CS264265B2 - Způsob přípravy kondenzovaných derivátů aš-triazinu - Google Patents
Způsob přípravy kondenzovaných derivátů aš-triazinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS264265B2 CS264265B2 CS856686A CS668685A CS264265B2 CS 264265 B2 CS264265 B2 CS 264265B2 CS 856686 A CS856686 A CS 856686A CS 668685 A CS668685 A CS 668685A CS 264265 B2 CS264265 B2 CS 264265B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- anion
- compounds
- triazine
- Prior art date
Links
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 3
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- -1 buta-1,3-dienyl Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- YNJOPGVVGLGNAG-UHFFFAOYSA-N CS(O)(=O)=O.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 YNJOPGVVGLGNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 8
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 8
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 7
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 5
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 5
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 5
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 5
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 5
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 4
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 3
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- SHLPPXXKRFINFY-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-2-ium;bromide Chemical compound Br.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 SHLPPXXKRFINFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDRQUYSQQDJVAW-UHFFFAOYSA-N C(C)S(=O)(=O)[O-].C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C12 Chemical compound C(C)S(=O)(=O)[O-].C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C12 XDRQUYSQQDJVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-O isoquinolin-2-ium Chemical compound C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 239000010893 paper waste Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Způsob přípravy kondenzovaných derivátů
as-triazinu obecného vzorce I, kde
Ri představuje fenylskuipinu, která je popřípadě
substituována jedním atomem halogenu,
R3 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu
s 1 až 4 atomy uhlíku, Z představuje
buta-l,3-dienylskupinu nebo skupinu
vzorce (a) a A- představuje anion odvozený
od farmaceuticky vhodné anorganické nebo
silné organické kyseliny, reakcí sloučeniny
obecného vzorce II, kde Ri, R3 a Z mají shora
uvedený význam, s kyselinou obecného
vzorce III, kde A má shora uvedený význam,
a v takto získané sloučenině obecného
vzorce I se popřípadě vymění anion A~
za jiný anion A“. Sloučeniny obecného vzorce
I vykazují užitečné farmakologické vlastnosti,
zejména antiarrhytmický a antidepressantní
účinek.
Description
Vynález se týká farmaceuticky účinných nových kondenzovaných derivátů -as-triazinu, způsobu jejich přípravy a farmaceutických preparátů, které je obsahují.
Konkrétně se vynález týká nových kondenzovaných derivátů -as-triazinu obecného vzorce I
R,0
Ri
Θ (I) kde
Rl, R3 a Z mají shora uvedený význam, -nechá reagovat s kyselinou obecného vzorce III kde
Ri představuje fenylskupinu, popřípadě substituovanou jedním atomem halogenu,
R3 představuje atom vodíku nebo -alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Z představuje but-a-l,3-dienylskupinu -nebo -skupinu vzorce (a)
fa.) a
A- představuje -anion odvozený od farmaceuticky vhodné -anorganické nebo sil-né organické kyseliny.
Pod pojmem „alkylskupina s 1 -až 4 atomy uhlíku“, jak se ho používá -v -tomto popisu, se rozumí alkylskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem (například methyl-, ethyl-, -η-propyl-, i-sopropyl-, terc.butylskupína, -atd.j. Pod pojmem halogen se rozumějí -atomy fluoru, chloru, bromu -a jodu.
Přednostními sloučeninami obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterých R3 s výhodou znamená atom vodíku.
Obzvláště výhodnými reprezentativními sloučeninami obecného vzorce I jsou následující deriváty:
l-(4-chlorfenyl)-l-hydroxy-l,2-dihydro-astriazino[ 6,1-a jisochinoliniummethansulfonát, l-(4-chlorfenyl]-l-hydroxy-l,2-dihydro-as-tri-azinof 6,1-a ] isochi-noliniumchlorid.
A“ může znamenat jakýkoliv farmaceuticky vhodný anorganický nebo organický anion (j-ako je například chloridový, bromidový, jodidový, chloristanový, methansulfonátový, ethansulfonátový anion, atd.j.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce II
H—A , (III) kde - -....................
A má shora uvedený význam, a v takto získané sloučenině obecného- vzorce I se popřípadě anion A“ vymění za jiný anion A“.
-Při způsobu podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce II -nechává reagovat s kyselinou obecného vzorce III. S výhodou se přitom používá takové kyseliny obecného vzorce III, která ob-sahuje požadovaný anion A-. Kyseliny obecného vzorce III se používá v ekvimolárním množství nebo -v mírném přebytku. Jako reakč-ního prostředí se přednostně používá takových inertních organických rozpouštědel, ve kterých je kyselina obecného vzorce III dostatečně rozpustná. Přednostně se pracuje v nižším -alk-ainolu (například methanolu nebo ethanolu). Reakce probíhá již při -teplotě okolí, -ale může se pracovat i za mírného z-ahřívání.
Je-li to žádoucí, může se rovněž v získaných sloučeninách obecného vzorce I vyměnit anion A- za jiný anion A-. Přitom se pracuje o sobě známými postupy. T-ak se například sloučenina obecného vzorce I obsahující jako anion A- chloridový anion může převést n-a odpovídající sloučeninu obecného vzorce I obsahující jako A- chloristanový oinio-n reakcí s kyselinou chloristou. Sloučeniny obecného vzorce I, obsahující jako A“ bromidový -a-nion, se mohou připravit ze sloučenin obecného vzorce I, obsahujících jiný -anion, například chloristanový ani-on, reakcí s tetrabutyl-amoniumbromidem.
Sloučenina obecného vzorce I, kde A představuje ethansulfonát, se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde A- představuje jiný anion (například bromidový anion) s kyselinou ethansulf-onovou.
Výchozí lá-tky obecného vzorce II jsou -nové a jsou popsány v čs. patentu č. 264 262.
Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno zpracovat na farmaceutické prostředky, které jako- účinnou složku obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce
I ve spojení s vhodnými inertními pevnými nebo kapalnými farmaceutickými nosiči. Tyto farmaceutické prostředky se mohou připravovat způsoby, které jsou ve farmaceutickém průmyslu o sobě známé. Prostředky mohou být pevné (například tablety, kapsle, pilule, povlečené pilule, dražé), polopevné (tj, masti) ineho kapalné (například roztoky, suspenze, emulze). Je možno je finalizovat na formu vhodnou pro orální nebo parenterální aplikaci.
Farmaceutické prostředky mohou obsahovat nosiče. Těmito nosiči mohou být pevné nosiče, plniva, sterilní vodné roztoky nebo netoxická organická rozpouštědla. Tablety vhodné pro orální podávání mohou obsahovat:
sladidla a/nebo jiné pomocné látky (například škrob, přednostně bramborový škrob), pojivá (například polyvinylpyrrolidon, želatinu), lubrikanty (například stearan hořečnatý, natrlumlaurylsulfát nebo mastek) nebo jiné přísady (například citran sodný, uhličitan vápenatý, střední fosforečnan vápenatý, atd.).
Vodné suspenze a elixíry vhodné pro orální podávání mohou dále obsahovat příchutě, barviva, emulgátory, ředidla (například vodu, ethanol, propylenglykol nebo glycerol atd.).
Parenterální prostředky mohou obsahovat farmaceuticky vhodná rozpouštědla (například sezamový olej, podzemnicový olej, vodný propylenglykol, dimethylformamid, atd.) nebo vodu, v případě, že se používá vodorozpustných účinných přísad. Vodné roztoky mohou být tlumeny vhodným roztokem pufru nebo mohou být isotonizovány pomocí vhodného kapalného ředidla (například roztoku chloridu sodného· nebo glukózy). Vodné roztoky jsou obzvláště vhodné pro intravenózní, intramuskulární nebo intraperitoneální podávání. Sterilní vodné roztoky se připravují o sobě známými způsoby.
Denní dávka účinné přísady obecného vzorce I může kolísat v širokých mezích a závisí na několika faktorech, zejména na účinnosti použité účinné přísady, způsobu podávání a stavu pacienta.
Farmaceutická účinnost sloučenin obecného vzorce I je doložena následujícími testy.
1. Akutní toxicita na myších
Test se provádí na samcích a samicích bílých myší kmene CFLP o hmotnosti 18 až 22 g. Zkoušená sloučenina se podává orálně a zvířata se sledují po dobu 7 dnů. V každé skupině, na které se zkouší určitá dávka, je polovina samců a polovina samic. Zvířata se chovají v kleci z plastické hmoty o rozměrech 39 X 12 X 12 cm na rozřezaném odpadním papíru při teplotě místnosti. Myši dostávají standardní stravu a vodovodní vodu ad libitum. Data toxicity se určují Litchfield-Wilcoxonovou metodou.
Zkoušené sloučeniny se podávají ve formě vodných roztoků.
Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce I.
Tabulka I
Toxicita na myších
Zkoušená LDso mg/kg sloučenina p.o.
sloučenina A 410 sloučenina Β 560 sloučenina C 590 referenční sloučenina D 600
Amitriptylin 225
2. Akutní toxicita na krysách
Zkouška popsaná v odstavci 1. se opakuje pouze s tím rozdíleni, že doba pozorování je 14 dnů a zvířata se chovají v klecích o rozměrech 30 X 39 X 12 cm po pěti kusech.
Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce II.
Tabulka II
Toxicita na krysách
Zkoušená sloučenina sloučenina A sloučenina B sloučenina C
LDso mg/kg ρ,ο.
300 asi 1 100 asi 1 030
3. Antagonismus vůči tetrabenazinové ptosi na myších a krysách, p.o.
Skupinám 10 myší se orálně podá zkoušená sloučenina, načež se jim po 30 minutách intraperitoneálně podá 50 mg/kg tetrabenazinu a v každé skupině se po 30, 60, 90 a 120 minutách spočítají zvířata vykazující ptosi (padání víček).
Výsledky se vyhodnocují takto:
Na základě všech naměřených dat se v každé skupině vypočítá průměrná ptose a odchylka od průměrné hodnoty kontrolní skupiny se vyjádří v % (inhibice). Z taikto získaných dat se vypočítají hodnoty EDso. Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce
III.
Tabulka III
Antagonismus vůči tetrabenazinové ptosl ina myších a krysách Myši
Zkoušená sloučenina EDso mg/kg Ther. index sloučenina A 0,3 sloučenina B 0,3 sloučenina C 2,9 referenční sloučenina D 3,2
Amitriptylin 12,0
4. Antagonismus vůči reserpinové ipitosl na krysách, p.o.
Každému zvířeti ze skupiny 10 krys se subkutánně podá 2,5 mg/kg reserpinu a pak se mu po 60 minutách orálně podá zkoušeKrysy
EDso mg/kg Ther. index
367 0,3 4 333
867 1,0 1 100
203 4,5 191
188 5,6 179
11,5 46 ná sloučenina. Počítají se zvířata vykazující ptosi až do odeznění účinku. Vyhodnocení výsledků se provádí způsobem uvedeným v předcházející zkoušce s ptosi (zkouška 3).
Výsledky jsou souhrnně uvedeny v následující tabulce IV.
Tabulka IV
Antagonismus vůči reserpinové ptosl na krysách Zkoušená sloučenina
EDso mg/kg
Krysy
Ther. index asi 60 asi 140 sloučenina A sloučenina B sloučenina C referenční sloučenina D Amitriptylin
5. Ainitiarrhytmický účinek na krysách
Zkouška se provádí modifikovanou metodou podle Marmo a další. Zkušební zvířata se narkotizují ethylurethanem (1,2 g/kg i. p.j. Ve formě injekce se zvířatům intravenosně podá akonitin v dávce 75 ,ug/kg. 5 minut po podání akonitinu se sledují změny Tabulka V
Antiarrhythmický účinek na krysách Zkoušená sloučenina
i. v.
sloučenina A 0,9 sloučenina B 1,6
Lidokain 4,0 (23,4 %)
6. Účinek na krevní tlak
Při intravenosním podání narkotizovaným kočkám vyvolávají zkoušené sloučeniny rovnoměrné, dlouhodobé zvýšení tlaku o 2,66 až 4 kPa.
7. Další účinky
Kromě shora uvedených účinků byly u sloučenin obecného vzorce I pozorovány též
92,8 39,3 49,0 16,7
3,6
EKG na standardním vývodu II. Pozorované změny se hodnotí stupnicí od 0 do 5. Zkoušená sloučenina se podává buď initravenosně 2 minuty před podáním akonitinu, nebo orálně 1 hodinu před podáním akonitinu.
Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce V.
EDso mg/kg
p.o. Ther. index
32,5
27,5
120 Therapeutický index (3,5 °/o) nelze z těchto dat vypočítat; žádná aktivita spasmolytické, lokálně anestetické, analgetické, protizánětlivé a trankvilizačně sedativní vlastnosti. Některé sloučeniny obecného vzorce I vykazují rovněž tremorin-antagonistický účinek.
Protizánětlivý účinek na krysách
Do plantárního povrchu zadní tlapky krysy o hmotnosti 150 až 180· g se injikuje 1% carrageninu. Pomocí plethysmometru se změří objem tlapky před a 3 hodiny po podání dráždivého činidla. 1 hodinu před podáním dráždivého činidla se zvířatům podá zkoušená sloučenina nebo jen nosič (konTabulka VI trolní pokus J. Vzhledem k různé rozpustnosti se jako pomocného činidla používá povrchově aktivní látky Tween 80.
Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce VI.
Protizánětlivý účinek na krysách
Zkoušená sloučenina
Inhibiční účinek EDso mg/kg
Ther. index sloučenina A 24,5 53,1 referenční sloučenina D nelze určit, žádný účinek — fenylbutazoin asi 90,0 5,3
Antitremorlnový účinek na myších rakteiristický třas. Zkoušené sloučeniny se podávají orálně 1 hodinu před podáním treMyším se podá i. p. 20 mg/kg tremorinu a morinu. Výsledky jsou souhrnně uvedeny v po 45 minutách se zjišťuje vyvolaný cha- tabulce VII.
Tabulka VII
Antitremorinový účinek na myších
Zkoušená sloučenina Antitremorinový účinek Ther. index
EDso mg/kg sloučenina B referenční sloučenina D neúčinná
93,3
Pro zkoušení bylo použito následujících sloučenin:
sloučenina A = l-(4-chlorfenyl J-l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino[ 6,1a ] isochinoliniummethansulfonát sloučenina B = l-(4-chlorfenyl ji-l-hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino [ 6,1-a ] isochiinoliniumchlorid sloučenina C = l-(4-chlorfenyl)-l-hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino [ 6,1a ] isochinoliniumbromid referenční sloučenina D = l-(4-chlorfenylj-as-triazino- [6,1-a ] isochinoliniumbromid (DOS č. 3 128 386)
Tabulka
Amitriptylin = N,N-dimethyl-3-[dibenzo(a,d jj-cykloheptadien-5-yliden ] propy 1drnin
Lidokain = a-diethylamino-2,6-dimethylacetanilid
Fenylbutazon = 4-butyl-l,2-difenyl-3,'5-pyrazolidindion.
V následující tabulce jsou uvedena data vztahující se k účinnosti l-(4-chloirfenyl)-l-methoxy-l,2-dihydro-as-triazino [6,1-a ] isochinoliniumchloridu připraveného podle příkladu 2. Zkoušení bylo prováděno způsoby uvedenými shora.
Akutní toxicita na myších Antagonismus proti tetrabenazinové ptosi na myších Antagonismus proti tetrabenazinové ptosi na krysách Antagonismus proti reserpinové ptosi na myších Antagonismus proti reseirpinové ptosi na krysách Lokálně anestetický účinek Antiarrhytmický účinek proti akonitové arrhytmíi na krysách
LDso asi 500 mg/kg
EDso mg/kg p. o.
EDso mg/kg
EDso mg/kg
EDso mg/kg EC50
p. o,
1,0
1,4
9,0
12,0
0,18 pod 0,5 mg/kg (Shora uvedené výsledky ukazují, že shora uvedený methoxyderivát má vynikající účinnost na centrální nervový systém (jako antidepresant) a je též vhodný jako antiarrhytmické činidlo a jako lokální -anaesthetikum.
Je možno shrnout, že nové sloučeniny podle vynálezu vykazují vynikající antidepresantní a antiarrhytmické účinky. Účinnost sloučenin obecného vzorce I je řádově vyšší než účinnost nejúčinnější sloučeniny zveřejněné v DOS č. 3 128 385, a to jak pokud se týče absolutní dávky, tak pokud se týče therapeutického indexu při testu antagonismu vůči tetrabenzinu na myších a krysách.
Při zkoušce aktivity v případě reserpinové ptose je účinnost nových sloučenin podle vynálezu 2 až 6-krát vyšší než účinnost referenční sloučeniny D. Kromě tohoto překvapujícího a nepředvídatelného zvýšení účinku se spektrum účinnosti sloučenin obecného vzorce I odlišuje rovněž kvalitativně od spektra účinnosti sloučenin zveřejněných v DOS č. 3 128 386, což se projevuje v tom, že sloučeniny obecného vzorce I mají z terapeutického hlediska vysoce příznivé trankvilizační, analgetioké, spasmolytické, protizánětlivé a antitremorinové účinky.
Jak již bylo uvedeno, může denní dávka sloučenin obecného vzorce I kolísat v širokých mezích a závisí na různých faktorech daného případu. Pro ilustraci je možno uvést, že průměrná denní orální dávka sloučenin obecného vzorce I je asi 5 až 150 mg, která může být ve vážných případech zvýšena až na 300 mg. Denní purenterálmí dávka může činit asi 5 až 50 mg.
Další podrobnosti vztahující se k vynálezu, jsou uvedeny v následujících příkladech provedení. Příklady mají pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.
Příklad 1
Příprava 1- (4-chlorf enyl) -l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino[6,l-a]isochinoliniumchloridu
K roztoku 3,1 g (0,01 molu) 1-(4-chl>orfenyl j -l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino [ 6,1-aJisochinolin-5-ium-2-(lH)idu a 15 ml methanolu se při teplotě místnosti přidá 11 ml kyseliny chlorovodíkové (1 mol). Po půlhodině se produkt vysráží přídavkem vody. Získají se tak 3 g požadované sloučeniny. Výtěžek je 87 %, teplota tání 227 až 228 °C.
Příklad 2
Příprava 1- (4-chlorfe.nyl J-l-methoxy-l,2-dihydrn-as-tr iazino [ 6,1-a ] isochinoliniumchloridu
Postupuje se způsobem uvedeným v příkladu 1 pouze s tím rozdílem, že se použije 3,23 g (0,01 molu) l-(4-chloirfenyl)-l-methoxy-as-triazino[6,l-a]isochinolin-5-ium-2-(lH)-idu. Výtěžek je 85 %, -teplota tání 158 až 160 °C.
Příklad 3
Příprava 1- (4-chlorf enyl J-l-hydroxy-l,2-dihydr-o-as-tr iazino [ 6,1-a ] isochinoliniumethansulfonátu
3,55 g (0,0081 molu) 1-(4-chlorfenyl)-1-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino [ 6,1-a ] isochinoliniumbro-midu se nechá reagovat s 2,22 g (0,0-022 molu) ethansulfonové -kyseliny v 50 ml -acetonitrilu. Reakční směs se odpaří do sucha -a- zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Po· ochlazení se získá 3,3 g požadované sloučeniny, která se vysráží ve formě prismatických krystalů. Výtěžek je 86 procent, teplota tání 187 až 188 °C.
Příklad 4
1- (4-chlorfe.nyl )cl-hydroxy-l,2-dihydr opyrido [ 2,1-f ] -as-triaziniumperchlorát
Na 2,6 g (0,01 molu) 1- (4-chlorf enyl)-1-hydroxypyrido [2,1-f ] -as-tri-azin- (5) -ium-2-(lH).-idu se při teplotě místnosti působí 11 ml 1M kyseliny chlorovodíkové v 15 ml ethanolu. Po krátkém míchání se směs zředí vodou a pa'k se přidá 6 ml 70-% kyseliny chloristé. Získá se 2,1 g titulní sloučeniny. Výtěžek: 59 %, teplota tání 254 až 255 °C. Příklad 5 l-fenyl-l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino[ 6,1-a ] -isochinolinlumperchlorát
Na 2,74 g (0,01 molu) 1-fenyl-l-hydroxy-as-trlazi no [ 6,1-a) -isochinolin-5-ium-2- (1H) -idu se při teplotě místnosti působí 11 ml 1M kyseliny -chlorovodíkové v 15 ml ethanolu. Re-aikční směs se půl hodiny míchá, pak se zře-dí vodou a přidá se 6 ml 70% kyseliny chloristé. Získá se 2,6 g titulní sloučeniny. Výtěžek: 70 %, teplota tání: 245 až 246 °C.
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob přípravy kondenzovaných derivátů as-triazinu obecného vzorce IΘ (I) kdeRi představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním atomem halogenu,R3 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,Z představuje buta-l,3-dienylskupimu nebo skupinu vzorce (aj aiA_ představuje aníon odvozený od farmaceuticky vhodné anorganické nebo silné organické kyseliny, vyznačující se tím, že se sloučenina ofoecného vzorce II ©kde Ri, R3 a Z mají shora uvedený význam, nechá reagovat s kyselinou obecného vzorce IIIH—A (III) kdeA má shora uvedený význam, a v takto> získané sloučenině obecného vzorce I se popřípadě anion A- vymění za jiný anionA”.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin definovaných v bodu 1 za vzniku l-(4-chlorfenyl)-l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazin[6,l-a]isochinoliniummethansulfonátu nebo -chloridu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU833242A HU190504B (en) | 1983-09-20 | 1983-09-20 | Process for preparing condensed as-triazinium-derivatives |
| CS847091A CS259522B2 (en) | 1983-09-20 | 1984-09-20 | Method of as-triazine's condensed derivatives preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS668685A2 CS668685A2 (en) | 1988-02-15 |
| CS264265B2 true CS264265B2 (cs) | 1989-06-13 |
Family
ID=25746439
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS856687A CS259533B2 (cs) | 1983-09-20 | 1985-09-19 | Zpusrtb.přípravy kondenzovaných derivátů as-třiazinu |
| CS856685A CS259531B2 (cs) | 1983-09-20 | 1985-09-19 | Způsob přípravy kondenzovaných derivátů as-triazinu |
| CS856686A CS264265B2 (cs) | 1983-09-20 | 1985-09-19 | Způsob přípravy kondenzovaných derivátů aš-triazinu |
| CS866878A CS259541B2 (cs) | 1983-09-20 | 1986-09-24 | Způsob přípravy kondenzovaných derivátů as-triazinu |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS856687A CS259533B2 (cs) | 1983-09-20 | 1985-09-19 | Zpusrtb.přípravy kondenzovaných derivátů as-třiazinu |
| CS856685A CS259531B2 (cs) | 1983-09-20 | 1985-09-19 | Způsob přípravy kondenzovaných derivátů as-triazinu |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS866878A CS259541B2 (cs) | 1983-09-20 | 1986-09-24 | Způsob přípravy kondenzovaných derivátů as-triazinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (4) | CS259533B2 (cs) |
-
1985
- 1985-09-19 CS CS856687A patent/CS259533B2/cs unknown
- 1985-09-19 CS CS856685A patent/CS259531B2/cs unknown
- 1985-09-19 CS CS856686A patent/CS264265B2/cs unknown
-
1986
- 1986-09-24 CS CS866878A patent/CS259541B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS668785A2 (en) | 1988-02-15 |
| CS668585A2 (en) | 1988-02-15 |
| CS687886A2 (en) | 1988-02-15 |
| CS259533B2 (cs) | 1988-10-14 |
| CS259541B2 (cs) | 1988-10-14 |
| CS668685A2 (en) | 1988-02-15 |
| CS259531B2 (cs) | 1988-10-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6089474A (ja) | モルフイナン誘導体，その製造方法，及び該化合物を含有する抗腫瘍剤 | |
| US4598080A (en) | Certain-2-methyl-6-{4-[1-phenyl-1-hydroxypropyl]-phenoxymethyl}pyridines which inhibit microsonal monoxygenase systems in liver | |
| US3818030A (en) | 1-imidazoyl-methanephosphonic acid esters | |
| IE46482B1 (en) | -aryl- , -bis(w-(disubstituted amino)-alkyl)-acetamides and related compounds | |
| US4208410A (en) | Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine derivatives | |
| CS264265B2 (cs) | Způsob přípravy kondenzovaných derivátů aš-triazinu | |
| US4234589A (en) | Imidazolylethoxymethyl derivatives of 1,3-dioxolo quinolines | |
| US5071849A (en) | Dihydropyrimidothiazine derivatives | |
| EP0115700B1 (en) | Piperidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4337252A (en) | 1-Phenyl-4-morpholino-1-buten-3-01 derivatives, compositions and use | |
| US3668206A (en) | Heterocyclic amine derivatives of 5,8-dihydronaphthyloxy propanols | |
| US4143143A (en) | Substituted imidazo[5,1-a]isoquinolines | |
| FI80451C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaenbara as-triazino/6,1-a/isokinolinium-derivat och isomerer daerav. | |
| US4202985A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-3-methanols | |
| EP0187639B1 (en) | Novel piperazine derivatives, processes for production thereof, and pharmaceutical compositions comprising said compounds as active ingredient | |
| US4622322A (en) | Aroyl substituted dihydro-1,4-thiazines | |
| US4214095A (en) | Chlorobenzyl phenoxy alkoxylates | |
| EP0058009A1 (en) | Novel benzanilide derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI80452C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara triazino/6,1-a/isokinolin-5-ium-2-/1h)-id- derivat och isomerer daerav. | |
| JPS63227570A (ja) | イソキノリン誘導体 | |
| US4191831A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of pyridin-5-methanols | |
| CS344191A3 (en) | Novel isoquinoline derivatives, process of their preparation and pharmaceuticals comprising them | |
| US4260616A (en) | Antimicrobial imidazolylethoxymethyl derivatives of 1,3-dioxolo quinolines | |
| KR800001702B1 (ko) | 호모프탈이미드류의 제조방법 | |
| PL143043B1 (en) | Method of obtaining condentrated as-triazine |