HU190504B - Process for preparing condensed as-triazinium-derivatives - Google Patents

Process for preparing condensed as-triazinium-derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU190504B
HU190504B HU833242A HU324283A HU190504B HU 190504 B HU190504 B HU 190504B HU 833242 A HU833242 A HU 833242A HU 324283 A HU324283 A HU 324283A HU 190504 B HU190504 B HU 190504B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
compound
defined above
alkyl
Prior art date
Application number
HU833242A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT35261A (en
Inventor
Andras Messmer
Sandor Batori
Gyoergy Hajos
Pal Benko
Eva Furdyga
Lujza Petoecz
Katalin Grasser
Ibolya Kosoczky
Kiszelly Enikoe Szirtne
Original Assignee
Egis Gyogyszergyar,Hu
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egis Gyogyszergyar,Hu filed Critical Egis Gyogyszergyar,Hu
Priority to HU833242A priority Critical patent/HU190504B/hu
Priority to CH4403/84A priority patent/CH662116A5/de
Priority to BE1/011096A priority patent/BE900598A/fr
Priority to DD84267375A priority patent/DD228252A5/de
Priority to DK446984A priority patent/DK160095C/da
Priority to FR8414349A priority patent/FR2552085B1/fr
Priority to NO843755A priority patent/NO160141C/no
Priority to GB08423797A priority patent/GB2148885B/en
Priority to CS847091A priority patent/CS259522B2/cs
Priority to PL1984257818A priority patent/PL145745B1/pl
Priority to IT22749/84A priority patent/IT1176744B/it
Priority to GR80430A priority patent/GR80430B/el
Priority to SE8404722A priority patent/SE456584B/sv
Priority to IL73011A priority patent/IL73011A/xx
Priority to PT79242A priority patent/PT79242B/pt
Priority to NO843756A priority patent/NO160997C/no
Priority to AT0298784A priority patent/AT390791B/de
Priority to JP59195853A priority patent/JPS6089484A/ja
Priority to BG075918A priority patent/BG44378A3/xx
Priority to DE19843434597 priority patent/DE3434597A1/de
Priority to YU162284A priority patent/YU45663B/sh
Priority to ES536104A priority patent/ES8607952A1/es
Priority to SU843793700A priority patent/SU1447283A3/ru
Priority to BG075915A priority patent/BG44376A3/xx
Priority to US06/652,612 priority patent/US4602018A/en
Priority to BG075916A priority patent/BG44377A3/xx
Priority to BG066927A priority patent/BG43006A3/xx
Priority to FI843687A priority patent/FI80451C/fi
Priority to PL1984257819A priority patent/PL144187B1/pl
Priority to NL8402891A priority patent/NL8402891A/nl
Publication of HUT35261A publication Critical patent/HUT35261A/hu
Priority to CS856686A priority patent/CS264265B2/cs
Priority to CS856687A priority patent/CS259533B2/cs
Priority to CS856685A priority patent/CS259531B2/cs
Priority to SU853965562A priority patent/SU1568889A3/ru
Priority to SU853964109A priority patent/SU1414311A3/ru
Priority to SU853964108A priority patent/SU1545942A3/ru
Priority to CS866878A priority patent/CS259541B2/cs
Publication of HU190504B publication Critical patent/HU190504B/hu
Priority to YU1954/86A priority patent/YU45376B/xx
Priority to YU1955/86A priority patent/YU45377B/xx
Priority to YU1956/86A priority patent/YU45378B/xx
Priority to ES557301A priority patent/ES8800178A1/es
Priority to ES557298A priority patent/ES8801905A1/es
Priority to ES557302A priority patent/ES8800179A1/es
Priority to ES557299A priority patent/ES8801906A1/es
Priority to ES557300A priority patent/ES8800177A1/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Találmányunk gyógyászatilag hatásos űj asztriazinium-származékok előállítására vonatkozik.
Hasonló szerkezetű kondenzált asz-triazinium-származékok a 3 128 386 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsájtási iratban kerültek ismertetésre. A találmányunk szerinti eljárással előállított új vegyületek azonban lényegesen felülmúlják ezek hatását.
Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új kondenzált asz-triazinium-vegyületek előállítására, (mely képletben
Z jelentése buta-l,3-dienil-csooort, Rí jelentése egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése hidrogénatom, vagy
Z jelentése (b) általános képletű csoport, Rj jelentése egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése hidrogénatom, vagy
Z jelentése (a) képletű csoport, Rí jelentése fenilcsoport vagy egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
A’ jelentése valamely anion) oly módon, hogy a2) R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben Rí, R2 Z és A jelentése a fent megadott) valamely (IV) általános képletű vegyületet (ahol Rí, Z és A' jelentése a fent megadott) vízelvonószer jelenlétében valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport), majd a reakcióelegyet vízzel reagáltatjuk, vagy a2) R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben Rí, R2, Z és A jeientése a fent megadott), valamely (II) általános képletű vegyületet (ahol Rí, R2, Z és A' jelentése a megadott) vízzel reagáltatunk, vagy
b) valamely (III) általános képletű vegyületet (mely képletben R,, R2, R3 és Z jelentése a fent megadott) valamely (VIII) általános képletű savval reagáltatunk (ahol A’ jelentése a fent megadott), vagy
c) R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol Rj, R2, Z és A jelentése a fent megadott), valamely (IV) általános képletű vegyületet (ahol Rj, 2 és A jelentése a fent megadott) valamely (VI) általános képletű ortóészterrel reagáltatunk (mely képletben R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R6 jelentése hidrogénatom vagy 14 szénatomos alkilcsoport), majd a kapott (VII) általános képletű formimino-étert (mely képletben R!, Rs, 2 és A' jelentése a fent megadott) ammóniával történő reagáltatással ciklizáljuk, vagy
d) R3 helyén 14 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben Rt, R2, Z és A jelentése a fent megadott), valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben Rj, R2, 2 és A' jelentése a fent megadott) 14 szénatomot tartalmazó alkálifémalkoholáttal reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületben egy A' aniont egy másik A* anionra lecserélünk.
A leírásban használt „alkilcsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoportok értendők (pl. metil·, etil-, η-propil-, izopropil-, tercier butilcsoport, stb.). A „halogénatom kifejezés a fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot foglalja magában.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik a Z helyén (b) képletű csoportot tartalmazó származékok.
R, jelentése előnyösen halogénatommal adott esetben helyettesített fenilcsoport, különösen 4-klór fenil-csoport.
R3 előnyösen hidrogénatomot képvisel.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok:
1-(4-klór-fenil)-1 -hidroxi-1,2-dihidro-asz-triazino[6,l-a ]-izokinolinium-etánszulfonát, l-(4klór-fenil)-1 -hidroxi-1,2-dihidro-asz-triazino[6,l-ajizokinolinium-klorid.
A találmányunk tárgyát képező a1) eljárás szerint R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket valamely (II) általános képletű vegyület és víz reakciójával állítunk elő. A reakciót bármely vízzel elegyedő szerves oldószerben vagy vízben vagy vízzel elegyedő szerves oldószer és víz elegyében végezhetjük el. Vízben elegyedő szerves oldószerként előnyösen alkoholokat (pl. metanolt, vagy etanolt) nyűt láncú vagy gyűrűs étereket (pl. dietil-étert, dioxánt vagy tetrahidrofuránt), észtereket (etil-acetátot) vagy acetonitrilt alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen víz és acetonitril elegyében hajthatjuk végre. A reakciót 5°C és 50°C közötti hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk.
A találmányunk tárgyát képező a/) eljárás szerint R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítunk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd a reakcióelegyet vízzel hozzuk reakcióba. Á (IV) és (V) általános képletű vegyület reakcióját vízelvonószer jelenlétében hajtjuk végre. Vízelvonószerként valamely Lewis-savat (pl. titán-tetrakloridot, alumínium-kloridot, bór-trifluoridot, stb.) vagy foszfor-oxi-kloridot alkalmazhatunk. A reakciót 50°C és }20°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 80-90°Con hajthatjuk végre. Reakcióközegként inért szerves oldószereket alkalmazhatunk, pl. halogénezett szénhidrogéneket (pl. kloroformot, klór-benzolt) aromás szénhidrogéneket (pl. xilolt, toluolt vagy benzolt) dialkil-amidokat, (pl. dimetil-formamidot), dialkilszulfoxidokat (pl. dimetil-szulfoxidot), gyűrűs étereket (pl. tetrahidrofuránt vagy dioxánt) alifás étereket (pl. dietil-étert) vagy acetonitrilt. A reakcióközeg szerepét az (V) általános képletű vegyületként alkalmazott folyékony savamid (pl. formamid feleslege) is betöltheti.
A találmányunk tárayát képező b) eljárás szerint valamely (III) általános képletű vegyületet egy (Vili) általános képletű savval reagáltatunk. A reakcióhoz olyan (VIII) általános képletű savat alkalmazhatunk előnyösen, amely a kívánt A* aniont tartalmazza. A reakció során a savat ekvimoláris mennyiségben vagy előnyösen kis feleslegben alkalmazhatjuk. Reakcióközegként olyan inért szerves oldószert használhatunk, amelyben a (VIII) általános képletű sav megfelelően oldódik. A reakciót előnyösen kis szénatom-22
190 504 számú alkanolban (pl. metanolban vagy etanolban) hajthatjuk végre. A reakció más szobahőmérséklet körüli hőfokon lejátszódik, azonban enyhe melegítés is alkalmazható.
A találmányunk tárgyát képező c) eljárás szerint R3 helyén hidrogénatomot és R2 helyén hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy helyettesítetlen fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű ortoészterrel reagáltatunk, majd a kapott (VII) általános képletű formimino-étert ammóniával hozzuk reakcióba.
A (VI) általános képletű ortoésztert attól függően választjuk meg, hogy R2 helyén milyen csoportot tartalmazó (I) képletű vegyületet kívánunk előállítani. Így R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely ortohangyasav-alkilésztert alkalmazunk. Előnyösen használhatunk (VI) általános képletű metilvagy etilésztereket. A (IV) és (VI) általános képletű vegyület reakcióját inért oldószerben (például egy karbonsavnitrilben, mint például acetonitrilben, vagy aromás szénhidrogénekben, például benzolban vagy oluolban) végezhetjük el. A reakcióközeg szerepét azonban a (VI) általános képletű vegyület feleslege is betöltheti. A reakciót melegítés közben, előnyösen a reakcióelegy forráspontján hajthatjuk végre.
Az ily módon kapott (VII) általános képletű vegyületet előnyösen ammóniagázzal hozzuk reakcióba, Ezt a reakciót eló'nyösen szerves oldószeres közegben hajthatjuk végre. Célszerűen alkanolos (például etanolos) közegben dolgozhatunk. A reakció már szobahőmérséklet körüli hőfokon lejátszódik, általában 15 -35°C-on dolgozhatunk. Az ammóniát előnyösen ekvimoláris mennyiségben vagy néhány %-os feleslegben alkalmazhatjuk.
A találmányunk tárgyát képező d) eljárás szerint R3 helyén 1 -4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítunk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet 1-4 szénatomos alkálifém-alkoholáttal hozunk reakcióba. Alkáli fém-alkoholátként pl. nátrium- vagy kálium-alkoholátot alkalmazhatunk. A reakciót az alkalmazott alkálifém-alkoholátot oldó bármely inért szerves oldószerben elvégezhetjük. Reakcióközegként előnyösen az alkálifém-alkoholátnak megfelelő alkanolt alkalmazhatjuk, így például nátrium-metilát felhasználása esetén metanolt. Az alkálifém-alkoholátot ekvimoláris mennyiségben vagy 10—100%-os feleslegben alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen 10-100oC-os hőmérsékleten hajthatjuk végre.
Egy kapott (I) általános képletű vegyületben az aniont kívánt esetben önmagában ismert módon másik anionra cserélhetünk le. így például az A helyén klorid-iont tartalmazó vegyületeket perklórsavas kezeléssel alakíthatjuk a megfelelő, A’ helyén perklorátiont tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké. Az A helyén bromid-iont tartalmazó (1) általános képletű vegyületekből tetrabutil-ammónium-bromiddal történő reagáltatással állíthatjuk elő.
Az A helyén etán-szulfonát-iont tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket az A‘ helyén más aniont (például bromid-iont) tartalmazó vegyületekből etán-szulfonsavas reagálással állíthatjuk elő.
A kiindulási anyagok közül az R2 helyén halogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek ismertek (3,128.386. sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsájtási irat). Az
R2 helyén halogénatomot tartalmazó kiindulási anyagok új vegyületek, amelyek a fenti közrebocsájtási iratban ismertetett eljárással analóg módon állíthatók elő.
A (III) általános képletű kiindulási anyagok a 3,434.593. sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsájtási iratban kerültek ismertetésre és a (I) általános képletű vegyületek bázissal történő kezelésével vagy a (II) általános képletű vegyületek alkálifém-alkoholáttal vagy vizes szervetlen bázissal való reagáltatásával állíthatók elő.
A (IV) általános képletű kiindulási anyagok a 3,128.386 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli köziebocsátási iratból ismertek.
Az (V) és (VI) általános képletű kiindulási anyagok a kereskedelmi forgalomban kaphatók.
Az (I) általános képletű új vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. E vegyületek antianitmiás és antidepresszáns teszteken kiemelkedő hatást mutatnak, amelyet spazmolitikus, helyi érzéstelenítő, fájdalomcsillapító és ödémacsökkentő hatást egészít ki.
1A) Akut toxieitás egéren
Módszer: CFLP törzstenyészetből származó, mindkét nembeli, 18-22 g súlyú, fehér egerekkel végeztük vizsgálatainkat. A per os kezelés után 7 napig tartottuk megfigyelés alatt az állatokat. A dózisoknak megfelelő csoportok fele hím, fele nőstény állat volt. Az állatokat 39x12x12 cm méretű műanyag dobozban, faforgács almon, szobahőmérsékletű helyiségben tartottuk. Standard egértápot, csapvizet ad libitum fogyasztottak. A toxicitási adatokat Utchfield-Wilcoxon módszerrel határoztuk meg. A vizsgálandó anyagot vizes oldatból adagoltuk.
1A ) Táblázat Toxieitás egéren
Teszt-vegyület LD50 mg/kg
2. példa 410
4. példa 560
1. példa 590
Amitriptilín 225
D referens vegyület 600 aB) Akut toxieitás patkányon
A kísérletet az 1 A) tesztnél leírt módon végeztük el, azzal a változtatással, hogy az állatokat ötösével 30x39x12 cm nagyságú műanyagdobozba helyeztük és 14 napig tartottuk megfigyelés alatt. Az eredményeket az 1B.) táblázatban foglaljuk össze:
IB.) Táblázat Toxieitás patkányon
Teszt-vegyület LDS 0 mg/kg p. o.
2. példa 1300
4. példa kb. 1100
1. példa kb. 1030
2) Tetrabenazln ptózis antagonizmu» egéren Módszer: 10-10 egérből álló csoportokat kezeltünk per os, majd 30 perc múlva 50 mg/kg Tetrabenazint adagoltunk ip., majd 30-60-90-120 perc múlva számláltuk csoportonként a zárt szemrés ű állatokat.
I
190 504
Értékelés:
Az össze» mérés alapján ptózis átlagos számítottunk csoportonként és a kontroll átlagtól való eltérést (gátlást) százalékban fejeztük ki. Az adatok alapján EDjo értéket számítottunk. Az eredményeket a
II. Táblázat tartalmazza.
Tetrabenazin ptózis antagonizmus patkányon Módszer: 10-10 patkányból álló csoportokat kezeltünk per os. Ezen a teszten a vizsgálandó anyag beadása előtt az állatoknak 10 mg/kg Tetrabenazlnt adagoltunk be. A vizsgálat értékelése megegyezik az előző teszttel. Az eredményeket a II. Táblázatban tüntetjük fel.
rí. Táblázat
Tetrabenazin ptózis gátlása egéren és patkányon
Teszt- Egér Patkány
vegyület EDSo mg/kg Tér. index ED5o mg/kg Tér. index
2. példa 0,3 1367 0,3 4333
4. példa 0,3 1867 1,0 1100
I. példa 2,9 203 5,4 191
D referens ve-
gyület 3,2 188 5,6 179
Amitriptilin 12,0 19 11,5 46
3) Rezerpin ptózis antagonizmus patkányon po. Módszer: 10—10 patkányból álló csoportokat kezeltünk 2,5 mg/kg rezerpinnel se. 60 perc múlva adagoltuk a vizsgálandó anyagot, majd óránként számoltuk a zárt szemrésű állatokat a hatás csökkenéséig. Az értékelést az előbbi ptózis tesztnél megadott módon végeztük. Az eredményeket a III. Táblázat tartalmazza.
III. Táblázat
Rezerpin ptózis antagonizmus patkányon
Teszt-vegyület EDjo Terápiás
mg/kg index
2. példa 14 92,8
4. példa 28 39,3
1. példa 21 49,0
D referens vegyület kb. 60 16,7
Amitriptilin kb. 140 3,6
Eredményeink szerint tehát a vegyületek jelentősen meghaladják mind abszolút dózisokat, mind terápiás indexeket tekintve az Amitriptilin és a D referens vegyület hatását.
4) Antiaritmiás hatás patkányon
Módszer: a kísérleteket Marino és mtsai módosított mói' zere szerint végeztük. Az állatokat etil-uretánnal (1,2 g/kg ip.·) narkotizáljuk. Az aconitint 75 pg/kg dózisban boíus injektió formájában, iv. adagoltuk. Az EKF elváltozásokat standard II. elvezetésben az aconitin után 5 percig követtük. Az észelt elváltozásokat O-tól 5 pontig pontoztuk.
A teszt-vegyületet az aconitin beadása előtt intravénásán 2 perccel vagy orálisan 1 órával adjuk be. Az eredményeket a IV. Táblázat tartalmazza:
IV. Táblázat
Antiarrithmiás hatás patkányon
Teszt-vegyület EDjO mg/kg Terápiás index
i.v. p. o.
2. példa 0,9 40 32,5
4. példa 1,6 30 27,5
Udocain 4,0 120 Nem szá-
(23,4%) 3,5%) mítható, a
teszt-vegyület hatástalan..
5) A vérnyomásra kifejtett hatás
A (I) általános képletű vegyületek narkózisban levő macskáknak intravénásán beadva egyenletes hosszantartó 20-30 Hgmm nagyságú vérnyomásnövekedést idéznek elő.
6) További hatások
A (I) általános képletű vegyületek a fenti hatásokon kívül spazmolitikus, helyi érzéstelenítő, analgetikus, gyulladásgátló és trankvilláns-szedatív hatást Is mutatnak. Számos (I) általános képletű vegyület tremorin-antagonistá hatással is rendelkezik.
Gyulladásgátló hatás patkányon
150-180 g súlyú patkányok bal hátsó mancsának plantáris felületébe 0,1 ml 1%-os karrageenin injekciót fecskendezünk. A talp térfogatát az ingerkeltő szer beadása előtt és után 3 órával pletizmomé-. terrel mérjük. Az állatokat a teszt-vegyülettel illetve a hordozóval (kontroll) 1 órán át előkezeljük. Az eltérő oldhatósági viszonyok miatt segédanyagként Tween-80-t alkalmazunk.
Az eredményeket az V. Táblázat tartalmazza·.
V. Táblázat
Gyulladásgátló hatás patkányon
Teszt-vegyület ödémagátló hatás ED5 o mg/kg Terápiás index
2 példa 24,5 53,1 ·
D referencia- hatástalan —
vegyület Fenilbutazon kb. 90,0 5,3
Antitremorin hatás egéren Egereknek 20 mg/kg i. p. dózisban tremorint
adunk be, majd az előidézett jellegzetes tremorokat 45 perc múlva regisztráljuk. A teszt-vegyületet a tremorin beadása előtt 1 órával orálisan adagoljuk. Az eredményeket a VI. Táblázatban foglaljuk össze:
VI. Táblázat
Antitremorin hatás egéren
Teszt-vegyület Antitremorin hatás Terápiás EDj o mg/kg index
4. példa 6 93,3
D referencia hatástalan vegyület
A fenti tesztekhez a jelen bejelentés 2'., 4. és 1. példája szerinti vegyületet alkalmazzuk.
Az alábbi referencia-vegyületeket alkalmazzuk:
190 540
D referencla-vegyület =
-(4-klór-fenil)-asz-triazino[6.1 -a jizokinolinium-bromid (3.128.386 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsájtásí irat):
Amitriptilin =
N,N-diinetil-3-[dibenzo[a,dJ-cikloheptadién5-ilidén J-propil-amin Lidocain = a-dietilamino-2,6-dimetil-acetanilid,
Fenilbutazon =
4-butil-l ,2-difenil-3,5-pirazolidin-dion.
A fenti adatok igazolják, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek kiváltó antidepresszáns és antiarrithmiás tulajdonságokkal rendelkeznek.
A (I) általános képletű vegyületek hatása az abszolút dózis és a terápiás index tekintetében patkányon és egéren egyaránt nagyságrendekkel felülmúlja 3,128.386 sz. Német Szövetségi Köztársaságbeli közrebocsájtási iratban leírt vegyületek hatékonyságát a tetrabenazin antagonizmus tesztben.
A rezerpin dózis teszt szerint a (I) általános képletű vegyületek hatása 2-6-szorosa a D referenciavegyület aktivitásának.
Ezen kívül a (I) általános képletű vegyületek hatásspektruma minőségileg is különbözik a 3,128.386. sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsájtási iratban leírt származékokétól és ez gyógyászatilag igen kedvező trankvilláns, anagletikus, spazmolitikus, helyi érzéstelenítő és antitremorin hatások fellépésében nyilvánul meg.
A (l) általános képletű vegyületek napi dózisa tág határokon belül változhat és az adott eset körülményeitől függ. A napi dózis orális adagolása mellett általában kb. 5-150 mg, ami súlyosabb esetekben 300 mg-ig növelhető. A napi parenterális dózis általában 5 -50 mg. A fenti értékek csupán tájékoztató jellegűek.
Találmányunk a fenti eljárással készült (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is kiterjed.
Ezeket a készítményeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel állíthatjuk elő. A készítmények szilárdak (például tabletták, kapszulák, drazsék), félszilárdak (például kenőcsök) vagy folyékonyak (például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók) lehetnek. A készítmények orálisan vagy parenterálisan adagolhatók.
A készítmények a hatóanyagon kívül hordozóanyagokat tartalmaznak. Hordozóként szilárd hígítóanyagokat, töltőanyagokat, steril vizes oldatokat vagy nem-toxikus szerves oldószereket alkalmazhatunk. A perorálisan beadható tabletták édesítőanyagokat és/vagy egyéb segédanyagokat (például keményítőt, előnyösen burgonyakeményítőt) tartalmazhatnak. E készítményekben továbbá kötőanyagok (például polivinilpirrolidon, zselatin) sikosító anyagok (például magnézium-sztearát, nátrium-lauril•szulfát vagy talkum), továbbá egyéb adalékok (például nátrium-citrát, kalcium-karbonát, dikalcium-foszfát, stb.) is jelen lehetnek. Az orálisan adagolható vizes szuszpenziók vagy elixirek továbbá ízjavító adalékokat, színezékeket, emulgeálószereket, hígítószereket (például vizet, etanolt, propilénglikolt vagy glicerint, stb.) tartalmazhatnak.
A parenterálisan adagolható gyógyászati készítmények gyógyászatilag alkalmas oldószereket (például szezámolajat, földimogyoró-olajat, vizes propilénglikolt, dimetil-formamidot, stb.) vagy vízoldható hatóanyagok esetén vizet tartalmazhatnak. A vizes oldatok pufferolhatók vagy folyékony hígítóanyagok (például nátrium-klorid vagy glükóz) segítségével izotóniás értékre beállíthatók. A vizes oldatok elsősorban intravénás, intramuszkuiáris és intraperitoneális adagolásra alkalmasak. A steril vizes oldatok készítése önmagában ismert módon történik.
Az (I) általános képletű hatóanyagok napi dózisa az adott yegyület hatékonyságától, az adagolás módjától és a beteg állapotától függően tág határokon belül változhaf.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
-(4-klór-fenil)-1 -hidroxi-1,2-dihidro-asz-triazino[6.1 -a jizokinolinium-bromid előállítása
2,0 g (0,0054 mól) 1 -(4-ldór-fenil)-asz-triazino[ó.l.-ajizokinolinium-bromidot 10 ml acetonitril és 5 ml víz elegyében szobahőmérsékleten keverünk. A kiindulási anyag átmeneti feloldódása után színtelen kristályok válnak ki. 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 71%. Op.: 270—271 C.
2. példa
1-(4-klór-fenil)-1 -hidroxi-1,2-dihidro-asz-triazino-[6.1 -ajizokinolinium-etánszulfonát előállítása
3.55 g (0,0091 mól) 1-(4-klór-fenil)-I-hidroxí-1,2-dihidro-asz-triazino[6.1 -a Jizokinolinium-bromidot 50 ml acetonitrilben 2,22 g (0,0022 mól) etán-szulfonsawal reagáltatunk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, majd lehűtjük. Prizmák alakjában 3,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 86%. Op.: 187— I88°C.
3. példa
1-(4-klór-fenil)-1 -hidroxi-1,2-dihidro-asz-triazino-[6.1-a]izokinolinium-perklorát előállítása
3.5 g (0,008 mól) l-(4-klór-benzoil)-2-[N-(etoxiimino-formil)Jizoklnolinium-perklorátot 30 ml etanolban ammóniagázzal kezelünk, majd az oldószert eltávolítjuk, a kristályos maradékot 5% vizet tartalmazó etanolban oldjuk és 5 ml 70%-os perklórsavval elegyítjük. A terméket nitro-metánnal extraháljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. 1,64 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Kitermelés: 50%. Op.: 239-240°C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
4.55 g (0,010 mól) 2-amino-l-(4-klór-benzoil> izokinolinium-tozilátot 4,45 g (0,030 mól) ortohangyasav-etilészterrel acetonitrilben 1 órán át forralunk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és a terméket éterrel kicsapjuk. 4,4 g l-(4-klór-benzoil)-2[N-(etoxi-imino-formil)J-izokinolinium-tozilátot kapunk. Kitermelés· 86%. Op.: 183-184°C.
2.6 g (0,05 mól), az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 30 ml tionil-kloridban rövid ideig forralunk , majd a tionil-klorid feleslegét feleslegét ledesztilláljuk. A maradékot éténél eldörzsöljük,
190 504
1,7 g (90%) sárgaszínű l-(4-klór-benzoil)-2-[N-(etoxi-imino-formil)|izokinolinium-kloridot kapunk. Op.: 158_160°C. Acetonitriles kristályosítás után 1,4 g (74%) 167-179°C-on olvadó halványsárga tűkristályokat kapunk.
g (0,006 mól), az előző bekezdés szerint kapott vegyületet etanolban oldunk, és 5 ml 70%-os perklórsavat adunk hozzá. A kiváló kristályokat szűrjük. 2,3 g kristályos l-(4-klór-benzoil)-2-[N-(etoxi-imino-formilj-izokinolinium-perklorátot kapunk. Kitermelés: 90%, op.: 224—225°C (acetonitril és éter elegyéből).
4. példa
-(4-klór-fenil)-1 -hidroxi-1,2-dihidro-asz-triazino[6,l -ajizokinoliníum-klorid előállítása
3,1 g (0,01 mól) l-(4-klór-feníl)-l-hidroxi-asz-triazino[6,l-a}izokinolin-5-ium-2-(lH)-idet 15 ml etanolban szobahőmérsékleten 11 ml sósavval (1 mól/liter) kezelünk, majd a terméket fél óra múlva víz hozzáadásával kicsapjuk. 3 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 87%, op.: 227—228°C.
5. példa
-fenil-1 -hidroxi-1,2-dihidro-asz-triazino[6,1 -ajizokinolinium-perklorát előállítása g (0,024 mól) 2-amino-l-benzoil-izokinolinium-tozilátot 30 ml formamiddal és 15 ml foszfor-oxi-kloriddal reagáltatunk 80-90°C-ón. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk, majd 10 ml 70%-os perklórsávat aadunk hozzá. 4,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 55%, op.: 245-246°C (acetonitril és víz elegyéből történő kristályosítás után).
6. példa
-(4-klór-fenil)-1 -hidroxi-1,2-dihidro-asz-.
-triazino[6,1 -ajizokinolinium-perklorát előállítása g (0,013 mól) 2-amino-l-(p-kIór-benzoil)-izokinolinium-perklorát, 1 ml titán-tetraklorid és 40 ml formamid elegyét 90-100°C-on reagáltatjuk, majd 10 ml vizet adunk hozzá. A kristálykiváltás megindulásakor 5 g nátrium-perklorát és 10 ml víz oldatát adjuk az elegyhez, 3,0 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 56%. Op.: 238-239°C (acetonitril és víz elegyéből).
7. példa
-(4-klór-fenil)-1 -metoxi-1,2-dihidro-asz-triazino[6,1 -a jizokinolinium-klorid előállítása
A 4. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 3,23 g (0,01 mól) l-(4-klór-fenil)-l-metoxl-asz-triazino-[6,l-aJizokinolin-5-ium-2-[lH}-idet alkalmazunk. Kitermelés: 85%. Op.: 158-160C.
8. példa ' 4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-3,4-dihidro-asz-triazino-[ 1,6-a Jkinolinium-perklorát előállítása g (0,011 mól) l-amino-2-(4-klór-benzoil)-kinolinium-tozilát, 30 ml formamid és 20 ml foszfor-oxi-klorid elegyét 1 órán át 90°C-on melegítjük. A reakcióelegyet vízre öntjük, majd 1 óra múlva 70%os perklórsavat adunk hozzá. 3,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 73%, op.: 193194°C (nitrometán és éter elegyéből).
9. példa (4-klór-fenil)-4-hidroxi-3,4-dihidro-pirido[2,l-aJ-asz-triazinium-perklorát előállítása
A 6. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 11 g (0,027 mól) l-amino-2^4-klór-benzoil)-piridinium· -toziíátot alkalmazunk. Kitermelés: 79,5, op.: 254255°C (acetonitrilből).
10. példa
4-(4klór-fenil)-4-hidroxi-3,4-dihidro-pirido[2,l,f}· -asz-triazinium-bromid előállítása
Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 1 -(4-klór-fenil)-pirido[ 2,1 -f ]-asz-triazinium-perklorátot alkalmazunk. Kitermelés: 87%, op.: 280-282°C.
11. példa (4-klór-fenil)-1 -metoxi-1,2-dihidro-asz-triazino-[6,1 -ajizokinolinium-perklorát előállítása
3,91 g (0,01 mól) l-(4-klór-fenil)-asz-triazino-[6,1-ajizokinolinium-perkloráthoz 0,02 mól nátrium-metilátot tartalmazó metanolt adunk, majd a terméket 8 ml 7%-os vizes perklórsav-oldat hozzáadásával kicsapjuk. Kitermelés: 83%, op.: 158159°C.

Claims (13)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű kondenzált asz-trjazinium-származékok előállítására, .
    (mely képletben
    Z jelentése buta-l,3-dienil-csoport, Rí jelentése egy lialogénatommal helyettesített fenilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése hidrogénatom, vagy
    Z jelentése (b) általános képletű csoport, R! jelentése egy halogőnatommal helyettesített fenilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, és R3 jelentése hidrogénatom, vagy
    Z jelentése (a) képletű csoport, Rí jelentése fenilcsoport vagy egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
    A' jelentése valamely anion) azzal j el le me z v e, hogy aj) R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1( R2, Z és A’ jelentése a fent megadott), valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben Rj, Z és A jelentése a fent megadott) vízelvonószer jelenlétében, adott esetben melegítés közben, valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R» jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport), majd a reakcióelegyet vízzel reagáltatjuk, vagy a2) R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben Rt, R2, Z és A’ jelentése a fent megadott) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R(, R2, Z és A jelentése a fent
    190 504 megadott) adott esetben vízzel elegyedő oldószer jelenlétében, adott esetben melegítés közben, vízzel reagáltatunk, vagy
    b) valamely (III) általános képletű vegyületet (mely képletben R,, R2, R3 és Z jelentése a fent megadott), adott esetben inért szerves oldószer jelenlétében, valamely (VIH) általános képletű savval (a képletben A jelentése a fent megadott) reagáltatunk, vagy
    c) R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben Rj, R2, Z és A’ jelentése a fent megadott), valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben Rj, Z és A jelentése a fent megadott) valamely (VI) általános képletű ortoészterrel reagáltatunk (mely képletben Rs jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport), majd a kapott (VII) általános képletű formiminoétert (mely képletben Rn R5 és Z és A’ jelentése a fent megadott) inért szerves oldószerben ammóniával történő reagál tat ássál ciklizáljuk, vagy
    d) R3 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben Rj, R2, Z és A' jelentése a fent megadott), valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben Rn R2, Z és A' jelentése a fent megadott) 1-4 szénatomot tartalmazó alkálifém-alkoholáttal reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületben az A aniont egy másik A- anionra lecserélünk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti á2) eljárás, a z z a 1 jellemezve, hogy vízelvonószerként valamely Lewis-savat alkalmazunk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Lewis-savként titán-tetrakloridot alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti aj eljárás, azzal jellemezve, hogy vízelvonószerként foszfor-oxi-kloridot alkalmazunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti aj eljárás és a 2—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót 50°C és 120°C
    5 közötti hőmérsékleten végezzük el.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti aj eljárás azzal Jellemezve, hogy a reakciót víz és acetonitril elegyében, 5-50°C-on végezzük el.
  7. 7) Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jeli emezve, hogy inért szerves oldószerként '0 kis szénatomszámú alkanolt, előnyösen etanolt alkalmazunk.
  8. 8. Az 1. igénypont b) változata vagy a 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre, jg
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jel lemezve, hogy a II) általános képletű formimino-éter és ammónia reakcióját kis szénatomszámú alkalnolban - előnyösen etanolban végezzük el.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás, az z a 1 20 jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület és az alkálifém-alkoholát reakcióját az alkálifém-alkoholátnak megfelelő alkalnolban végezzük el.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti aj aj, b) és c) eljárás 1 -(4-klór-fenil)-1 -hidroxi-1,2-dihidro-asz-triazino[6.1-aJizokinolÍnium-etánszulfát előállítására, a z25 zal jeli emezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti at), aj, b) és c) eljárás 1 -(4-klór-fenil)-1 -hidroxi-1,2-dihidro-asz-triazino[6,l-a]izokinolinium-klorid előállítására, azzal Λ jellemezve, hogy a megfeleően szubsztituált θθ kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  13. 13. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jeli emezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyület (ahol Rn R2, R3, Z és A' jelentése gg az 1. igénypontban megadott) inért, gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU833242A 1983-09-20 1983-09-20 Process for preparing condensed as-triazinium-derivatives HU190504B (en)

Priority Applications (45)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU833242A HU190504B (en) 1983-09-20 1983-09-20 Process for preparing condensed as-triazinium-derivatives
CH4403/84A CH662116A5 (de) 1983-09-20 1984-09-14 Kondensierte as-triazinium-derivate.
BE1/011096A BE900598A (fr) 1983-09-20 1984-09-17 Derives condenses d'as-triazine.
DD84267375A DD228252A5 (de) 1983-09-20 1984-09-18 Verfahren zur herstellung von kondensierten as-triazinium-derivaten
DK446984A DK160095C (da) 1983-09-20 1984-09-19 Kondenserede as-triazino(6,1-a)(iso)quinoliniumderivater og isomere deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende dem
FR8414349A FR2552085B1 (fr) 1983-09-20 1984-09-19 Derives condenses d'as-triazine et compositions pharmaceutiques les contenant
BG075915A BG44376A3 (en) 1983-09-20 1984-09-20 Method for preparing of condensed as- triazines
FI843687A FI80451C (fi) 1983-09-20 1984-09-20 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaenbara as-triazino/6,1-a/isokinolinium-derivat och isomerer daerav.
CS847091A CS259522B2 (en) 1983-09-20 1984-09-20 Method of as-triazine's condensed derivatives preparation
PL1984257818A PL145745B1 (en) 1983-09-20 1984-09-20 Process for preparing condensed as-triazine
IT22749/84A IT1176744B (it) 1983-09-20 1984-09-20 Derivati di as-triazine condensati
GR80430A GR80430B (en) 1983-09-20 1984-09-20 Condensed as-triazine derivatives
SE8404722A SE456584B (sv) 1983-09-20 1984-09-20 Kondenserade as-triaziniumderivat och forfarande for framstellning av dessa
IL73011A IL73011A (en) 1983-09-20 1984-09-20 Condensed as-triazinium derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PT79242A PT79242B (en) 1983-09-20 1984-09-20 Process for the preparation of condensed as-triazine derivatives
NO843756A NO160997C (no) 1983-09-20 1984-09-20 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte as-triazinderivater.
AT0298784A AT390791B (de) 1983-09-20 1984-09-20 Verfahren zur herstellung neuer kondensierter as-triazinium-derivate sowie von deren isomeren
JP59195853A JPS6089484A (ja) 1983-09-20 1984-09-20 トリアジン誘導体及びその製造方法並びに該誘導体を含有する医薬
BG075918A BG44378A3 (en) 1983-09-20 1984-09-20 Method for preparing of condensed as- triazines
DE19843434597 DE3434597A1 (de) 1983-09-20 1984-09-20 Neue kondensierte as-triazinium-derivate, ein verfahren zur herstellung derselben und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel
YU162284A YU45663B (sh) 1983-09-20 1984-09-20 Postupak za dobivanje kondenzovanih as-triazinskih derivata
ES536104A ES8607952A1 (es) 1983-09-20 1984-09-20 Procedimiento de produccion de derivados as-triazinos condensados
SU843793700A SU1447283A3 (ru) 1983-09-20 1984-09-20 Способ получени конденсированных производных @ S-триазина
NO843755A NO160141C (no) 1983-09-20 1984-09-20 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte as-triazinderivater.
US06/652,612 US4602018A (en) 1983-09-20 1984-09-20 Condensed as-triazine derivatives
BG075916A BG44377A3 (en) 1983-09-20 1984-09-20 Method for preparing of condensnd as- triazines
BG066927A BG43006A3 (en) 1983-09-20 1984-09-20 Method for preparing condensed as- triazines
GB08423797A GB2148885B (en) 1983-09-20 1984-09-20 Condensed as-triazine derivatives
PL1984257819A PL144187B1 (en) 1983-09-20 1984-09-20 Process for preparing condensed as-triazine
NL8402891A NL8402891A (nl) 1983-09-20 1984-09-20 Gecondenseerde as-triazinederivaten.
CS856685A CS259531B2 (cs) 1983-09-20 1985-09-19 Způsob přípravy kondenzovaných derivátů as-triazinu
CS856686A CS264265B2 (cs) 1983-09-20 1985-09-19 Způsob přípravy kondenzovaných derivátů aš-triazinu
CS856687A CS259533B2 (cs) 1983-09-20 1985-09-19 Zpusrtb.přípravy kondenzovaných derivátů as-třiazinu
SU853965562A SU1568889A3 (ru) 1983-09-20 1985-10-16 Cпocoб пoлучehия пpoизboдhыx -tpиaзиha
SU853964109A SU1414311A3 (ru) 1983-09-20 1985-10-16 Способ получени конденсированных производных @ -триазина
SU853964108A SU1545942A3 (ru) 1983-09-20 1985-10-16 Способ получени конденсированных производных @ -триазина
CS866878A CS259541B2 (cs) 1983-09-20 1986-09-24 Způsob přípravy kondenzovaných derivátů as-triazinu
YU1956/86A YU45378B (en) 1983-09-20 1986-11-17 Process for obtaining condensed as-triazine derivatives
YU1954/86A YU45376B (en) 1983-09-20 1986-11-17 Process for obtaining condensed as-triazine derivatives
YU1955/86A YU45377B (en) 1983-09-20 1986-11-17 Process for obtaining condensed as-triazine derivatives
ES557301A ES8800178A1 (es) 1983-09-20 1987-01-13 Procedimiento de produccion de derivados as-triazinos condensados
ES557298A ES8801905A1 (es) 1983-09-20 1987-01-13 Procedimiento de produccion de derivados as-triazinos condensados
ES557302A ES8800179A1 (es) 1983-09-20 1987-01-13 Procedimiento de produccion de derivados as-triazinos condensados
ES557299A ES8801906A1 (es) 1983-09-20 1987-01-13 Procedimiento de produccion de derivados as-triazinos condensados
ES557300A ES8800177A1 (es) 1983-09-20 1987-01-13 Procedimiento de produccion de derivados as-triazinos condensados

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU833242A HU190504B (en) 1983-09-20 1983-09-20 Process for preparing condensed as-triazinium-derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT35261A HUT35261A (en) 1985-06-28
HU190504B true HU190504B (en) 1986-09-29

Family

ID=10963273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU833242A HU190504B (en) 1983-09-20 1983-09-20 Process for preparing condensed as-triazinium-derivatives

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4602018A (hu)
JP (1) JPS6089484A (hu)
AT (1) AT390791B (hu)
BE (1) BE900598A (hu)
BG (4) BG44377A3 (hu)
CH (1) CH662116A5 (hu)
CS (1) CS259522B2 (hu)
DD (1) DD228252A5 (hu)
DK (1) DK160095C (hu)
ES (6) ES8607952A1 (hu)
FI (1) FI80451C (hu)
FR (1) FR2552085B1 (hu)
GB (1) GB2148885B (hu)
GR (1) GR80430B (hu)
HU (1) HU190504B (hu)
IL (1) IL73011A (hu)
IT (1) IT1176744B (hu)
NL (1) NL8402891A (hu)
NO (2) NO160997C (hu)
PL (2) PL144187B1 (hu)
PT (1) PT79242B (hu)
SE (1) SE456584B (hu)
SU (4) SU1447283A3 (hu)
YU (1) YU45663B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU190505B (en) * 1983-09-20 1986-09-29 Egis Gyogyszergyar,Hu Process for preparing condensed as-triazine-derivatives of twin ion type
HU199464B (en) * 1986-05-06 1990-02-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing condensed cis-triazine derivatives
HU203099B (en) * 1987-10-02 1991-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing condensed quinolinium- and isoquinolinium derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4080192A (en) * 1977-04-14 1978-03-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted bicyclic triazines
HU187305B (en) * 1980-07-18 1985-12-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing condensed as-triazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES8801905A1 (es) 1988-03-01
ES8800177A1 (es) 1987-11-01
GB2148885A (en) 1985-06-05
DK160095B (da) 1991-01-28
ES8800179A1 (es) 1987-11-01
FR2552085B1 (fr) 1987-04-24
YU162284A (en) 1987-10-31
SE456584B (sv) 1988-10-17
ES557301A0 (es) 1987-11-01
FI80451C (fi) 1990-06-11
PL145745B1 (en) 1988-10-31
YU45663B (sh) 1992-07-20
IT1176744B (it) 1987-08-18
ES557298A0 (es) 1988-03-01
IL73011A0 (en) 1984-12-31
SU1414311A3 (ru) 1988-07-30
BG44376A3 (en) 1988-11-15
DK446984D0 (da) 1984-09-19
JPS6089484A (ja) 1985-05-20
ES557299A0 (es) 1988-03-01
AT390791B (de) 1990-06-25
JPH0354951B2 (hu) 1991-08-21
PL257819A1 (en) 1987-01-26
ES8607952A1 (es) 1986-06-01
HUT35261A (en) 1985-06-28
NO160141B (no) 1988-12-05
PL257818A1 (en) 1987-01-26
BG44377A3 (en) 1988-11-15
ES8800178A1 (es) 1987-11-01
FI843687A0 (fi) 1984-09-20
CH662116A5 (de) 1987-09-15
PT79242A (en) 1984-10-01
CS259522B2 (en) 1988-10-14
DD228252A5 (de) 1985-10-09
ES8801906A1 (es) 1988-03-01
IT8422749A0 (it) 1984-09-20
IL73011A (en) 1990-03-19
ES557302A0 (es) 1987-11-01
SU1568889A3 (ru) 1990-05-30
NO843756L (no) 1985-03-21
FI80451B (fi) 1990-02-28
PL144187B1 (en) 1988-04-30
SE8404722L (sv) 1985-03-21
FI843687L (fi) 1985-03-21
SU1545942A3 (ru) 1990-02-23
BE900598A (fr) 1985-03-18
FR2552085A1 (fr) 1985-03-22
NO160997B (no) 1989-03-13
DK160095C (da) 1991-06-24
US4602018A (en) 1986-07-22
BG44378A3 (en) 1988-11-15
GB8423797D0 (en) 1984-10-24
PT79242B (en) 1986-08-08
GB2148885B (en) 1987-01-07
NO843755L (no) 1985-03-21
DK446984A (da) 1985-03-21
SE8404722D0 (sv) 1984-09-20
ATA298784A (de) 1989-12-15
ES557300A0 (es) 1987-11-01
ES536104A0 (es) 1986-06-01
NO160997C (no) 1989-06-21
NO160141C (no) 1989-03-15
GR80430B (en) 1985-01-23
NL8402891A (nl) 1985-04-16
SU1447283A3 (ru) 1988-12-23
BG43006A3 (en) 1988-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0058146B1 (fr) Nouveaux acides 2-(4-(diphénylméthyl)-1-pipérazinyl)-acétiques et leurs amides, leurs procédés de préparation et compositions thérapeutiques
US4148897A (en) 1,2-Dihydronaphthalene derivatives and pharmaceutical composition
US4066648A (en) Isochroman derivatives
US5036098A (en) Butynylamine derivatives and their production
HU184257B (en) Process for preparing 5-substituted pyranone derivatives
US4235914A (en) Psychotropic γ-(heterocyclic substituted) butyrophenones
US4021552A (en) 10-[ω-(BENZOYLPIPERIDINYL)ALKYL]PHENOTHIAZINES
EP0048705B1 (fr) Nouveaux acides 2-(4-(diphénylméthylène)-1-pipéridinyl)-acétiques et leurs amides, leurs procédés de préparation et compositions thérapeutiques
US4260606A (en) 3-Methyleneazetidine derivatives
HU190504B (en) Process for preparing condensed as-triazinium-derivatives
DE69109066T2 (de) Benzoxazinon- und Benzothiazinonderivate mit kardiovaskularer Wirksamkeit.
US4208420A (en) New benzo [d] thiazole derivatives, process for their preparation and their therapeutic applications
US4237135A (en) 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof
US4448777A (en) 1-Phenylindazole-3-one compounds, process and intermediates for their preparation, and pharmaceutical compositions containing same
HU181709B (en) Process for producing 10,11-dihydro-5h-diaenzo-bracket-a,d-bracket closed-cycloheptene-5,10-imine derivatives
US4076821A (en) 4,4-Diphenylcycloalkylpiperidines and psychotropic compositions thereof
HU193711B (en) Process for preparing benzazepine derivatives
US4129658A (en) 4-Styryl-hexahydro-4-indolinols
US3585209A (en) Oxadiazole derivatives and process for preparing same
US3262937A (en) Benzyl piperidyl ketones
HU181857B (en) Process for producing n-acyl-n-bracket-suastituted-bracket closed-alkyl-aminoalkane-carboxylic acid
EP0041630A1 (en) New 3H-naphtho(1,2-d)imidazoles, the process for preparing them, the compounds for use as antiinflammatory agents and compositions containing them
JPH0327367A (ja) 新規な２―アミノ―５―アリールオキシメチルオキサゾリンとその塩
JPH01213273A (ja) ジオキサゾシン誘導体、その製造方法、およびこれを含有する組成物を主成分とする中枢神経系作用薬
HU190505B (en) Process for preparing condensed as-triazine-derivatives of twin ion type

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee