CS264265B2

CS264265B2 - Způsob přípravy kondenzovaných derivátů aš-triazinu

Info

Publication number: CS264265B2
Application number: CS856686A
Authority: CS
Inventors: Andras Dr Messmer; Sandor Dr Batori; Gyoergy Dr Hajos; Pal Dr Benko; Eva Furdyga; Lujza Dr Petoecz; Katalin Dr Grasser; Ibolya Dr Kosoczky; Enikoe Szirt
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1983-09-20
Filing date: 1985-09-19
Publication date: 1989-06-13
Also published as: CS259541B2; CS259531B2; CS668585A2; CS259533B2; CS687886A2; CS668685A2; CS668785A2

Abstract

Způsob přípravy kondenzovaných derivátů as-triazinu obecného vzorce I, kde Ri představuje fenylskuipinu, která je popřípadě substituována jedním atomem halogenu, R3 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Z představuje buta-l,3-dienylskupinu nebo skupinu vzorce (a) a A- představuje anion odvozený od farmaceuticky vhodné anorganické nebo silné organické kyseliny, reakcí sloučeniny obecného vzorce II, kde Ri, R3 a Z mají shora uvedený význam, s kyselinou obecného vzorce III, kde A má shora uvedený význam, a v takto získané sloučenině obecného vzorce I se popřípadě vymění anion A~ za jiný anion A“. Sloučeniny obecného vzorce I vykazují užitečné farmakologické vlastnosti, zejména antiarrhytmický a antidepressantní účinek.

Description

Vynález se týká farmaceuticky účinných nových kondenzovaných derivátů -as-triazinu, způsobu jejich přípravy a farmaceutických preparátů, které je obsahují.

Konkrétně se vynález týká nových kondenzovaných derivátů -as-triazinu obecného vzorce I

R,0

Ri

Θ (I) kde

Rl, R3 a Z mají shora uvedený význam, -nechá reagovat s kyselinou obecného vzorce III kde

Ri představuje fenylskupinu, popřípadě substituovanou jedním atomem halogenu,

R3 představuje atom vodíku nebo -alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

Z představuje but-a-l,3-dienylskupinu -nebo -skupinu vzorce (a)

fa.) a

A^- představuje -anion odvozený od farmaceuticky vhodné -anorganické nebo sil-né organické kyseliny.

Pod pojmem „alkylskupina s 1 -až 4 atomy uhlíku“, jak se ho používá -v -tomto popisu, se rozumí alkylskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem (například methyl-, ethyl-, -η-propyl-, i-sopropyl-, terc.butylskupína, -atd.j. Pod pojmem halogen se rozumějí -atomy fluoru, chloru, bromu -a jodu.

Přednostními sloučeninami obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterých R3 s výhodou znamená atom vodíku.

Obzvláště výhodnými reprezentativními sloučeninami obecného vzorce I jsou následující deriváty:

l-(4-chlorfenyl)-l-hydroxy-l,2-dihydro-astriazino[ 6,1-a jisochinoliniummethansulfonát, l-(4-chlorfenyl]-l-hydroxy-l,2-dihydro-as-tri-azinof 6,1-a ] isochi-noliniumchlorid.

A“ může znamenat jakýkoliv farmaceuticky vhodný anorganický nebo organický anion (j-ako je například chloridový, bromidový, jodidový, chloristanový, methansulfonátový, ethansulfonátový anion, atd.j.

Předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce II

H—A , (III) kde - -....................

A má shora uvedený význam, a v takto získané sloučenině obecného- vzorce I se popřípadě anion A“ vymění za jiný anion A“.

-Při způsobu podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce II -nechává reagovat s kyselinou obecného vzorce III. S výhodou se přitom používá takové kyseliny obecného vzorce III, která ob-sahuje požadovaný anion A^-. Kyseliny obecného vzorce III se používá v ekvimolárním množství nebo -v mírném přebytku. Jako reakč-ního prostředí se přednostně používá takových inertních organických rozpouštědel, ve kterých je kyselina obecného vzorce III dostatečně rozpustná. Přednostně se pracuje v nižším -alk-ainolu (například methanolu nebo ethanolu). Reakce probíhá již při -teplotě okolí, -ale může se pracovat i za mírného z-ahřívání.

Je-li to žádoucí, může se rovněž v získaných sloučeninách obecného vzorce I vyměnit anion A^- za jiný anion A^-. Přitom se pracuje o sobě známými postupy. T-ak se například sloučenina obecného vzorce I obsahující jako anion A^- chloridový anion může převést n-a odpovídající sloučeninu obecného vzorce I obsahující jako A^- chloristanový oinio-n reakcí s kyselinou chloristou. Sloučeniny obecného vzorce I, obsahující jako A“ bromidový -a-nion, se mohou připravit ze sloučenin obecného vzorce I, obsahujících jiný -anion, například chloristanový ani-on, reakcí s tetrabutyl-amoniumbromidem.

Sloučenina obecného vzorce I, kde Apředstavuje ethansulfonát, se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde A^- představuje jiný anion (například bromidový anion) s kyselinou ethansulf-onovou.

Výchozí lá-tky obecného vzorce II jsou -nové a jsou popsány v čs. patentu č. 264 262.

Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno zpracovat na farmaceutické prostředky, které jako- účinnou složku obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce

I ve spojení s vhodnými inertními pevnými nebo kapalnými farmaceutickými nosiči. Tyto farmaceutické prostředky se mohou připravovat způsoby, které jsou ve farmaceutickém průmyslu o sobě známé. Prostředky mohou být pevné (například tablety, kapsle, pilule, povlečené pilule, dražé), polopevné (tj, masti) ineho kapalné (například roztoky, suspenze, emulze). Je možno je finalizovat na formu vhodnou pro orální nebo parenterální aplikaci.

Farmaceutické prostředky mohou obsahovat nosiče. Těmito nosiči mohou být pevné nosiče, plniva, sterilní vodné roztoky nebo netoxická organická rozpouštědla. Tablety vhodné pro orální podávání mohou obsahovat:

sladidla a/nebo jiné pomocné látky (například škrob, přednostně bramborový škrob), pojivá (například polyvinylpyrrolidon, želatinu), lubrikanty (například stearan hořečnatý, natrlumlaurylsulfát nebo mastek) nebo jiné přísady (například citran sodný, uhličitan vápenatý, střední fosforečnan vápenatý, atd.).

Vodné suspenze a elixíry vhodné pro orální podávání mohou dále obsahovat příchutě, barviva, emulgátory, ředidla (například vodu, ethanol, propylenglykol nebo glycerol atd.).

Parenterální prostředky mohou obsahovat farmaceuticky vhodná rozpouštědla (například sezamový olej, podzemnicový olej, vodný propylenglykol, dimethylformamid, atd.) nebo vodu, v případě, že se používá vodorozpustných účinných přísad. Vodné roztoky mohou být tlumeny vhodným roztokem pufru nebo mohou být isotonizovány pomocí vhodného kapalného ředidla (například roztoku chloridu sodného· nebo glukózy). Vodné roztoky jsou obzvláště vhodné pro intravenózní, intramuskulární nebo intraperitoneální podávání. Sterilní vodné roztoky se připravují o sobě známými způsoby.

Denní dávka účinné přísady obecného vzorce I může kolísat v širokých mezích a závisí na několika faktorech, zejména na účinnosti použité účinné přísady, způsobu podávání a stavu pacienta.

Farmaceutická účinnost sloučenin obecného vzorce I je doložena následujícími testy.

1. Akutní toxicita na myších

Test se provádí na samcích a samicích bílých myší kmene CFLP o hmotnosti 18 až 22 g. Zkoušená sloučenina se podává orálně a zvířata se sledují po dobu 7 dnů. V každé skupině, na které se zkouší určitá dávka, je polovina samců a polovina samic. Zvířata se chovají v kleci z plastické hmoty o rozměrech 39 X 12 X 12 cm na rozřezaném odpadním papíru při teplotě místnosti. Myši dostávají standardní stravu a vodovodní vodu ad libitum. Data toxicity se určují Litchfield-Wilcoxonovou metodou.

Zkoušené sloučeniny se podávají ve formě vodných roztoků.

Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce I.

Tabulka I

Toxicita na myších

Zkoušená LDso mg/kg sloučenina p.o.

sloučenina A 410 sloučenina Β 560 sloučenina C 590 referenční sloučenina D 600

Amitriptylin 225

2. Akutní toxicita na krysách

Zkouška popsaná v odstavci 1. se opakuje pouze s tím rozdíleni, že doba pozorování je 14 dnů a zvířata se chovají v klecích o rozměrech 30 X 39 X 12 cm po pěti kusech.

Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce II.

Tabulka II

Toxicita na krysách

Zkoušená sloučenina sloučenina A sloučenina B sloučenina C

LDso mg/kg ρ,ο.

300 asi 1 100 asi 1 030

3. Antagonismus vůči tetrabenazinové ptosi na myších a krysách, p.o.

Skupinám 10 myší se orálně podá zkoušená sloučenina, načež se jim po 30 minutách intraperitoneálně podá 50 mg/kg tetrabenazinu a v každé skupině se po 30, 60, 90 a 120 minutách spočítají zvířata vykazující ptosi (padání víček).

Výsledky se vyhodnocují takto:

Na základě všech naměřených dat se v každé skupině vypočítá průměrná ptose a odchylka od průměrné hodnoty kontrolní skupiny se vyjádří v % (inhibice). Z taikto získaných dat se vypočítají hodnoty EDso. Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce

III.

Tabulka III

Antagonismus vůči tetrabenazinové ptosl ina myších a krysách Myši

Zkoušená sloučenina EDso mg/kg Ther. index sloučenina A 0,3 sloučenina B 0,3 sloučenina C 2,9 referenční sloučenina D 3,2

Amitriptylin 12,0

4. Antagonismus vůči reserpinové ipitosl na krysách, p.o.

Každému zvířeti ze skupiny 10 krys se subkutánně podá 2,5 mg/kg reserpinu a pak se mu po 60 minutách orálně podá zkoušeKrysy

EDso mg/kg Ther. index

367 0,3 4 333

867 1,0 1 100

203 4,5 191

188 5,6 179

11,5 46 ná sloučenina. Počítají se zvířata vykazující ptosi až do odeznění účinku. Vyhodnocení výsledků se provádí způsobem uvedeným v předcházející zkoušce s ptosi (zkouška 3).

Výsledky jsou souhrnně uvedeny v následující tabulce IV.

Tabulka IV

Antagonismus vůči reserpinové ptosl na krysách Zkoušená sloučenina

EDso mg/kg

Krysy

Ther. index asi 60 asi 140 sloučenina A sloučenina B sloučenina C referenční sloučenina D Amitriptylin

5. Ainitiarrhytmický účinek na krysách

Zkouška se provádí modifikovanou metodou podle Marmo a další. Zkušební zvířata se narkotizují ethylurethanem (1,2 g/kg i. p.j. Ve formě injekce se zvířatům intravenosně podá akonitin v dávce 75 ,ug/kg. 5 minut po podání akonitinu se sledují změny Tabulka V

Antiarrhythmický účinek na krysách Zkoušená sloučenina

i. v.

sloučenina A 0,9 sloučenina B 1,6

Lidokain 4,0 (23,4 %)

6. Účinek na krevní tlak

Při intravenosním podání narkotizovaným kočkám vyvolávají zkoušené sloučeniny rovnoměrné, dlouhodobé zvýšení tlaku o 2,66 až 4 kPa.

7. Další účinky

Kromě shora uvedených účinků byly u sloučenin obecného vzorce I pozorovány též

92,8 39,3 49,0 16,7

3,6

EKG na standardním vývodu II. Pozorované změny se hodnotí stupnicí od 0 do 5. Zkoušená sloučenina se podává buď initravenosně 2 minuty před podáním akonitinu, nebo orálně 1 hodinu před podáním akonitinu.

Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce V.

EDso mg/kg

p.o. Ther. index

32,5

27,5

120 Therapeutický index (3,5 °/o) nelze z těchto dat vypočítat; žádná aktivita spasmolytické, lokálně anestetické, analgetické, protizánětlivé a trankvilizačně sedativní vlastnosti. Některé sloučeniny obecného vzorce I vykazují rovněž tremorin-antagonistický účinek.

Protizánětlivý účinek na krysách

Do plantárního povrchu zadní tlapky krysy o hmotnosti 150 až 180· g se injikuje 1% carrageninu. Pomocí plethysmometru se změří objem tlapky před a 3 hodiny po podání dráždivého činidla. 1 hodinu před podáním dráždivého činidla se zvířatům podá zkoušená sloučenina nebo jen nosič (konTabulka VI trolní pokus J. Vzhledem k různé rozpustnosti se jako pomocného činidla používá povrchově aktivní látky Tween 80.

Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce VI.

Protizánětlivý účinek na krysách

Zkoušená sloučenina

Inhibiční účinek EDso mg/kg

Ther. index sloučenina A 24,5 53,1 referenční sloučenina D nelze určit, žádný účinek — fenylbutazoin asi 90,0 5,3

Antitremorlnový účinek na myších rakteiristický třas. Zkoušené sloučeniny se podávají orálně 1 hodinu před podáním treMyším se podá i. p. 20 mg/kg tremorinu a morinu. Výsledky jsou souhrnně uvedeny v po 45 minutách se zjišťuje vyvolaný cha- tabulce VII.

Tabulka VII

Antitremorinový účinek na myších

Zkoušená sloučenina Antitremorinový účinek Ther. index

EDso mg/kg sloučenina B referenční sloučenina D neúčinná

93,3

Pro zkoušení bylo použito následujících sloučenin:

sloučenina A = l-(4-chlorfenyl J-l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino[ 6,1a ] isochinoliniummethansulfonát sloučenina B = l-(4-chlorfenyl ji-l-hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino [ 6,1-a ] isochiinoliniumchlorid sloučenina C = l-(4-chlorfenyl)-l-hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino [ 6,1a ] isochinoliniumbromid referenční sloučenina D = l-(4-chlorfenylj-as-triazino- [6,1-a ] isochinoliniumbromid (DOS č. 3 128 386)

Tabulka

Amitriptylin = N,N-dimethyl-3-[dibenzo(a,d jj-cykloheptadien-5-yliden ] propy 1drnin

Lidokain = a-diethylamino-2,6-dimethylacetanilid

Fenylbutazon = 4-butyl-l,2-difenyl-3,'5-pyrazolidindion.

V následující tabulce jsou uvedena data vztahující se k účinnosti l-(4-chloirfenyl)-l-methoxy-l,2-dihydro-as-triazino [6,1-a ] isochinoliniumchloridu připraveného podle příkladu 2. Zkoušení bylo prováděno způsoby uvedenými shora.

Akutní toxicita na myších Antagonismus proti tetrabenazinové ptosi na myších Antagonismus proti tetrabenazinové ptosi na krysách Antagonismus proti reserpinové ptosi na myších Antagonismus proti reseirpinové ptosi na krysách Lokálně anestetický účinek Antiarrhytmický účinek proti akonitové arrhytmíi na krysách

LDso asi 500 mg/kg

EDso mg/kg p. o.

EDso mg/kg

EDso mg/kg EC50

p. o,

1,0

1,4

9,0

12,0

0,18 pod 0,5 mg/kg (Shora uvedené výsledky ukazují, že shora uvedený methoxyderivát má vynikající účinnost na centrální nervový systém (jako antidepresant) a je též vhodný jako antiarrhytmické činidlo a jako lokální -anaesthetikum.

Je možno shrnout, že nové sloučeniny podle vynálezu vykazují vynikající antidepresantní a antiarrhytmické účinky. Účinnost sloučenin obecného vzorce I je řádově vyšší než účinnost nejúčinnější sloučeniny zveřejněné v DOS č. 3 128 385, a to jak pokud se týče absolutní dávky, tak pokud se týče therapeutického indexu při testu antagonismu vůči tetrabenzinu na myších a krysách.

Při zkoušce aktivity v případě reserpinové ptose je účinnost nových sloučenin podle vynálezu 2 až 6-krát vyšší než účinnost referenční sloučeniny D. Kromě tohoto překvapujícího a nepředvídatelného zvýšení účinku se spektrum účinnosti sloučenin obecného vzorce I odlišuje rovněž kvalitativně od spektra účinnosti sloučenin zveřejněných v DOS č. 3 128 386, což se projevuje v tom, že sloučeniny obecného vzorce I mají z terapeutického hlediska vysoce příznivé trankvilizační, analgetioké, spasmolytické, protizánětlivé a antitremorinové účinky.

Jak již bylo uvedeno, může denní dávka sloučenin obecného vzorce I kolísat v širokých mezích a závisí na různých faktorech daného případu. Pro ilustraci je možno uvést, že průměrná denní orální dávka sloučenin obecného vzorce I je asi 5 až 150 mg, která může být ve vážných případech zvýšena až na 300 mg. Denní purenterálmí dávka může činit asi 5 až 50 mg.

Další podrobnosti vztahující se k vynálezu, jsou uvedeny v následujících příkladech provedení. Příklady mají pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.

Příklad 1

Příprava 1- (4-chlorf enyl) -l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino[6,l-a]isochinoliniumchloridu

K roztoku 3,1 g (0,01 molu) 1-(4-chl>orfenyl j -l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino [ 6,1-aJisochinolin-5-ium-2-(lH)idu a 15 ml methanolu se při teplotě místnosti přidá 11 ml kyseliny chlorovodíkové (1 mol). Po půlhodině se produkt vysráží přídavkem vody. Získají se tak 3 g požadované sloučeniny. Výtěžek je 87 %, teplota tání 227 až 228 °C.

Příklad 2

Příprava 1- (4-chlorfe.nyl J-l-methoxy-l,2-dihydrn-as-tr iazino [ 6,1-a ] isochinoliniumchloridu

Postupuje se způsobem uvedeným v příkladu 1 pouze s tím rozdílem, že se použije 3,23 g (0,01 molu) l-(4-chloirfenyl)-l-methoxy-as-triazino[6,l-a]isochinolin-5-ium-2-(lH)-idu. Výtěžek je 85 %, -teplota tání 158 až 160 °C.

Příklad 3

Příprava 1- (4-chlorf enyl J-l-hydroxy-l,2-dihydr-o-as-tr iazino [ 6,1-a ] isochinoliniumethansulfonátu

3,55 g (0,0081 molu) 1-(4-chlorfenyl)-1-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino [ 6,1-a ] isochinoliniumbro-midu se nechá reagovat s 2,22 g (0,0-022 molu) ethansulfonové -kyseliny v 50 ml -acetonitrilu. Reakční směs se odpaří do sucha -a- zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Po· ochlazení se získá 3,3 g požadované sloučeniny, která se vysráží ve formě prismatických krystalů. Výtěžek je 86 procent, teplota tání 187 až 188 °C.

Příklad 4

1- (4-chlorfe.nyl )^cl-hydroxy-l,2-dihydr opyrido [ 2,1-f ] -as-triaziniumperchlorát

Na 2,6 g (0,01 molu) 1- (4-chlorf enyl)-1-hydroxypyrido [2,1-f ] -as-tri-azin- (5) -ium-2-(lH).-idu se při teplotě místnosti působí 11 ml 1M kyseliny chlorovodíkové v 15 ml ethanolu. Po krátkém míchání se směs zředí vodou a pa'k se přidá 6 ml 70-% kyseliny chloristé. Získá se 2,1 g titulní sloučeniny. Výtěžek: 59 %, teplota tání 254 až 255 °C. Příklad 5 l-fenyl-l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino[ 6,1-a ] -isochinolinlumperchlorát

Na 2,74 g (0,01 molu) 1-fenyl-l-hydroxy-as-trlazi no [ 6,1-a) -isochinolin-5-ium-2- (1H) -idu se při teplotě místnosti působí 11 ml 1M kyseliny -chlorovodíkové v 15 ml ethanolu. Re-aikční směs se půl hodiny míchá, pak se zře-dí vodou a přidá se 6 ml 70% kyseliny chloristé. Získá se 2,6 g titulní sloučeniny. Výtěžek: 70 %, teplota tání: 245 až 246 °C.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob přípravy kondenzovaných derivátů as-triazinu obecného vzorce I

Θ (I) kde

Ri představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním atomem halogenu,

R3 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

Z představuje buta-l,3-dienylskupimu nebo skupinu vzorce (aj a

iA^_ představuje aníon odvozený od farmaceuticky vhodné anorganické nebo silné organické kyseliny, vyznačující se tím, že se sloučenina ofoecného vzorce II ©

kde Ri, R3 a Z mají shora uvedený význam, nechá reagovat s kyselinou obecného vzorce III

H—A (III) kde

A má shora uvedený význam, a v takto> získané sloučenině obecného vzorce I se popřípadě anion A^- vymění za jiný anion

A”.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin definovaných v bodu 1 za vzniku l-(4-chlorfenyl)-l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazin[6,l-a]isochinoliniummethansulfonátu nebo -chloridu.