3 128 386 a výchozí látky obecného vzorce III jsou obchodně dostupné sloučeniny.

Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno zpracovávat na farmaceutické prostředky, které jako účinnou složku obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I ve spojení s vhodnými inertními pevnými nebo kapalnými farmaceuticky vhodnými nosiči.

Tyto farmaceutické prostředky se mohou, připravovat způsoby, které jsou ve farmaceutickém průmyslu o sobě známé. Prostředky mohou být pevné (například tablety, kapsle, pilule, povlečené pilule, dražé), polopevné (tj. masti) nebo kapalné (například roztoky, suspenze, emulze). Je možno je finalizovat na formu vhodnou pro orální nebo parenterální aplikaci.

Farmaceutické prostředky mohou obsahovat nosiče. Těmito nosiči mohou být pevné nosiče, plniva, sterilní vodné roztoky nebo netoxická organická rozpouštědla. Tablety vhodné pro orální podávání mohou obsahovat sladidla a/nebo jiné pomocné látky (například škrob, přednostně bramborový škrob), pojivá (například polyvinylpyrrolidon, želatinu], lubrikanty (například stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát nebo mastek) nebo jiné přísady (například citran sodný, uhličitan vápenatý, střední fosforečnan vápenatý, atd.j. Vodné suspenze a elixíry vhodné pro orální podávání mohou dále obsahovat příchutě, barviva, emulgátory, ředidla (například vodu, ethanol, propylenglykol nebo glycerol atd.j.

Parenterální prostředky mohou obsahovat farmaceuticky vhodná rozpouštědla (například sezamový olej, podzemnicový olej, vodný propylenglykol, dimethylformamid, atd.j nebo vodu, v případě, že se používá vodorozpustných účinných přísad. Vodné roztoky mohou být tlumeny vhodným roztokem pufru nebo mohou být isotonizovány pomocí vhodného kapalného ředidla (například roztoku chloridu sodného nebo glukózy). Vodné roztoky jsou obzvláště vhodné pro intravenózní, intramuskulární nebo intraperitoneální podávání. Sterilní vodné roztoky se připravují o sobě známými způsoby.

Denní dávka účinné přísady obecného vzorce I může kolísat v širokých mezích a závisí na několika faktorech, zejména na ú6 činnosti použité účinné přísady, způsobu podávání a stavu pacienta.

Farmaceutická účinnost sloučenin obecného vzorce I je doložena následujícími testy.

1. Akutní toxicita na myších

Test se provádí na samcích a samicích bílých myší kmene CFLP o hmotnosti 18 až 22 gramů. Zkoušená sloučenina se podává orálně a zvířata se sledují po dobu 7 dnů. V každé skupině, na které se zkouší určitá dávka, je polovina samců a polovina samic. Zvířata se chovají v kleci z plastické hmoty o rozměrech 39 X 12 X 12 cm na rozřezaném odpadním papíru při teplotě místnosti. Myši dostávají standardní stravu a vodovodní vodu ad libitum. Data toxicity se určují Litchfield-Wilcoxonovou metodou.

Zkoušené sloučeniny se podávají ve formě vodných roztoků.

Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce I.

Tabulka I

Toxicita na myších

Zkoušená sloučenina LDso/mg/kg p. o.

sloučenina A 410 sloučenina B 560 sloučenina C 590 referenční sloučenina D 600

Amitryptylin 225

a) Akutní toxicita na krysách

Zkouška popsaná v odstavci 1. se opakuje pouze s tím rozdílem, že doba pozorování je 14 dnů a zvířata se chovají v klecích o rozměrech 30 X 39 X 12 cm po pěti kusech.

Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabuce II.

Tabulka II

Toxicita na krysách

Zkoušená sloučenina LDso mg/kg p. o.

sloučenina A 1 300 sloučenina B asi 1100 sloučenina C asi 1 O3J3

3. Antagonismus vůči tetrabenazinové ptosi na myších a krysách, p. o.

Skupinám 10 myší se orálně podá zkoušená sloučenina, načež se jim po 30 minutách intraperitoneálně podá 50 mg/kg tetrabenazinu a v každé skupině se po 30, 60, 90 a 120 minutách spočítají zvířata vykazující ptosi (padání víček).

Výsledky se vyhodnocují takto: na základě všech naměřených dat se v každé skupině vypočítá průměrná ptose a odchylka od průměrné hodnoty kontrolní skupiny se vyjádří v % (inhibice). Z takto získaných dat se vypočítají hodnoty EDso. Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce III.

Tabulka III

Antagonismus vůči tetrabenazinové ptosi na myších a krysách

Zkoušená sloučenina Myši Krysy

ED50 mg/kg Ther. index ED50 mg/kg Ther. index sloučenina A 0,3 sloučenina B 0,3 sloučenina C 2,9 referenční sloučenina D 3,2

Amitriptylin 12,0

4. Antagonismus vůči reserpinové ptosi na krysách, p. o.

Každému zvířeti ze skupin 10 krys se subkutánně podá 2,5 mg/kg reserpinu a pak se mu po 60 minutách orálně podá zkoušená sloučenina. Počítají se zvířata, vykazující

1 367	0,3	4 333
1867	1,0	1100
203	4,5	191
188	5,6	179
19	11,5	46
ptosi až do	odeznění účinku.	Vyhodnocení
výsledků se	provádí způsobem uvedeným v

předcházející zkoušce s ptosi (zkouška 3). Výsledky jsou souhrnně uvedeny v následující tabulce IV.

Tabulka IV

Antagonismus vůči reserpinové ptosi na krysách

Zkoušená sloučenina Krysy

ED50 mg/kg Ther. index sloučenina A 14 sloučenina B 28 sloučenina C 21 referenční sloučenina D asi 60

Amitriptylin asi 140

5. Antiarrhytmický účinek na krysách

Zkouška se provádí modifikovanou metodou podle Marmo a další. Zkušební zvířata se narkotizují ethylurethanem (1,2 g/kg i. p.j. Ve formě injekce se zvířatům intravenózně podá akonitin v dávce 75 ^g/kg. 5 minut po podání akonitinu se sledují změny

92,8

39,3

49,0

16,7

3,6

EKG na standardním vývodu II. Pozorované změny se hodnotí stupnicí od 0 do 5. Zkoušená sloučenina se podává buď intrave,nožně 2 minuty před podáním akonitinu, nebo orálně 1 hodinu před podáním akonitinu.

Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce V.

Tabulka V

Antiarrhytmický účinek na krysách

Zkoušená sloučenina	ED50 mg/kg i. v.	Krysy
p. 0.	Ther. index
sloučenina A	0,9	40	32,5
sloučenina B	1,6	30	27,5
Lidokain	4,0 (23,4 O/o)	120 (3,5 %)	Therapeutlcký index nelze z těchto dat vypočítat; žádná aktivita

253331

6. Účinek na krevní tlak

Při intravenózním podání narkotizovaným kočkám vyvolávají zkoušené sloučeniny rovnoměrné, dlouhodobé zvýšení tlaku o 2,66 až 4 kPa.

7. Další účinky

Kromě shora uvedených účinků byly u sloučenin obecného vzorce I pozorovány též spasmolytické, lokálně anestetické, analgetické, protizánětlivé a trankvilizačně sedativní vlastnosti. Některé sloučeniny obecného vzorce I vykazují rovněž tremorin-antagonistický účinek.

Protizánětlivý účinek na krysách

Do plantárního povrchu zadní tlapky kry sy o hmotnosti. 150 až 180 g se injikuje 1 % carrageninu. Pomocí plethysmometru se změří objem tlapky před a 3 hodiny po podání dráždivého činidla. 1 hodinu před podáním dráždivého činidla se zvířatům podá zkoušená sloučenina nebo jen nosič (kontrolní pokus). Vzhledem k různé rozpustnosti se jako pomocného činidla používá povrchově aktivní látky Tween 80.

Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce VI.

Tabulka VI

Protizánětlivý účinek na krysách

Zkoušená sloučenina	Inhibiční účinek EDso mg/kg	Ther. index
Sloučenina A	24,5	53,1
referenční sloučenina D	nelze určit, žádný účinek	—
fenylbutazon	asi 90,0	5,3

Antitremorinový účinek na myších toristický třas. Zkoušené sloučeniny se podávají orálně 1 hodinu před podáním treMyším se podá i. p. 20 mg/kg tremorinu a morinu. Výsledky jsou souhrnně uvedeny v po 45 minutách se zjišťuje vyvolaný charak- tabulce VIL

Tabu 1 k a VII

Antitremorinový účinek na myších

Zkoušená sloučenina Antitremorinový účinek Ther. index

EDso mg/kg

Sloučenina B 6 93,3

Ref. sloučenina D neúčinná —

Pro zkoušení bylo použito následujících Lidokain sloučenin: «-diethylamino-2,6-dimethylacetanilid sloučenina A = l-( 4-chlorf enyl )-l-hydroxy-l,2-dihydr o-as-triazino [6,1-a ] isochinoliniumethansulfonát sloučenina B =

1- (4-chl orfenyl J -l-hydroxy-1,2 -dihydro-as-triazino [ 6,1-a ]isochinoliniumchlorid sloučenina C —

1- (4-chlorf enyl j -l-hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino [ 6,1-a ] isochinoliniumbromid referenční sloučenina D =

1- (4-chlorf enyl) -as-triazino[6,1-a] isochinoliniumbromid DOS č. 3 128 386

Amitriptylin =

N,N-dimethyl-3-(dibenzo[a,djcykloheptadien-5-yliden) propylamin

Fenylbutazon —

4-butyl-l,2-difenyl-3,5-pyrazolidindion.

Je možno shrnout, že nové sloučeniny podle vynálezu vykazují vynikající antídepresantní a antiarrhytmické účinky. Účinnost sloučenin obecného vzorce I je řádově vyšší než účinnost nejúčinnější sloučeniny zveřejněné v DOS č. 3 128 385, a to jak pokud se týče absolutní dávky, tak pokud se týče therapeutického indexu při testu antagonismu vůči tetrabenzinu na myších a krysách.

Při zkoušce aktivity v případě reserpinové ptose je účinnost nových sloučenin, podle vynálezu 2 až 6-krát vyšší než účinnost referenční sloučeniny D. Kromě tohoto překvapujícího a nepředvídatelného zvýšení účinku, se spektrum účinnost: sloučenin obecného vzorce I odlišuje rovněž kvalitativně od spektra účinnosti sloučenin zveřejněných v DOS č. 3 128 386, což se projevuje v tom, že sloučeniny obecného vzorce

25SS31

I mají z terapeutického hlediska vysoce příznivé trankvilizační, analgetické, spasmolytické, protizánětlivé a antitremorinové účinky.

Jak již bylo uvedeno, může denní dávka sloučenin obecného vzorce I kolísat v širokých mezích a závisí na různých faktorech daného případu. Pro ilustraci je možno uvést, že průměrná denní dávka sloučenin obecného vzorce I je asi 5 až 150 mg, která může být ve vážných případech zvýšena až na 300 mg. Denní parenterální dávku může činit asi 5 až 50 mg.

Další podrobnosti vztahující se k vynálezu, jsou uvedeny v následujících příkladech provedení. Příklady mají pouze ilust rativní charakter a rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.

Příklad 1

Příprava l-fenyl-l-hydroxy-1,2-dihydro-as -triazino [6,1-a]isochinoliniumperchlorátu

Směs 10 g (0,024 molu) 2-amino 1-henzoylisochinoliniumtosylátu, 30 ml formamidu a 15 ml fosforoxychloridu se zahřívá na 80 až 90 °C. Reakční směs se ochladí, zředí vodou a přidá se 10 ml 70% kyseliny chloristé. Získá se tak 4,8 g požadované sloučeniny, výtěžek je 55 %, teplota tání: 245 až 246 °C (po překrystalování ze směsi acetonitrilu a vody).

Příklad 2

Příprava l-( 4-chlorfenyl )-l-hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino [ 6,1-a] isochinoliniumperchlorátu

Směs 5 g (0,013 molu) 2-amino-l-(p-chlorbenzoyl) isochinoliniumperchlorátu, 8 ml chloridu titaničitého a 40 ml formamidu se zahřívá na 90 až 100 °C po dobu jedné hodiny a pak se přidá 10 ml vody. Když započne srážení krystalů, přidá se roztok 5 g chloristanu sodného a 10 ml vody. Získají se 3,0 g požadované sloučeniny, výtěžek 50 procent, teplota tání 238 až 239 °C (ze smě si acetonitril-voda).

Příklad 3

Příprava 4- (4-chlorfenyl J 4-hydroxy-3,4-dihydro-as-triazino[ 1,6 -a ] chinoliniumperchlorátu

Směs 5 g (0,011 molu) l-amino-2-(4-chlorbenzoyljchinoliniumtosylátu, 30 ml formamidu a 20 ml fosforoxychloridu se zahřívá na 90 °C po dobu jedné hodiny. Reakční směs se vlije do vody a po jedné hodině se přidá 70% kyselina chloristá. Získá se

3,3 g požadované sloučeniny, výtěžek je 73 procent, teplota tání: 293 až 294°C (po krystalizací ze směsi nitromethanu a etheru).

Příklad 4

Příprava 1- (4-chlorfenyl )-l-hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino [ 6,1-a ] isochinoliniumethansulfonátu

3,55 g (0,0081 molu) 1-(4-chlorfenyl j-1-liydroxy-l,2-dihydro-as-triazino [ 6,1-a j isochinoliniumbromidu se nechá reagovat s 2,22 g (0,0022 molu) ethansulfonové kyseliny v 50 ml acetonitrilu. Reakční směs se odpaří do sucha a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Po ochlazení se získá 3,3 g požadované sloučeniny, která se vysráží ve formě prismatických krystalů. Výtěžek je 86 %, teplota tání 187 až 188 °C.

Příklad 5

Příprava 1- (4-chlorfenyl J -1-hydroxy-l,2-úihydropyrido[ 2,1-f ]-as-triaziniumperchlorátu

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2, pouze s tím rozdílem, že se použije 11 g (0,027 molu) 2-amino-2-(4-chlorbenzoyljpyridíniumtosylátu jako výchozí látky. Výtěžek je 79,5 %, teplota tání: 254 až 255 stupňů Celsia (z acetonitrilu).

P ř í k la d 6

4-fenyl-4 hydroxy-2-methyl-3,4-dihydropyrido- [ 2,1-f ] -as-triaziniumperchlorát g (0,01 molu) l-amino-2-benzoylpyridiniumperchlorátu se po dobu 3 hodin míchá při 170°C se 6 ml (0,01 molu) acetamidu v 50 g kyseliny polyfosforečné. Reakční směs se vlije na led, vzniklý roztok se nasytí chloristanem sodným, vyloučená látka se odfiltruje, promyje vodou a překrystaluje ze směsi acetonitril-voda. Získá se 1,0 g produktu. Výtěžek: 31 %, teplota tání: 289 až 271 °C. Příklad 7

4-fenyl-4-hydroxy-2-methyl-3,4-dihydropyrido- [ 2,1-f ] -as-triaziniumbromid g (0,025 molu) 4-fenyl-4-hydroxy-2-methyl-3,4-dihydropyrido- [2,1-f j -as-triaziniumperchlorátu se po dobu tří hodin míchá s 12 g (0,037 molu) tetrabutylamoniumbromidu v 80 ml acetonitrilu. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí acetonitrilem. Získá se 5,8 g produktu. Výtěžek: 77 %, teplota tání: 246 až 248 °C.

Claims

PREDMET VYNÁLEZU

1. Způsob přípravy kondenzovaných derivátů as-triazinu obecného vzorce I ganické kyseliny nebo silné organické kyseliny, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II

P, i? f ''i t l> í kde

Rž představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

Z představuje buta-l,3-dienylskupinu nebo skupinu vzorce (a) nebo (b)

A je anion farmaceuticky vhodné anorkde Ri, Z a A mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

NHz—-CO-—R2 (III) kde R2 má shora uvedený význam, v přítomnosti dehydratačního činidla, načež se na reakóní směs působí vodou a v takto získané sloučenině obecného vzorce I se popřípadě anion A“ vymění za jiný anion A^-.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako dehydratačního činidla použije Lewisovy kyseliny, s výhodou chloridu titaničitého, chloridu hlinitého nebo fluoridu boritého nebo fosforoxychloridu.

3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin definovaných v bodu 1 za vzniku l-(4-chlorfenyl)-l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazin [ 6,1-a ] Isochinoliniummethansulfonátu nebo -chloridu.