CS259533B2 - Zpusrtb.přípravy kondenzovaných derivátů as-třiazinu - Google Patents
Zpusrtb.přípravy kondenzovaných derivátů as-třiazinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS259533B2 CS259533B2 CS856687A CS668785A CS259533B2 CS 259533 B2 CS259533 B2 CS 259533B2 CS 856687 A CS856687 A CS 856687A CS 668785 A CS668785 A CS 668785A CS 259533 B2 CS259533 B2 CS 259533B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- anion
- compounds
- triazine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- -1 buta-1,3-dienyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- YNJOPGVVGLGNAG-UHFFFAOYSA-N CS(O)(=O)=O.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 YNJOPGVVGLGNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 7
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 4
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 4
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 4
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 3
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- SHLPPXXKRFINFY-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-2-ium;bromide Chemical compound Br.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 SHLPPXXKRFINFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MKJIEFSOBYUXJB-UHFFFAOYSA-N 9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2CC(CC(C)C)C(=O)CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- CMVJAQAGJQMTLX-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-2-ium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C21.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 CMVJAQAGJQMTLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFSTXIFJFABXJL-UHFFFAOYSA-N isoquinoline;perchloric acid Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C21 IFSTXIFJFABXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- ASCZBGPJBKHQQE-UHFFFAOYSA-N (2-aminoisoquinolin-2-ium-1-yl)-(4-chlorophenyl)methanone;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.N[N+]1=CC=C2C=CC=CC2=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ASCZBGPJBKHQQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1-pyrrolidinyl)but-2-ynyl]pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDRQUYSQQDJVAW-UHFFFAOYSA-N C(C)S(=O)(=O)[O-].C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C12 Chemical compound C(C)S(=O)(=O)[O-].C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C12 XDRQUYSQQDJVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-NPVHKAFCSA-N aconitin Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45[C@H]6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-NPVHKAFCSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- IYRMNDOLPONSCJ-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 IYRMNDOLPONSCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 239000010893 paper waste Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Způsob přípravy kondenzovaných rderivátů
as-triazinu obecného vzorce I, kde fRi
představuje fenylskupinu, která je popřípadě
substituována jedním atomem 'halogenu,
Z 'představuje buta4l,3-dienylskupinu nebo
skupinu vzorce (a) a Ά“ představuje anion
odvozený < od farmaceuticky vhodné . anorganické
nebo organické 'kyseliny. Při způsobu
se postupuje'tak, že se sloučenina obecného
vzorce II, kde Ri, Z a A" mají shora uvedea
ný význam, nechá'reagovat s orthoformiátem
obecného vzorce III, kde Rs představuje
alkylskupinu s 1 až 4 atomy Uhlíku, načež
se v takto získaném formiminoetheru obecného
vzorce IV, kde Ri, Rs, Z a A- máji
shora uvedený význam,'uzavře reakcí s -amoniakem
kruh a v takto získané sloučenině
obecného vzorce I se popřípadě anion
A" vymění za jiný anion A-. Sloučeniny obecného
vzorce I vykazují užitečné Ťarmakologické
vlastnosti, zejména antiarrhytmický
a antidepressantní* 1 účinek.
Description
Způsob přípravy kondenzovaných rderivátů as-triazinu obecného vzorce I, kde fRi představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním atomem 'halogenu, Z 'představuje buta4l,3-dienylskupinu nebo skupinu vzorce (a) a Ά“ představuje anion odvozený < od farmaceuticky vhodné . anorganické nebo organické 'kyseliny. Při způsobu se postupuje'tak, že se sloučenina obecného vzorce II, kde Ri, Z a A mají shora uvedea ný význam, nechá'reagovat s orthoformiátem obecného vzorce III, kde Rs představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy Uhlíku, načež se v takto získaném formiminoetheru obecného vzorce IV, kde Ri, Rs, Z a A- máji shora uvedený význam,'uzavře reakcí s -amoniakem kruh a v takto získané sloučenině obecného vzorce I se popřípadě anion A vymění za jiný anion A-. Sloučeniny obecného vzorce I vykazují užitečné Ťarmakologické vlastnosti, zejména antiarrhytmický a antidepressantní* 1 účinek.
Vynález se týká farmaceuticky účinných nových kondenzovaných derivátů as-triazinu, způsobu jejich přípravy a farmaceutických preparátů, které je obsahují.
Konkrétně se vynález týká nových kondenzovaných derivátů as-triazinu obecného vzorce I
kde
Ri představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním atomem halogenu,
Z představuje buta-l,3-dienylskupinu nebo skupinu vzorce (a) (a) a
A představuje anion odvozený od farmaceuticky vhodné anorganické nebo silné organické kyseliny.
Pod pojem halogen spadají atomy fluoru, chloru, bromu a jodu.
Ri s výhodou představuje 4-chlorfenylskupinu nebo fenylskupinu.
Obzvláště výhodnými reprezentativními sloučeninami obecného vzorce I jsou následující deriváty:
1- (4-chlorf enyl )-l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino [ 6,1-a ] isochinoliniummethansulfonát a
1- (4-chlorfenyl j -l-hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino [ 6,1-a ] isochinoliniumchlorid.
A- může znamenat jakýkoliv farmaceuticky vhodný anorganický nebo organický anion (jako je například chloridový, bromidový, jodidový, chloristanový, methansulfonátový, ethansulfonátový anion, atd.j.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce II
A,
A® kde Ri, Z a A- mají shora uvedený význam, nechá reagovat s orthoformiátem obecného vzorce III
HC(OR5)3 (ΙΠ) kde
Rs představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, načež se v takto vzniklém formiminoetheru obecného vzorce IV
(IV) kde
Ri, Rs, Z a A~ mají shora uvedený význam, uzavře reakcí s amoniakem kruh a v takto získané sloučenině obecného vzorce I se popřípadě anion A vymění za jiný anion A-.
Podle vynálezu se tedy sloučeniny obecného vzorce I připravují tak, že se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat s orthoformiátem obecného vzorce III a na takto získaný formiminoether obecného vzorce IV se působí amoniakem.
Jako orthoformiátů obecného vzorce III se s výhodou používá methyl- nebo ethylesterů. Reakce sloučenin obecných vzorců II a III se může provádět v inertním rozpouštědle, například nitrilu (Jako acetonitrilu) nebo v aromatickém uhlovodíku (jako benzenu nebo toluenu). Roli reakčního prostředí může rovněž hrát přebytek výchozí sloučeniny obecného vzorce III. Reakce se může provádět za zahřívání, s výhodou při teplotě varu reakční směsi.
Takto získaný formiminoether obecného vzorce IV se nechává reagovat s amoniakem, s výhodou s plynným amoniakem. Reakce se může s výhodou provádět v inertním organickém rozpouštědle, zejména v nižším alkanolu (například ethanoluj. Reakce probíhá již při teplotě okolí, obvykle se může pracovat při teplotě 15 až 35 °C. Amoniaku se s výhodou může používat v ekvimolárním množství nebo v mírném přebytku několika procent.
Je-li to žádoucí, může se v získaných sloučeninách obecného vzorce I vyměnit anion A- ze jiný anion A-. Přitom se pracuje o sobě známými postupy. Tak se například sloučenina obecného vzorce I obsahující jako anion A- chloridový anion může převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I obsahující jako A- chloristanový anion reakcí s kyselinou chloristou. Sloučeniny obecného vzorce I, obsahující jako A- bro259533 midový anion se mohou připravit ze sloučenin obecného vzorce I, obsahujících jiný anion, například chloristanový anion, reakcí s tetrabutylamoniumbromidem.
Sloučenina obecného vzorce I, kde A~ představuje ethansulfonát, se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde A“ představuje jiný anion (například bromidový anion) s kyselinou ethansulfonovou.
Výchozí látky obecného vzorce II jsou zveřejněny v DOS č. 3 128 388 a výchozí látky obecného vzorce III jsou obchodně dostupné sloučeniny.
Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno zpracovat na farmaceutické prostředky, které jako účinnou složku obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I ve spojení s vhodnými inertními pevnými nebo kapalnými farmaceutickými nosiči. Tyto farmaceutické prostředky se mohou připravovat způsoby, které jsou ve farmaceutickém průmyslu o sobě známé. Prostředky mohou být pevné (například tablety, kapsle, pilule, povlečené pilule, dražé), polopevné (tj. masti) nebo kapalné (například roztoky, suspenze, emulze). Je možno je flnalizovat na formu vhodnou pro orální nebo parenterální aplikaci.
Farmaceutické prostředky mohou obsahovat nosiče. Těmito nosiči mohou být pevné nosiče, plniva, sterilní vodné roztoky nebo netoxická organická rozpouštědla. Tablety vhodné pro orální podávání mohou obsahovat sladidla a/nebo jiné pomocné látky (například škrob, přednostně bramborový škrob), pojivá (například póly viny lpyrrolidon, želatinu), lubrikanty (například stearan horečnatý, natriumlaurylsulfát nebo mastek) nebo jiné přísady (například citran sodný, uhličitan vápenatý, střední fosforečnan vápenatý, atd.). Vodné suspenze a elixíry vhodné pro orální podávání, mohou dále obsahovat příchutě, barviva, emulgátory, ředidla (například vodu, ethanol, propylenglykol nebo glycerol atd.).
Parenterální prostředky mohou obsahovat farmaceuticky vhodná rozpouštědla (například sezamový olej, podzemnicový olej, vodný propylenglykol, dimethylformamid, atd.) nebo vodu, v případě, že se používá vodorozpustných účinných přísad. Vodné roztoky mohou být tlumeny vhodným roztokem pufru nebo mohou být isotonizovány pomocí vhodného kapalného ředidla (například roztoku chloridu sodného nebo glukózy). Vodné roztoky jsou obzvláště vhodné pro intravenózní, intramuskulární nebo íntraperitoueální podávání. Sterilní vodné roztoky se připravují o sobě známými způsoby.
Denní dávka účinné přísady obecného vzorce I může kolísat v širokých mezích a závisí na několika faktorech, zejména na účinnosti použité účinné přísady, způsobu podávání a stavu pacienta.
Farmaceutická účinnost sloučenin obecného vzorce I je doložena následujícími testy:
1. Akutní toxicita na myších
Test se provádí na samcích a samicích bílých myší kmene CFLP o hmotnosti 18 až 22 g. Zkoušená sloučenina se podává orálně a zvířata se sledují po dobu 7 dnů. V každé skupině, na které se zkouší určitá dávka, je polovina samců a polovina samic. Zvířata se chovají v kleci z plastické hmoty o rozměrech 39 X 12 X 12 cm na rozřezaném odpadním papíru při teplotě místnosti. Myši dostávají standardní stravu a vodovodní vodu od libitum. Data toxicity se určují Lichtfield-Wilcoxonovou metodou.
Zkoušené sloučeniny se podávají ve formě vodných roztoků.
Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce I.
Tabulka I
Toxicita na myších
Zkoušená sloučenina LDso mg/kg p. o.
sloučenina A 410 sloučenina B 560 sloučenina C 590
Referenční sloučenina D 600
Amitriptylin 225
2. Akutní toxicita, na krysách
Zkouška popsaná v odstavci 1. se opakuje pouze s tím rozdílem, že doba pozorování je 14 dnů a zvířata se chovají v klecích o rozměrech 30 X 39 X 12 cm po pěti kusech.
Výsledky jsou souhrnně livedeny v tabulce II.
T a b u 1 k a II
Toxicita na krysách
Zkoušená sloučenina LDso mg/kg p. o.
sloučenina A 1 300 sloučenina B asi 1100 sloučenina C asi 1 030
3. Antagonismus vůči tetrabenzinové ptosi na myších a krysách, p. o.
Skupinám 10 myší se orálně podá zkoušená sloučenina, načež se jim po 30 minutách intraperitoneálně podá 50 mg/kg tetrabenazinu a v každé skupině se po 36, 60, 90 a 120 minutách spočítají zvířata vykazující ptosi (padání víček).
Výsledky se vyhodnocují takto: na základě všech naměřených dat se v každé skupině vypočítá průměrná ptose a odchylka od průměrné hodnoty kontrolní skupiny se vyjádří v % (inhibice). Z takto získaných dat se vypočítají hodnoty EDso. Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce III.
Tabulka III
Antagonismus vůči tetrabenzinové ptosi na myších a krysách
Zkoušená sloučenina
Myši
Krysy
| ED50 mg/kg | Ther. index | EDso mg/kg Ther. index | ||
| sloučenina A 0,3 | 1367 | 0,3 | 4 333 | |
| sloučenina B 0,3 | 1867 | 1,0 | 1100 | |
| sloučenina C 2,9 | 203 | 4,5 | 191 | |
| Referenční sloučenina D 3,2 | 188 | 5,6 | 179 | |
| Amitriptylin 12,0 | 19 | 11,5 | 46 | |
| 4. Antagonismus vůči reserpinové ptosi na | sloučenina. | Počítají se zvířata vykazující | ||
| krysách, p. o. | ptosi až do | odeznění | účinku. Vyhodnocení | |
| výsledků se | provádí způsobem uvedeným v | |||
| Každému zvířeti ze skupin 10 krys se sub- | předcházející zkoušce | s ptosi (zkouška 3). | ||
| kutánně podá 2,5 mg/kg reserpinu a pak se | Výsledky jsou souhrnně uvedeny v násle- | |||
| mu po 60 minutách orálně podá zkoušená | dující tabulce IV. | |||
| Tabulka IV | ||||
| Antagonismus vůči reserpinové ptosi na krysách | ||||
| Zkoušená sloučenina | Krysy | |||
| EDso mg/kg | Ther. index | |||
| sloučenina A | 14 | 92,8 | ||
| sloučenina B | 28 | 39,3 | ||
| sloučenina C | 21 | 49,0 | ||
| Referenční sloučenina D asi | 60 | 16,7 |
amitriptylin asi 140
3,6
5. Antiarrhytmický účinek na krysách
Zkouška se provádí modifikovanou metodou podle Marmo a další. Zkušební zvířata se narkotizují ethylurethanem (1,2 g/kg i. p.). Ve formě injekce se zvířatům intravenózně podá akonitin v dávce 75 ^g/kg. 5 minut po podání akonitinu se sledují změny EKG na standardním vývodu II. Pozorované změny se hodnotí stupnicí od 0 do 5. Zkoušená sloučenina se podává buď intravenózně 2 minuty před podáním akonitinu, nebo orálně 1 hodinu před podáním akonitinu.
Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce V.
Tabulka V
Antiarrhytmický účinek na krysách Zkoušená sloučenina
i. v.
sloučenina A 0,9 sloučenina B 1,6
Lidokain 4,0
6. Účinek na krevní tlak
Při intravenózním podání narkotizovaným kočkám vyvolávají zkoušené sloučeniny rovnoměrné, dlouhodobé zvýšení tlaku o 2,66 až 4 kPa.
7. Další účinky
Kromě shora uvedených účinků byly u sloučenin obecného vzorce I pozorovány též spasmolytické, lokálně anestetické, analgeED50 mg/kg
p. o. Ther. index
| 40 | 32,5 |
| 30 | 27,5 |
| 120 | therapeutický index nelze z těchto dat vypočítat; žádná aktivita |
tické, protizánětlivé a trankvilizačně sedativní vlastnosti. Některé sloučeniny obecného vzorce I vykazují rovněž tremorin-antagonistický účinek.
Protizánětlivý účinek na krysách
Do plantárního povrchu zadní tlapky krysy o hmotnosti 150 až 180 g se injikuje 1% carrageninu. Pomocí plethysmometru se změří objem tlapky před a 3 hodiny po podání drážďivého činidla, 1 hodinu před po259533 dáním dráždivého činidla se zvířatům podá zkoušená sloučenina nebo jen nosič (kontrolní pokus). Vzhledem k různé rozpustnosti se jako pomocného činidla používá povrchově aktivní látky Tween 80.
Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce VI.
Tabulka VI
Protizánětlivý účinek na krysách
Zkoušená sloučenina Inhibiční účinek
ED50 mg/kg
Ther. index
Sloučenina A 24,5 53,1
Referenční sloučenina D nelze určit, — žádný účinek fenylbutazon asi 90,0 5,3
Antitremorinový účinek na myších rakteristický třas. Zkoušené sloučeniny se podávají orálně 1 hodinu před podáním treMyším se podá i. p. 20 mg/kg tremorinu morinu. Výsledky jsou souhrnně uvedeny v a po 45 minutách se zjišťuje vyvolaný cha- tabulce Vii.
Tabulka VII
Antitremorinový účinek na myších
Zkoušená sloučenina Antitremorinový účinek Ther. index
EDso mg/kg
Sloučenina B 6 93,3
Referenční sloučenina D neúčinná —
Pro zkoušení bylo použito následujících sloučenin:
sloučenina A =
1- (4-chlorfenyl) -l-hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino [6,1-a]isochinoliniumethansulfonát sloučenina B —
1- {4-chlorf enyl-l-hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino [ 6,1-a ] isochinoliniumchlorid sloučenina C =
1- (4-chlorfenyl j -l-hydroxy-1,2-dihydr o-as -triazino [ 6,1-a ] isochinoliniumbromid
Referenční sloučenina D —
1- (4-chlorfenyl) -as-triazino (6,1-a ] isochinoliniumbromid (DOS č. 3 128 386]
Amitriptylin —
N,N-dimethyl-3- (dibenzo [ a,d ] cykloheptadien-5-yliden) propylamin
Lidokain — a diethylamino-2,6-dimethylacetanilid
Fenylbutazon
4-butyl-l,2-difenyl-3,5-pyrazolidindion.
Je možno shrnout, že nové sloučeniny podle vynálezu vykazují vynikající antidepre santní a antiarrhytmické účinky. Účinnost sloučenin obecného vzorce I je řádově vyšší než účinnost nejúčinnější sloučeniny zveřejněné v DOS č. 3 128 385, a to jak pokud se týče absolutní dávky, tak pokud se týče therapeutického indexu při testu antagor nismu vůči tetrabenzinu na myších a krysách.
Při zkoušce aktivity v případě reserpinové ptose je účinnost nových sloučenin podle vynálezu 2 až 6X vyšší než účinnost referenční sloučeniny D. Kromě tohoto překvapujícího a nepředvídatelného zvýšení účinku, se spektrum účinnosti sloučenin ohecného vzorce I odlišuje rovněž kvalitativně od spektra účinnosti sloučenin zveřejněných v DOS č. 3 128 386, což se projevuje v tom, že sloučeniny obecného vzorce I mají z terapeutického hlediska vysoce příznivé trankvilizační, analgetické, spasmolytické, protizánětlivé a antitremorinové účinky.
Jak již bylo uvedeno, může denní dávka sloučenin obecného vzorce I kolísat v širokých mezích a závisí na různých faktorech daného případu. Pro ilustraci je možno uvést, že průměrná denní orální dávka sloučenin obecného vzorce I je asi 5 až 150 mg, která může být ve vážných případech zvýšena až na 300 mg. Denní parenterální dávka může činit asi 5 až 50 mg.
Další podrobnosti vztahující se k vynálezu jsou uvedeny v následujících příkladech
2595Ž3 provedení. Příklady mají pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.
Příklad 1
Příprava 1-(4-chlorfenyl )-l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino[ 6,1-a ] isochinoliniumperchlorátu
Na 3,5 g (0,008 molu) l-( 4-chlorbenzoyl)-2- [ N- (ethoxyiminof ormyl) jisochinoliniumperchlorátu se působí amoniakem v 30 mililitrech ethanolu, načež se rozpouštědlo odstraní. Krystalický zbytek se rozpustí v ethanolu obsahujícím 5 °/o vody a roztok se smísí s 5 ml 70% kyseliny chloristé. Produkt se extrahuje nitromethanem a rozpouštědlo se odstraní. Získá se 1,64 g požadované sloučeniny, výtěžek 50 %, teplota tání: 239 až 240 °C.
Výchozí látka se může připravit takto:
Směs 4,55 g (0,010 molu) 2-amino-l-(4-chlorbenzoyl)isochinoliniumtosylátu, 4,45 g (0,030 molu) ethylorthoformiátu a acetonitrilu se 1 hodinu zahřívá k varu. Reakční směs se ochladí a produkt se vysráží přídavkem etheru. Získá se 4,4 g l-(4-chlorbenzoyl) -2- [ N- (ethoxyiminof ormyl) ] isochinoliniumtosylátu. Výtěžek je 86 %, teplota tání: 183 až 184 °C.
2,6 g (0,05 molu) shora uvedeného produktu se rozpustí v 30 ml thionylchloridu, roztok se krátkou dobu zahřívá k varu a pak se přebytek thionylchloridu oddestiluje. Ke zbytku se přidá ether. Získá se 1,7 g žlutého 1- (4-chlorbenzoyl) -2- [N- (ethoxyiminof ormyl ] isochinoliniumchloridu. Výtě žek je 90%, teplota tání: 158 až 160 °C. Po překrystalování z acetonitrilu se získá 1,4 g nažloutlých jehličkovitých krystalů. Výtěžek 74 %, teplota tání: 167 až 169 °C.
g (0,006 molu) shora uvedeného produktu se rozpustí v ethanolu a přidá se 5 mililitrů 70% kyseliny chloristé. Vysrážené krystaly se odfiltrují. Získá se tak 2,3 g krystalického 1- (4-chlorbenzoyl) -2- [ N- (ethoxyiminof ormyl) j isochinoliniumpcrchlorátu. Výtěžek je 90 %, teplota tání 224 až 225 °C (ze směsi acetonitrilu a etheru).
Příklad 2
Příprava l-(4-chlorfenyl)-l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino(6,1-a j isochinoliniumethansulfonátu
3,55 g (0,0081 molu) l-( 4-chlorfenyl )-!· -hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino [ 6,1-a j isochinoliniumbromidu se nechá reagovat s 2,22 g (0,0022 molu) ethansulfonové kyseliny v 50 ml acetonitrilu. Reakční směs se odpaří do sucha a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Po ochlazení se získá 3,3 g požadované sloučeniny, která se vysráží ve formě prismatických krystalů. Výtěžek je 86 %, teplota tání 187 až 188 °C.
Příklad 3 l-fenyl-l-hydroxy-l,2-dihydroas-triazino [6,1-a ]isocliinoliniumperchlorát
Na 4,04 g (0,01 molu) l-benzoyl-2-[N-(ethoxyiminof ormyl) j -isochinoliniumperchlorátu ve 35 ml ethanolu se působí plynným amoniakem. Rozpouštědlo se odstraní a krystalický zbytek se rozpustí v ethanolu obsahujícím 5 % vody. Ke vzniklému roztoku se přidá 7 ml 70 % kyseliny chloristé. Produkt se extrahuje nitromethanem a z extraktu se oddestlluje rozpouštědlo. Získá se 1,9 g titulní sloučeniny. Výtěžek: 50 %; teplota tání 245 až 246 °C.
Příklad 4
1- (4-chlorfenyl-l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino [ 6,1-a ] isochinoliniumethansulfonát
3,84 g (0,008 molu) l-[ 4-chlorbenzoyl)-2- [ N- (methoxyiminof ormyl) ] -isochinoliniumtosylátu ve 30 ml ethanolu se zpracuje plynným amoniakem. Rozpouštědlo se odstraní a krystalická směs se rozpustí v 50 mililitrech acetonitrilu. Ke vzniklému roztoku se přidá 2,22 g (0,022 molu) kyseliny ethansulfonové. Pak se reakční směs odpaří. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a vzniklý roztok se ochladí. Získá se 2,4 g titulní sloučeniny. Výtěžek: 57 %; teplota tání: 187 až 188 °C.
Příklad 5
4- (4-chlorfenyl) -4 hydroxy-3,4-dihydropyrido [ 2,1-f ] -as-triaziniumperchlorát
4,05 g (0,01 molu) l-[N-(ethoxyiminoformyl ))-2-( 4-chlorbenzoyl) -pyridiniumtosylátu ve 40 ml ethanolu se zpracovává plynným amoniakem a pak se odstraní rozpouštědlo. Krystalický zbytek se rozpustí v ethanolu obsahujícím 5 % vody a k roztoku se přidá 5 ml 70 % kyseliny chloristé. Produkt se extrahuje nitromethanem a z extraktu se oddestlluje rozpouštědlo. Získá se 2,1 g titulní sloučeniny. Výtěžek: 65 %; teplota tání: 254 až 255 °C (z acetonitrilu).
Claims (3)
1. Způsob přípravy kondenzovaných derivátů as-triazinu obecného vzorce I kde Ri, Z a A- mají shora uvedený význam, nechá reagovat s orthoformiátem obecného vzorce III «0.. tí
HC(OR5)3 (III)
I (
v.
Z, (l) kde
Rs představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, načež se v takto vzniklém formiminoetheru obecného vzorce IV kde
Ri představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním atomem halogenu,
Z představuje buta-l,3-dienylskupnu nebo skupinu vzorce (a) (A) a
A- představuje anion odvozený od farmaceuticky vhodné anorganické nebo silné organické kyseliny.
vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
Ri, Rs, Z a A“ mají shora uvedený význam, uzavře reakcí s amoniakem kruh a v takto získané sloučenině obecného vzorce I se popřípadě anion A“ vymění za jiný anion A“.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce formiminoetheru obecného vzorce IV a amoniaku provádí v inertním organickém rozpouštědle.
3. Způsob podle bodů 1 až 2, vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin definovaných v bodu 1 za vzniku l-(4-chlorfenyl j-l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazin [6,1-a j isochinoliniummethansulfonátu nebo -chloridu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU833242A HU190504B (en) | 1983-09-20 | 1983-09-20 | Process for preparing condensed as-triazinium-derivatives |
| CS847091A CS259522B2 (en) | 1983-09-20 | 1984-09-20 | Method of as-triazine's condensed derivatives preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS668785A2 CS668785A2 (en) | 1988-02-15 |
| CS259533B2 true CS259533B2 (cs) | 1988-10-14 |
Family
ID=25746439
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS856687A CS259533B2 (cs) | 1983-09-20 | 1985-09-19 | Zpusrtb.přípravy kondenzovaných derivátů as-třiazinu |
| CS856685A CS259531B2 (cs) | 1983-09-20 | 1985-09-19 | Způsob přípravy kondenzovaných derivátů as-triazinu |
| CS856686A CS264265B2 (cs) | 1983-09-20 | 1985-09-19 | Způsob přípravy kondenzovaných derivátů aš-triazinu |
| CS866878A CS259541B2 (cs) | 1983-09-20 | 1986-09-24 | Způsob přípravy kondenzovaných derivátů as-triazinu |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS856685A CS259531B2 (cs) | 1983-09-20 | 1985-09-19 | Způsob přípravy kondenzovaných derivátů as-triazinu |
| CS856686A CS264265B2 (cs) | 1983-09-20 | 1985-09-19 | Způsob přípravy kondenzovaných derivátů aš-triazinu |
| CS866878A CS259541B2 (cs) | 1983-09-20 | 1986-09-24 | Způsob přípravy kondenzovaných derivátů as-triazinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (4) | CS259533B2 (cs) |
-
1985
- 1985-09-19 CS CS856687A patent/CS259533B2/cs unknown
- 1985-09-19 CS CS856685A patent/CS259531B2/cs unknown
- 1985-09-19 CS CS856686A patent/CS264265B2/cs unknown
-
1986
- 1986-09-24 CS CS866878A patent/CS259541B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS668785A2 (en) | 1988-02-15 |
| CS668585A2 (en) | 1988-02-15 |
| CS687886A2 (en) | 1988-02-15 |
| CS259541B2 (cs) | 1988-10-14 |
| CS668685A2 (en) | 1988-02-15 |
| CS264265B2 (cs) | 1989-06-13 |
| CS259531B2 (cs) | 1988-10-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4952574A (en) | Antiarrhythmic substituted N-(2-piperidylmethyl)benzamides | |
| DE2303305B2 (de) | Derivate des 4-[4-( a -Hydroxy- a -phenylbenzyl)piperidino]-butan-lons, ein Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| GB2054588A (en) | Amino-ether oxides and pharmaceutical formulations thereof | |
| US4171365A (en) | Antiviral aryloxyalkylpyrazoles | |
| US4261928A (en) | 2-Benzoyl-8-(2-chloro-4-methoxyphenoxy)-1-phenyl-1-octanone | |
| US4598080A (en) | Certain-2-methyl-6-{4-[1-phenyl-1-hydroxypropyl]-phenoxymethyl}pyridines which inhibit microsonal monoxygenase systems in liver | |
| US4209526A (en) | Antiviral arylenedioxyalkyl substituted pyrazoles | |
| US4304911A (en) | Benzoylphenyl lower alkanoyl piperidines | |
| US4282230A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2- or 4-methanols, antimicrobial compositions containing them and method for treating bacterial or fungal infections with them | |
| US4234589A (en) | Imidazolylethoxymethyl derivatives of 1,3-dioxolo quinolines | |
| US4337252A (en) | 1-Phenyl-4-morpholino-1-buten-3-01 derivatives, compositions and use | |
| US4339576A (en) | Anti-asthmatic, anti-allergic, anti-cholinergic, bronchodilator and anti-inflammatory 1-[(benzoylphenyl)-lower-alkyl]piperidines and analogs thereof | |
| CS259533B2 (cs) | Zpusrtb.přípravy kondenzovaných derivátů as-třiazinu | |
| IE46482B1 (en) | -aryl- , -bis(w-(disubstituted amino)-alkyl)-acetamides and related compounds | |
| IE50502B1 (en) | Tetrahydroquinoline derivatives,a process for their preparation,their use,and pharmaceutical formulations containing them | |
| FI78682C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara oximetrar. | |
| CA1055044A (en) | Phenylalkyl esters of amino-acids having antidepressive activity | |
| HU190710B (en) | Process for preparing 2-/4-piperazinyl/-4-phenyl-quinazoline derivatives | |
| US4602018A (en) | Condensed as-triazine derivatives | |
| US5071849A (en) | Dihydropyrimidothiazine derivatives | |
| US4202985A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-3-methanols | |
| US3180867A (en) | Piperazine derivatives | |
| US4191831A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of pyridin-5-methanols | |
| US4248881A (en) | Imidazolylethoxymethyl derivatives of pyrazole | |
| US4218461A (en) | 2,3-Dihydro-2-[(1H-imidazol-1-yl)-methylene]-1H-inden-1-ones |