CS259531B2 - Způsob přípravy kondenzovaných derivátů as-triazinu - Google Patents
Způsob přípravy kondenzovaných derivátů as-triazinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS259531B2 CS259531B2 CS856685A CS668585A CS259531B2 CS 259531 B2 CS259531 B2 CS 259531B2 CS 856685 A CS856685 A CS 856685A CS 668585 A CS668585 A CS 668585A CS 259531 B2 CS259531 B2 CS 259531B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- anion
- compounds
- triazine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 buta-1,3-dienyl Chemical group 0.000 claims description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- YNJOPGVVGLGNAG-UHFFFAOYSA-N CS(O)(=O)=O.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 YNJOPGVVGLGNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 abstract 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 9
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 9
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 7
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 5
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 4
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 4
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 3
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 3
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 3
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- SHLPPXXKRFINFY-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-2-ium;bromide Chemical compound Br.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 SHLPPXXKRFINFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- IFSTXIFJFABXJL-UHFFFAOYSA-N isoquinoline;perchloric acid Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C21 IFSTXIFJFABXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M sodium perchlorate Chemical compound [Na+].[O-]Cl(=O)(=O)=O BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910001488 sodium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- AQIVVKHWEPXRTJ-UHFFFAOYSA-N (1-aminopyridin-1-ium-2-yl)-phenylmethanone;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.N[N+]1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 AQIVVKHWEPXRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZPHYBPOEOAHAS-UHFFFAOYSA-N (1-aminoquinolin-1-ium-2-yl)-(4-chlorophenyl)methanone;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1=CC2=CC=CC=C2[N+](N)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FZPHYBPOEOAHAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHFVMAMMSASXNL-UHFFFAOYSA-N (2-aminoisoquinolin-2-ium-1-yl)-(4-chlorophenyl)methanone;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.N[N+]1=CC=C2C=CC=CC2=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IHFVMAMMSASXNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WFTLIIKCSYRSRD-UHFFFAOYSA-M 1-(4-chlorophenyl)-1-hydroxy-2,3-dihydropyrido[2,1-f][1,2,4]triazin-1-ium perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.C1NC=C2C=CC=CN2[N+]1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 WFTLIIKCSYRSRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SHXJBCWOVPAZQL-UHFFFAOYSA-M 1-(4-chlorophenyl)-4h-[1,2,4]triazino[6,1-a]isoquinolin-5-ium-1-ol;ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O.N1=CN[N+]2=CC=C3C=CC=CC3=C2C1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 SHXJBCWOVPAZQL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 239000010893 paper waste Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- KLJOVDQWQVYFFR-UHFFFAOYSA-N perchloric acid;quinoline Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.[NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 KLJOVDQWQVYFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Způsob přípravy kondenzovaných derivátů as-triazinu obecného vzorce I, kde Ri představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma atomy halogenu, R:> představuje vodík nebo alkyl- skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Z představuje buta-l,3-dienylskupinu nebo skupinu vzorce (a) nebo (bj, a A“ představuje ani- on odvozený od farmaceuticky vhodné anorganické nebo silné organické kyseliny, při kterém se sloučenina obecného vzorce II, kde Ri, Z a A- mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, kde R2 má shora uvedený význam, v přítomnosti dehydratačního činidla, načež se na reakční směs působí vodou a v takto získané sloučenině obecného vzorce I se popřípadě anion A- vymění za jiný anion A". Sloučeniny obecného vzorce I jsou far- makologicky účinné a mají zejména antiar- rhytmický a antidepressantní účinek.
Description
Vynález se týká farmaceuticky účinných nových kondenzovaných derivátů as-triazinu, způsobu jejich přípravy a farmaceutických preparátů, které je obsahuji.
Konkrétně se vynález týká nových kondenzovaných derivátů as-triazinu obecného vzorce 1
(') kde
Ri představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma atomy halogenu,
Rž představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Z představuje buta-l,3-dienylskupinu nebo skupinu vzorce (a)
a
A~ je anion farmaceuticky vhodné anorganické kyseliny nebo silné organické kyseliny.
Pod pojmem „alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku“, jak se ho používá v tomto popisu, se rozumí alkylskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methyl-, ethyl-, η-propyl-, isopropyl-, terc.butylskupina apod. Pod pojem „halogen“ spadají atomy fluoru, chloru, bromu a jodu.
Přednostními sloučeninami obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterých Z představuje skupinu vzorce (b). Ri představuje s výhodou fenylskupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu, zejména 4-chlorfenylskupinu. Rz představuje s výhodou vodík.
Obzvláště výhodnými reprezentativními sloučeninami obecného vzorce I jsou následující deriváty:
1- (4-chlorf enyl) -l-hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino (6,1-a) isochinoliniummethansulfonát,
1- (4-chlorf enyl) -l-hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino (6,1-a j isochinoliniumchlorid.
A- může znamenat jakýkoliv farmaceuticky vhodný anorganický nebo organický anion, jako je například chloridový, bromidový, jodidový, chloristanový, methansulfonátový nebo ethansulfonátový anion, atd.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce II
kde Ri, Z a A- mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
NH2—CO—R2 (ΠΙ) kde Rz má shora uvedený význam, v přítomnosti dehydratačního činidla, načež se na reakčni směs působí vodou a v takto získané sloučenině obecného vzorce I se popřípadě anion A- vymění za jiný anion A-.
Reakce sloučenin obecných vzorců II a III se provádí v přítomnosti dehydratačního činidla. K tomuto účelu se může přednostně použít Lewisovy kyseliny, například chloridu títaničitého, chloridu hlinitého, fluoridu boritého, atd. nebo fosforoxychloridu. Reakce se může provádět při teplotě v rozmezí od 50 do 120 °C, s výhodou se pracuje při teplotě od 80 do 90 °C. Jako reakčního prostředí se může použít inertních organických rozpouštědel, například halogenovaných uhlovodíků (například chloroformu, chlorbenzenu, atd.,), aromatických uhlovodíků (například benzenu, toluenu nebo xylenu), dialkylamidů (například dimethylformamidu), cyklických etherů nebo acetonitrilu. Jako reakčni prostředí může rovněž sloužit přebytek kapalného amidu kyseliny obecného vzorce V (například formamidu). Na vzniklou reakčni směs se pak působí vodou.
Je-li to žádoucí, může se v získaných sloučeninách obecného vzorce I vyměnit anion A- za jiný anion A“. Přitom se pracuje o sobě známými postupy. Tak se například sloučenina obecného vzorce I, obsahující jako anion A- chloridový anion, může převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, obsahující jako anion A- chloristanový anion, reakcí s kyselinou chloristou.
25S531
S
Sloučeniny obecného vzorce I, obsahující jako A' bromidový anion, se mohou připravit ze sloučenin obecného vzorce I, obsahujících jiný anion, například chloristanový anion, reakcí s tetrabutylamoniumbromidem.
Sloučenina obecného vzorce I, kde A představuje ethansulfonát, se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje jiný anion, například bromidový anion, s kyselinou ethansulfonovou.
Výchozí látky obecného vzorce II jsou zveřejněny v DOS č. 3 128 386 a výchozí látky obecného vzorce III jsou obchodně dostupné sloučeniny.
Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno zpracovávat na farmaceutické prostředky, které jako účinnou složku obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I ve spojení s vhodnými inertními pevnými nebo kapalnými farmaceuticky vhodnými nosiči.
Tyto farmaceutické prostředky se mohou, připravovat způsoby, které jsou ve farmaceutickém průmyslu o sobě známé. Prostředky mohou být pevné (například tablety, kapsle, pilule, povlečené pilule, dražé), polopevné (tj. masti) nebo kapalné (například roztoky, suspenze, emulze). Je možno je finalizovat na formu vhodnou pro orální nebo parenterální aplikaci.
Farmaceutické prostředky mohou obsahovat nosiče. Těmito nosiči mohou být pevné nosiče, plniva, sterilní vodné roztoky nebo netoxická organická rozpouštědla. Tablety vhodné pro orální podávání mohou obsahovat sladidla a/nebo jiné pomocné látky (například škrob, přednostně bramborový škrob), pojivá (například polyvinylpyrrolidon, želatinu], lubrikanty (například stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát nebo mastek) nebo jiné přísady (například citran sodný, uhličitan vápenatý, střední fosforečnan vápenatý, atd.j. Vodné suspenze a elixíry vhodné pro orální podávání mohou dále obsahovat příchutě, barviva, emulgátory, ředidla (například vodu, ethanol, propylenglykol nebo glycerol atd.j.
Parenterální prostředky mohou obsahovat farmaceuticky vhodná rozpouštědla (například sezamový olej, podzemnicový olej, vodný propylenglykol, dimethylformamid, atd.j nebo vodu, v případě, že se používá vodorozpustných účinných přísad. Vodné roztoky mohou být tlumeny vhodným roztokem pufru nebo mohou být isotonizovány pomocí vhodného kapalného ředidla (například roztoku chloridu sodného nebo glukózy). Vodné roztoky jsou obzvláště vhodné pro intravenózní, intramuskulární nebo intraperitoneální podávání. Sterilní vodné roztoky se připravují o sobě známými způsoby.
Denní dávka účinné přísady obecného vzorce I může kolísat v širokých mezích a závisí na několika faktorech, zejména na ú6 činnosti použité účinné přísady, způsobu podávání a stavu pacienta.
Farmaceutická účinnost sloučenin obecného vzorce I je doložena následujícími testy.
1. Akutní toxicita na myších
Test se provádí na samcích a samicích bílých myší kmene CFLP o hmotnosti 18 až 22 gramů. Zkoušená sloučenina se podává orálně a zvířata se sledují po dobu 7 dnů. V každé skupině, na které se zkouší určitá dávka, je polovina samců a polovina samic. Zvířata se chovají v kleci z plastické hmoty o rozměrech 39 X 12 X 12 cm na rozřezaném odpadním papíru při teplotě místnosti. Myši dostávají standardní stravu a vodovodní vodu ad libitum. Data toxicity se určují Litchfield-Wilcoxonovou metodou.
Zkoušené sloučeniny se podávají ve formě vodných roztoků.
Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce I.
Tabulka I
Toxicita na myších
Zkoušená sloučenina LDso/mg/kg p. o.
sloučenina A 410 sloučenina B 560 sloučenina C 590 referenční sloučenina D 600
Amitryptylin 225
a) Akutní toxicita na krysách
Zkouška popsaná v odstavci 1. se opakuje pouze s tím rozdílem, že doba pozorování je 14 dnů a zvířata se chovají v klecích o rozměrech 30 X 39 X 12 cm po pěti kusech.
Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabuce II.
Tabulka II
Toxicita na krysách
Zkoušená sloučenina LDso mg/kg p. o.
sloučenina A 1 300 sloučenina B asi 1100 sloučenina C asi 1 O3J3
3. Antagonismus vůči tetrabenazinové ptosi na myších a krysách, p. o.
Skupinám 10 myší se orálně podá zkoušená sloučenina, načež se jim po 30 minutách intraperitoneálně podá 50 mg/kg tetrabenazinu a v každé skupině se po 30, 60, 90 a 120 minutách spočítají zvířata vykazující ptosi (padání víček).
Výsledky se vyhodnocují takto: na základě všech naměřených dat se v každé skupině vypočítá průměrná ptose a odchylka od průměrné hodnoty kontrolní skupiny se vyjádří v % (inhibice). Z takto získaných dat se vypočítají hodnoty EDso. Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce III.
Tabulka III
Antagonismus vůči tetrabenazinové ptosi na myších a krysách
Zkoušená sloučenina Myši Krysy
ED50 mg/kg Ther. index ED50 mg/kg Ther. index sloučenina A 0,3 sloučenina B 0,3 sloučenina C 2,9 referenční sloučenina D 3,2
Amitriptylin 12,0
4. Antagonismus vůči reserpinové ptosi na krysách, p. o.
Každému zvířeti ze skupin 10 krys se subkutánně podá 2,5 mg/kg reserpinu a pak se mu po 60 minutách orálně podá zkoušená sloučenina. Počítají se zvířata, vykazující
| 1 367 | 0,3 | 4 333 |
| 1867 | 1,0 | 1100 |
| 203 | 4,5 | 191 |
| 188 | 5,6 | 179 |
| 19 | 11,5 | 46 |
| ptosi až do | odeznění účinku. | Vyhodnocení |
| výsledků se | provádí způsobem uvedeným v |
předcházející zkoušce s ptosi (zkouška 3). Výsledky jsou souhrnně uvedeny v následující tabulce IV.
Tabulka IV
Antagonismus vůči reserpinové ptosi na krysách
Zkoušená sloučenina Krysy
ED50 mg/kg Ther. index sloučenina A 14 sloučenina B 28 sloučenina C 21 referenční sloučenina D asi 60
Amitriptylin asi 140
5. Antiarrhytmický účinek na krysách
Zkouška se provádí modifikovanou metodou podle Marmo a další. Zkušební zvířata se narkotizují ethylurethanem (1,2 g/kg i. p.j. Ve formě injekce se zvířatům intravenózně podá akonitin v dávce 75 ^g/kg. 5 minut po podání akonitinu se sledují změny
92,8
39,3
49,0
16,7
3,6
EKG na standardním vývodu II. Pozorované změny se hodnotí stupnicí od 0 do 5. Zkoušená sloučenina se podává buď intrave,nožně 2 minuty před podáním akonitinu, nebo orálně 1 hodinu před podáním akonitinu.
Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce V.
Tabulka V
Antiarrhytmický účinek na krysách
| Zkoušená sloučenina | ED50 mg/kg i. v. | Krysy | |
| p. 0. | Ther. index | ||
| sloučenina A | 0,9 | 40 | 32,5 |
| sloučenina B | 1,6 | 30 | 27,5 |
| Lidokain | 4,0 (23,4 O/o) | 120 (3,5 %) | Therapeutlcký index nelze z těchto dat vypočítat; žádná aktivita |
253331
6. Účinek na krevní tlak
Při intravenózním podání narkotizovaným kočkám vyvolávají zkoušené sloučeniny rovnoměrné, dlouhodobé zvýšení tlaku o 2,66 až 4 kPa.
7. Další účinky
Kromě shora uvedených účinků byly u sloučenin obecného vzorce I pozorovány též spasmolytické, lokálně anestetické, analgetické, protizánětlivé a trankvilizačně sedativní vlastnosti. Některé sloučeniny obecného vzorce I vykazují rovněž tremorin-antagonistický účinek.
Protizánětlivý účinek na krysách
Do plantárního povrchu zadní tlapky kry sy o hmotnosti. 150 až 180 g se injikuje 1 % carrageninu. Pomocí plethysmometru se změří objem tlapky před a 3 hodiny po podání dráždivého činidla. 1 hodinu před podáním dráždivého činidla se zvířatům podá zkoušená sloučenina nebo jen nosič (kontrolní pokus). Vzhledem k různé rozpustnosti se jako pomocného činidla používá povrchově aktivní látky Tween 80.
Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce VI.
Tabulka VI
Protizánětlivý účinek na krysách
| Zkoušená sloučenina | Inhibiční účinek EDso mg/kg | Ther. index |
| Sloučenina A | 24,5 | 53,1 |
| referenční sloučenina D | nelze určit, žádný účinek | — |
| fenylbutazon | asi 90,0 | 5,3 |
Antitremorinový účinek na myších toristický třas. Zkoušené sloučeniny se podávají orálně 1 hodinu před podáním treMyším se podá i. p. 20 mg/kg tremorinu a morinu. Výsledky jsou souhrnně uvedeny v po 45 minutách se zjišťuje vyvolaný charak- tabulce VIL
Tabu 1 k a VII
Antitremorinový účinek na myších
Zkoušená sloučenina Antitremorinový účinek Ther. index
EDso mg/kg
Sloučenina B 6 93,3
Ref. sloučenina D neúčinná —
Pro zkoušení bylo použito následujících Lidokain sloučenin: «-diethylamino-2,6-dimethylacetanilid sloučenina A = l-( 4-chlorf enyl )-l-hydroxy-l,2-dihydr o-as-triazino [6,1-a ] isochinoliniumethansulfonát sloučenina B =
1- (4-chl orfenyl J -l-hydroxy-1,2 -dihydro-as-triazino [ 6,1-a ]isochinoliniumchlorid sloučenina C —
1- (4-chlorf enyl j -l-hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino [ 6,1-a ] isochinoliniumbromid referenční sloučenina D =
1- (4-chlorf enyl) -as-triazino[6,1-a] isochinoliniumbromid DOS č. 3 128 386
Amitriptylin =
N,N-dimethyl-3-(dibenzo[a,djcykloheptadien-5-yliden) propylamin
Fenylbutazon —
4-butyl-l,2-difenyl-3,5-pyrazolidindion.
Je možno shrnout, že nové sloučeniny podle vynálezu vykazují vynikající antídepresantní a antiarrhytmické účinky. Účinnost sloučenin obecného vzorce I je řádově vyšší než účinnost nejúčinnější sloučeniny zveřejněné v DOS č. 3 128 385, a to jak pokud se týče absolutní dávky, tak pokud se týče therapeutického indexu při testu antagonismu vůči tetrabenzinu na myších a krysách.
Při zkoušce aktivity v případě reserpinové ptose je účinnost nových sloučenin, podle vynálezu 2 až 6-krát vyšší než účinnost referenční sloučeniny D. Kromě tohoto překvapujícího a nepředvídatelného zvýšení účinku, se spektrum účinnost: sloučenin obecného vzorce I odlišuje rovněž kvalitativně od spektra účinnosti sloučenin zveřejněných v DOS č. 3 128 386, což se projevuje v tom, že sloučeniny obecného vzorce
25SS31
I mají z terapeutického hlediska vysoce příznivé trankvilizační, analgetické, spasmolytické, protizánětlivé a antitremorinové účinky.
Jak již bylo uvedeno, může denní dávka sloučenin obecného vzorce I kolísat v širokých mezích a závisí na různých faktorech daného případu. Pro ilustraci je možno uvést, že průměrná denní dávka sloučenin obecného vzorce I je asi 5 až 150 mg, která může být ve vážných případech zvýšena až na 300 mg. Denní parenterální dávku může činit asi 5 až 50 mg.
Další podrobnosti vztahující se k vynálezu, jsou uvedeny v následujících příkladech provedení. Příklady mají pouze ilust rativní charakter a rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.
Příklad 1
Příprava l-fenyl-l-hydroxy-1,2-dihydro-as -triazino [6,1-a]isochinoliniumperchlorátu
Směs 10 g (0,024 molu) 2-amino 1-henzoylisochinoliniumtosylátu, 30 ml formamidu a 15 ml fosforoxychloridu se zahřívá na 80 až 90 °C. Reakční směs se ochladí, zředí vodou a přidá se 10 ml 70% kyseliny chloristé. Získá se tak 4,8 g požadované sloučeniny, výtěžek je 55 %, teplota tání: 245 až 246 °C (po překrystalování ze směsi acetonitrilu a vody).
Příklad 2
Příprava l-( 4-chlorfenyl )-l-hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino [ 6,1-a] isochinoliniumperchlorátu
Směs 5 g (0,013 molu) 2-amino-l-(p-chlorbenzoyl) isochinoliniumperchlorátu, 8 ml chloridu titaničitého a 40 ml formamidu se zahřívá na 90 až 100 °C po dobu jedné hodiny a pak se přidá 10 ml vody. Když započne srážení krystalů, přidá se roztok 5 g chloristanu sodného a 10 ml vody. Získají se 3,0 g požadované sloučeniny, výtěžek 50 procent, teplota tání 238 až 239 °C (ze smě si acetonitril-voda).
Příklad 3
Příprava 4- (4-chlorfenyl J 4-hydroxy-3,4-dihydro-as-triazino[ 1,6 -a ] chinoliniumperchlorátu
Směs 5 g (0,011 molu) l-amino-2-(4-chlorbenzoyljchinoliniumtosylátu, 30 ml formamidu a 20 ml fosforoxychloridu se zahřívá na 90 °C po dobu jedné hodiny. Reakční směs se vlije do vody a po jedné hodině se přidá 70% kyselina chloristá. Získá se
3,3 g požadované sloučeniny, výtěžek je 73 procent, teplota tání: 293 až 294°C (po krystalizací ze směsi nitromethanu a etheru).
Příklad 4
Příprava 1- (4-chlorfenyl )-l-hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino [ 6,1-a ] isochinoliniumethansulfonátu
3,55 g (0,0081 molu) 1-(4-chlorfenyl j-1-liydroxy-l,2-dihydro-as-triazino [ 6,1-a j isochinoliniumbromidu se nechá reagovat s 2,22 g (0,0022 molu) ethansulfonové kyseliny v 50 ml acetonitrilu. Reakční směs se odpaří do sucha a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Po ochlazení se získá 3,3 g požadované sloučeniny, která se vysráží ve formě prismatických krystalů. Výtěžek je 86 %, teplota tání 187 až 188 °C.
Příklad 5
Příprava 1- (4-chlorfenyl J -1-hydroxy-l,2-úihydropyrido[ 2,1-f ]-as-triaziniumperchlorátu
Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2, pouze s tím rozdílem, že se použije 11 g (0,027 molu) 2-amino-2-(4-chlorbenzoyljpyridíniumtosylátu jako výchozí látky. Výtěžek je 79,5 %, teplota tání: 254 až 255 stupňů Celsia (z acetonitrilu).
P ř í k la d 6
4-fenyl-4 hydroxy-2-methyl-3,4-dihydropyrido- [ 2,1-f ] -as-triaziniumperchlorát g (0,01 molu) l-amino-2-benzoylpyridiniumperchlorátu se po dobu 3 hodin míchá při 170°C se 6 ml (0,01 molu) acetamidu v 50 g kyseliny polyfosforečné. Reakční směs se vlije na led, vzniklý roztok se nasytí chloristanem sodným, vyloučená látka se odfiltruje, promyje vodou a překrystaluje ze směsi acetonitril-voda. Získá se 1,0 g produktu. Výtěžek: 31 %, teplota tání: 289 až 271 °C. Příklad 7
4-fenyl-4-hydroxy-2-methyl-3,4-dihydropyrido- [ 2,1-f ] -as-triaziniumbromid g (0,025 molu) 4-fenyl-4-hydroxy-2-methyl-3,4-dihydropyrido- [2,1-f j -as-triaziniumperchlorátu se po dobu tří hodin míchá s 12 g (0,037 molu) tetrabutylamoniumbromidu v 80 ml acetonitrilu. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí acetonitrilem. Získá se 5,8 g produktu. Výtěžek: 77 %, teplota tání: 246 až 248 °C.
Claims (3)
1. Způsob přípravy kondenzovaných derivátů as-triazinu obecného vzorce I ganické kyseliny nebo silné organické kyseliny, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
P, i? f ''i t l> í kde
Ri představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma atomy halogenu,
Rž představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Z představuje buta-l,3-dienylskupinu nebo skupinu vzorce (a) nebo (b)
A je anion farmaceuticky vhodné anorkde Ri, Z a A mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
NHz—-CO-—R2 (III) kde R2 má shora uvedený význam, v přítomnosti dehydratačního činidla, načež se na reakóní směs působí vodou a v takto získané sloučenině obecného vzorce I se popřípadě anion A“ vymění za jiný anion A-.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako dehydratačního činidla použije Lewisovy kyseliny, s výhodou chloridu titaničitého, chloridu hlinitého nebo fluoridu boritého nebo fosforoxychloridu.
3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin definovaných v bodu 1 za vzniku l-(4-chlorfenyl)-l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazin [ 6,1-a ] Isochinoliniummethansulfonátu nebo -chloridu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU833242A HU190504B (en) | 1983-09-20 | 1983-09-20 | Process for preparing condensed as-triazinium-derivatives |
| CS847091A CS259522B2 (en) | 1983-09-20 | 1984-09-20 | Method of as-triazine's condensed derivatives preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS668585A2 CS668585A2 (en) | 1988-02-15 |
| CS259531B2 true CS259531B2 (cs) | 1988-10-14 |
Family
ID=25746439
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS856687A CS259533B2 (cs) | 1983-09-20 | 1985-09-19 | Zpusrtb.přípravy kondenzovaných derivátů as-třiazinu |
| CS856685A CS259531B2 (cs) | 1983-09-20 | 1985-09-19 | Způsob přípravy kondenzovaných derivátů as-triazinu |
| CS856686A CS264265B2 (cs) | 1983-09-20 | 1985-09-19 | Způsob přípravy kondenzovaných derivátů aš-triazinu |
| CS866878A CS259541B2 (cs) | 1983-09-20 | 1986-09-24 | Způsob přípravy kondenzovaných derivátů as-triazinu |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS856687A CS259533B2 (cs) | 1983-09-20 | 1985-09-19 | Zpusrtb.přípravy kondenzovaných derivátů as-třiazinu |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS856686A CS264265B2 (cs) | 1983-09-20 | 1985-09-19 | Způsob přípravy kondenzovaných derivátů aš-triazinu |
| CS866878A CS259541B2 (cs) | 1983-09-20 | 1986-09-24 | Způsob přípravy kondenzovaných derivátů as-triazinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (4) | CS259533B2 (cs) |
-
1985
- 1985-09-19 CS CS856687A patent/CS259533B2/cs unknown
- 1985-09-19 CS CS856685A patent/CS259531B2/cs unknown
- 1985-09-19 CS CS856686A patent/CS264265B2/cs unknown
-
1986
- 1986-09-24 CS CS866878A patent/CS259541B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS668785A2 (en) | 1988-02-15 |
| CS668585A2 (en) | 1988-02-15 |
| CS687886A2 (en) | 1988-02-15 |
| CS259533B2 (cs) | 1988-10-14 |
| CS259541B2 (cs) | 1988-10-14 |
| CS668685A2 (en) | 1988-02-15 |
| CS264265B2 (cs) | 1989-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4959373A (en) | Bispidine derivatives as class III antiarrhythmic agents | |
| EP0198456B1 (en) | 1,7-naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same | |
| US4104390A (en) | Thieno [2,3-c] and [3,2-c] pyridines | |
| EP0093521B1 (en) | Quinoline derivatives | |
| US3989709A (en) | Fused ring benzimidazole derivatives | |
| EP0221947A1 (en) | TRIAZOLYLCHINOLINE COTTONS. | |
| US3530137A (en) | Certain alkyl and aryl ethers and thioethers of tropine and derivatives thereof | |
| US4237135A (en) | 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof | |
| CS259531B2 (cs) | Způsob přípravy kondenzovaných derivátů as-triazinu | |
| US4234589A (en) | Imidazolylethoxymethyl derivatives of 1,3-dioxolo quinolines | |
| FI80451C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaenbara as-triazino/6,1-a/isokinolinium-derivat och isomerer daerav. | |
| US4994448A (en) | Condensed quinolinium and isoquinolinium derivatives | |
| US3752820A (en) | Substituted-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno(3,2-c)pyridine derivatives | |
| US5071849A (en) | Dihydropyrimidothiazine derivatives | |
| US4143143A (en) | Substituted imidazo[5,1-a]isoquinolines | |
| US4607040A (en) | Quinoline derivatives which are 5-hydroxytryptamine antagonists | |
| US5030646A (en) | Novel tricyclic indole compound | |
| US4308270A (en) | 1,2,4-Oxadiazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0423524A2 (en) | Propiophenone derivatives and their preparation and pharmaceutical use | |
| US4160768A (en) | Anti-inflammatory 3-benzofuranyl imidazothiazole | |
| US4324786A (en) | Pyrido[2,3-e]-as-triazine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| PT86655B (pt) | Processo para a preparacao de novas imidazo- e triazolotiadiazinas, de composicoes farmaceuticas que as contem e de intermediarios necessarios a essa preparacao | |
| US4191831A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of pyridin-5-methanols | |
| PL144203B1 (en) | Method of obtaining novel concentrated derivatives of as-triazines | |
| US3959477A (en) | Methods of protection against emesis in mammals by administration of a heterocyclic benzamide |