CS259541B2 - Způsob přípravy kondenzovaných derivátů as-triazinu - Google Patents
Způsob přípravy kondenzovaných derivátů as-triazinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS259541B2 CS259541B2 CS866878A CS687886A CS259541B2 CS 259541 B2 CS259541 B2 CS 259541B2 CS 866878 A CS866878 A CS 866878A CS 687886 A CS687886 A CS 687886A CS 259541 B2 CS259541 B2 CS 259541B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- anion
- compound
- compounds
- alkali metal
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- -1 buta-1,3-dienyl Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 7
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 10
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 4
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 4
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 3
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XDRQUYSQQDJVAW-UHFFFAOYSA-N C(C)S(=O)(=O)[O-].C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C12 Chemical compound C(C)S(=O)(=O)[O-].C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C12 XDRQUYSQQDJVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- IFSTXIFJFABXJL-UHFFFAOYSA-N isoquinoline;perchloric acid Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C21 IFSTXIFJFABXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKJIEFSOBYUXJB-UHFFFAOYSA-N 9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2CC(CC(C)C)C(=O)CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-NPVHKAFCSA-N aconitin Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45[C@H]6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-NPVHKAFCSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000010893 paper waste Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Způsob přípravy kondenzovaných derivátů
as-triazinu obecného vzorce I, kde Rt
představuje 4-chlorfenyl- nebo 4-fluorfenylskupinu,
R2 představuje vodík nebo monohalogenfenylskupinu,
R;s představuje alkylskupinu
s 1 až 4 atomy uhlíku, Z představuje
buta-l,3-dienylskupinu nebo skupinu
vzorce (a) a A- představuje anion odvozený
od anorganické nebo silné organické kyseliny.
Tento způsob se provádí tak, že se
sloučenina obecného vzorce II, kde Rj, R2,
Z a A" mají shora uvedený význam, nechá
reagovat s alkoxidem alkalického kovu obsahujícím
1 až 4 atomy uhlíku a v takto
získané sloučenině obecného vzorce I se
popřípadě anion A- vymění za jiný anion
A“. Sloučeniny obecného vzorce I vykazují
užitečné farmakologické vlastnosti zejména
antiarytmický a antidepressantní účinek.
Description
Vynález se týká farmaceuticky účinných nových kondenzovaných derivátů as-triazinu, způsobu jejich přípravy a farmaceutických preparátů, které je obsahují.
Vynález se konkrétně týká nových kondenzovaných derivátů as-triazinu obecného vzorce I
© A Θ (i) kde
Ri představuje 4-chlorfenyl- nebo 4-fluorfenylskupinu,
R2 představuje vodík nebo monohalogenfenylskupinu,
R3 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Z představuje buta-l,3-dienylskupinu nebo skupinu vzorce aj
A“ představuje anion odvozený od anorganické nebo silné organické kyseliny.
Pod pojmem „alkylskupina“, jak se ho používá v tomto popisu, se rozumí alkylskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem (například methyl-, ethyl-, η-propyl-, Isopropyl- ,terc.butylskupina, atd.]. Pod pojem „halogen“ spadají atomy fluoru, chloru, bromu a jódu.
Přednostními sloučeninami obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterých R| představuje 4-chlorfenylskupinu a R2 představuje vodík.
A~ může znamenat jakýkoliv farmaceutický vhodný anorganický nebo organický anion (jako je například chloridový, bromidový, jodidový, chloristanový, methansulfonátový, ethansulfonátový anion, atd.).
Předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce II
(I!) kde
Rb R2, Z a A mají shora uvedený význam, nechá reagovat s alkoxidem alkalického kovu obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku, a v takto získané sloučenině obecného vzorce I se popřípadě anion A“ vymění za jiný anion A.
Sloučeniny obecného vzorce I se tedy podle vynálezu připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce II s alkoxidem alkalického kovu obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku. Přednostně se používá alkoxidu sodného nebo draselného.
Jako reakčního prostředí se může používat jakéhokoliv inertního organického rozpouštědla, ve kterém je alkoxid alkalického kovu rozpustný. Přednostně se reakce provádí v alkanolu odpovídajícím použitému alkoxidu alkalického kovu. Když se tedy používá methoxidu sodného, může se jako reakčního prostředí používat methanolu. Alkoxidu alkalického kovu se může používat v ekvimolárním množství nebo v přebytku 10 až 100 %. Reakce se může přednostně provádět při teplotě 10 až 100 aC.
Je-li to žádoucí, může se rovněž v získaných sloučeninách obecného vzorce I vyměnit anion A~ za jiný anion A“. Přitom se pracuje o sobě známými postupy. Tak se například sloučenina obecného vzorce I obsahující jako anion A chloridový anion může převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I obsahující jako A chloristanový anion reakcí s kyselinou chloristou. Sloučeniny obecného vzorce I, obsahující jako A~ bromidový anion se mohou připravit ze sloučenin obecného vzorce I, obsahujících jiný anion, například chloristanový anion, reakcí s tetrabutylamoniumbromidem.
Sloučenina obecného vzorce I, kde A představuje ethansulfonát se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde A- představuje jiný anion (například bromidový anion J s kyselinou ethansulfonovou.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II jsou známé (DOS 3 128 386).
239541
Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno zpracovat na farmaceutické prostředky, které jako účinnou složku obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, nebo její isomer, ve spojení s vhodnými inertními pevnými nebo kapalnými farmaceutickými nosiči. Tyto farmaceutické prostředky se mohou připravovat způsoby, které jsou ve farmaceutickém průmyslu o sobě známé. Prostředky mohou být pevné (například tablety, kapsle, pilule, povlečené pilule, dražé), polopevné (tj. masti) nebo kapalné (například roztoky, suspenze, emulze). Je možno je finalizovat na formu vhodnou pro orální nebo parenterální aplikaci.
Farmaceutické prostředky mohou obsahovat nosiče. Těmito nosiči mohou být pevné nosiče, plniva, sterilní vodné roztoky nebo netoxická organická rozpouštědla. Tablety vhodné pro orální podávání mohou obsahovat sladidla a/nebo· jiné pomocné látky (například škrob, přednostně bramborový škrob), pojivá (například polyvinylpyrrolidon, želatinu), lubrikanty (například stearan horečnatý, natriumlaurylsulfát nebo mastek) nebo jiné přísady (například ciíran sodný, uhličitan vápenatý, střední fosforečnan vápenatý, atd.).
Vodné suspenze a elixíry vhodné pro orální podávání mohou dále obsahovat příchutě, barviva, emulgátory, ředidla (například vodu, ethan.d, propylenglykol nebo glycerol atd.).
Parenterální prostředky mohou obsahovat farmaceuticky vhodná rozpouštědla (například sezamový olei, podzemnicový olej, vodný propylenglykol, dimethylformamid, atd.j nebo vodu, v případě, že se používá vodorozpustných účinných přísad. Vodné roztoky mohou být tlumeny vhodným roztokem pufru nebo mohou být isotcnizovány pomocí vhodného kapalného ředidla (například roztoku chloridu sodného nebo glukosy).
Vodné roztoky jsou obzvláště vhodné pro intravenosní, intramuskulární nebo intraperitoneální podávání. Sterilní vodné roztoky se připravují o sobě známými způsoby.
Denní dávka účinné přísady obecného vzorce I může kolísat v širokých mezích a závisí na několika faktorech, zejména na účinnosti použité účinné přísady, způsobu podávání a stavu pacienta.
Farmaceutická účinnost sloučenin obecného vzorce I je doložena následujícími testy.
1) Akutní toxicita na myších
Test se provádí na samcích a samicích bílých myší kmene CFLP o hmotnosti 18 až
g. Zkoušená sloučenina se podává orálně a zvířata se sledují po dcbu 7 dnů. V každé skupině, na které se zkouší určitá dávka, je polovina samců a polovina samic. Zvířata se chovají v kleci z plastické hmoty o rozměrech 39 ,< 12 x 12 cm na rozřezaném odpadním papíru při teplotě místnosti. Myši dostávají standardní stravu a vodovodní vodu ad libitum. Data toxicity se určují Litchfield-Wilcoxonovou metodou.
Zkoušené sloučeniny se podávají ve formě vodných roztoků.
2) Antagonismus vůči tetrabezinové ptosi na myších a krysách, p. o.
Skupinám 10 myší se orálně podá zkoušená sloučenina, načež se jim po 30 minutách intraperitoneálně podá 50 mg/kg tetrabenzinu a v každé skupině se po 30, 60, 90 a 120 minutách spočítají zvířata vykazující ptosi (padání víček).
Výsledky se vyhodnocují takto: na základě všech naměřených dat se v každé skupině vypočítává průměrná ptose a odchylka od průměrné hodnoty kontrolní skupiny se vyjádří v % (inhibice j. Z takto získaných dat se vypočítají hodnoty ED50.
3) Antagonismus vůči reserpinové ptosi na krysách, p. o.
Každému zvířeti ze skupiny 10 krys se subkutánně podá 2,5 mg/kg reserpinu a pak se mu po 60 minutách orálně podá zkoušená sloučenina. Počítají se zvířata vykazující ptosi až do odeznění účinku. Vyhodnocení výsledků se provádí způsobem uvedeným v předcházející zkoušce s ptosi.
4) Antiarytmický účinek na krysách
Zkouška se provádí modifikovanou metodou podle Marmo a další. Zkušební zvířata se narkotizují ethylurethanem (1,2 g/kg i. p.). Ve formě injekce se zvířatům intravenosně podá akonitin v dávce 75 ,ug/kg. Pět minut po podání akonitinu se sledují změny EKG na standardním vývodu II. Pozorované změny se hodnotí stupnicí od 0 do 5. Zkoušená sloučenina se podává buď intravenosně 2 minuty před podáním akonitinu nebo orálně 1 hodinu před podáním akonitinu.
V následující tabulce jsou uvedena data vztahující se k účinnosti l-(4-chlorfenyl)-l-methoxy-l,2-dihydro-as-triazino [ 6,1-a ] isochinoliniumchloridu. Zkoušení bylo prováděno způsoby uvedenými shora.
Tabulka
LD50 asi 500 mg/kg p. o. ED50 mg/kg p. o. 1,0 ED50 mg/kg p. o. 1,4 ED50 mg/kg p. o. 9,0
ED5o mg/kg p. o·. 12,0 EC50 0,18 pod 0,5 mg/kg
Akutní toxicita na myších Antagonismus proti tetrabenazinové ptosi na myších
Antagonismus proti tetrabenazinové ptosi na krysách Antagonismus proti reserpinové ptosi na myších
Antagonismus proti reserpinové ptosi na krysách Lokálně anestetický účinek Antiarytmický účinek proti akonitové arytmii na krysách
Shora uvedené výsledky ukazují, že shora uvedený methoxyderivát má vynikající účinnost na centrální nervový systém (jako antidepresant), a je vhodný i jako antiarytmické činidla a jako lokální anestetikum.
Analogické účinky vykazují i ostatní sloučeniny obecného1 vzorce I.
Jak již bylo uvedeno, může denní dávka sloučenin obecného vzorce I kolísat v širokých mezích a závisí na různých faktorech daného případu. Pro ilustraci je možno uvést, že průměrná denní orální dávka sloučenin obecného vzorce I je asi 5 až 150 miligramů, která může být ve vážných případech zvýšena až na 300 mg. Denní parenterální dávka může činit asi 5 až 50 mg.
Další podrobnosti vztahující se k vynálezu jsou uvedeny v následujících příkladech provedení. Příklady mají pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.
Příklad 1
Příprava 1- (4-chlorf enyl) -l-methoxy-1,2-dihydro-as-tr iazino [ 6,1-a ] isochinoliníumperchlorátu
K 3,91 g (0,01 molu] l-(4-chlorfenyl)-as-triazino[ 6,1-a Jisochinoliniumperchlorátu se přidá methanol obsahující 0,02 molu methoxidu sodného. Požadovaná sloučenina se vysráží přídavkem 8 ml 7% vodné kyseliny chloristé. Výtěžek je 83 %, teplota tání: 158 až 159 °C.
Příklad 2
1- (4-f luorf enyl) -l-methoxy-l,2-dihydro-as-triazino[ 6,1-a] isochinoliniumethansulf onát
385 g (0,01 molu] 1-(4-f luorf enyl)-as-triazino] 6,1-a] isochinoliniumethansulf onátu se přidá methanol obsahující 0,02 molu methoxidu sodného' a pak se produkt přídavkem 2,2 g (0,022 molu] ethansulfonové kyseliny vysráží. Výtěžek: 78 °/o, teplota tání: 144 až 146 °C.
Příklad 3
4- (4-chlorf enyl)-4-methoxy-3,4-dihydropyrido- [ 2,1-f ] -as-triaziniumperchlorát
K 5,5 g (0,013 molu) 4-(4-chlorfenyl)pyrido- [ 2,1-f ]-as-triaziniumperchlorátu se přidá methanol obsahující 0,03 molu methoxidu sodného a pak se produkt vysráží přídavkem 12 ml 7% vodné kyseliny chloristé. Výtěžek: 81 °/o, teplota tání: 162 až 164 °C.
Claims (2)
1. Způsob přípravy kondenzovaných derivátů as-triazinu obecného vzorce I
H
VYNÁLEZU a
A~ představuje anion odvozený od anorganické nebo silné organické kyseliny, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II kde
Rj představuje 4-chlorfenyl- nebo 4-fluorfenylskupinu,
R2 představuje vodík, nebo monohalogenfenylskupinu,
R3 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Z představuje buta-l,3-dienylskupinu nebo skupinu vzorce a) (aJ í H) kde
RH R2, T a A mají shora uvedený význam, nechá reagovat s alkoxidem alkalického kovu obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku, a v takto získané sloučenině obecného vzorce I se popřípadě anion A- vymění za jiný anion A'.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako reakčního prostředí používá alkanolu, který odpovídá použitému alkoxidu alkalického kovu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU833242A HU190504B (en) | 1983-09-20 | 1983-09-20 | Process for preparing condensed as-triazinium-derivatives |
| CS847091A CS259522B2 (en) | 1983-09-20 | 1984-09-20 | Method of as-triazine's condensed derivatives preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS687886A2 CS687886A2 (en) | 1988-02-15 |
| CS259541B2 true CS259541B2 (cs) | 1988-10-14 |
Family
ID=25746439
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS856687A CS259533B2 (cs) | 1983-09-20 | 1985-09-19 | Zpusrtb.přípravy kondenzovaných derivátů as-třiazinu |
| CS856685A CS259531B2 (cs) | 1983-09-20 | 1985-09-19 | Způsob přípravy kondenzovaných derivátů as-triazinu |
| CS856686A CS264265B2 (cs) | 1983-09-20 | 1985-09-19 | Způsob přípravy kondenzovaných derivátů aš-triazinu |
| CS866878A CS259541B2 (cs) | 1983-09-20 | 1986-09-24 | Způsob přípravy kondenzovaných derivátů as-triazinu |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS856687A CS259533B2 (cs) | 1983-09-20 | 1985-09-19 | Zpusrtb.přípravy kondenzovaných derivátů as-třiazinu |
| CS856685A CS259531B2 (cs) | 1983-09-20 | 1985-09-19 | Způsob přípravy kondenzovaných derivátů as-triazinu |
| CS856686A CS264265B2 (cs) | 1983-09-20 | 1985-09-19 | Způsob přípravy kondenzovaných derivátů aš-triazinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (4) | CS259533B2 (cs) |
-
1985
- 1985-09-19 CS CS856687A patent/CS259533B2/cs unknown
- 1985-09-19 CS CS856685A patent/CS259531B2/cs unknown
- 1985-09-19 CS CS856686A patent/CS264265B2/cs unknown
-
1986
- 1986-09-24 CS CS866878A patent/CS259541B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS668785A2 (en) | 1988-02-15 |
| CS668585A2 (en) | 1988-02-15 |
| CS687886A2 (en) | 1988-02-15 |
| CS259533B2 (cs) | 1988-10-14 |
| CS668685A2 (en) | 1988-02-15 |
| CS264265B2 (cs) | 1989-06-13 |
| CS259531B2 (cs) | 1988-10-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IE51179B1 (en) | Pyridoxine derivatives,process for preparing them and use in therapeutics | |
| US3639477A (en) | Novel propoxyguanidine compounds and means of producing the same | |
| US3974156A (en) | 2-(Substituted anilino) methylmorpholine compounds | |
| US4105666A (en) | Piperidine derivatives | |
| US3989709A (en) | Fused ring benzimidazole derivatives | |
| US4001271A (en) | 3-(isopropyl amino alkoxy)-2-phenyl-isoindolin-1-ones | |
| CS259541B2 (cs) | Způsob přípravy kondenzovaných derivátů as-triazinu | |
| US5185362A (en) | Diphenylamine cardiovascular agents, compositions and use | |
| US5071849A (en) | Dihydropyrimidothiazine derivatives | |
| PL144203B1 (en) | Method of obtaining novel concentrated derivatives of as-triazines | |
| US3221019A (en) | N-alkinyl and n-alkinyloxy-amides of 4-phenyl - 1,2,5,6 - tetrahydropyridino alkanoic acids and intermediates thereof | |
| US4602018A (en) | Condensed as-triazine derivatives | |
| EP0119540B1 (en) | Substituted alkylamine derivatives of 6,11-dihydro-11-oxodibenz (b,e)-oxepins, a process for the preparation and intermediates thereof and their use as medicaments | |
| CS268676B2 (en) | Method of as-triazine's new fussed derivatives preparation | |
| US4543354A (en) | Anti-hypertensive 9-aminomethyl-benzo[f]quinoline-3,10-dione derivatives | |
| US4294838A (en) | Certain heterocyclic sulfoximide derivatives | |
| US4000306A (en) | Anti-arrhythmic compositions containing isoindoline derivatives | |
| SE463153B (sv) | Foerfarande foer framstaellning av kondenserade as-triazinderivat | |
| CS264264B2 (cs) | Způsob přípravy kondenzovaných derivátů as-trlazíuu | |
| PL143043B1 (en) | Method of obtaining condentrated as-triazine | |
| PL149368B1 (pl) | Sposób wytwarzania skondensowanej as-triazyny | |
| HU196799B (en) | Process for producing histamine h1 antagonistic purine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL81419B1 (en) | Pharmaceutically active new 1,3-aminoalcohol esters[au3458971a] | |
| HU190704B (en) | Process for preparing n-up-1-acyl-n-up-2-alkyl-diamines |