JPS6089484A - トリアジン誘導体及びその製造方法並びに該誘導体を含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は、医薬として活性な新規な縮合ａｓ−トリア
ジン誘導体、この化合物の製造方法、及びこの化合物を
含有する医薬組成物に関する〇（発明の概要） この発明に従えば次の一般式（Ｉ）、 〔式中、Ｒ１は０１〜１ｏアルキル、又はフェニルもし
くはナフチルであシ、そしてこのフェニル及びナフチル
は場合によっては１個又は複数個のハｒ２ダン、ニトロ
、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル及び／又は０
１〜４アルコキシ置換基にょ多置換されており。

Ｒ２ｕ水素、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロダン
、又はフェニルもしくはす７チルであシ、そしてこのフ
ェニル及びナフチルは場合によっては１個又は複数個の
ハロダン、ニトロ、アミン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アル
キル及び／又はｃ１〜４アルコキシ置換基によ多置換さ
れておシ； Ｒ３は水素又はＣ１〜４アルキルであシ；２はブタ−１
，３−ジェニル、又は次の式（、）もしくは（ｂ）、 で表わされる基でアシ；そして、 Ａ−は陰イオンである、〕 で表わされる縮合ａｓ−）！Ｊアジニウム誘導体及びそ
の異性体が提供される。

（発明の詳細な説明） この明細書において「アルキル」なる語は直鎖又は分枝
鎖のアルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロビル
、インプロビル、ｔｅｒｔ−ブチル等）について用いる
。「アルコキシ」なる語は、直鎖又は分枝鎖のアルコキ
シ基（例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等
）に関スる。「ハロゲン」なる語は弗素原子、塩素原子
、臭素原子及Ｕヨウ８原子を包含する。

この発明の好ましい態様に従えば、２が式（ｂ）の基で
ある一般式（１）の化合物が提供される。Ｒ１は、好ま
しくは、１又は複数のハロゲン原子によ多置換されてい
る場合があるフェニル基、特に４−クロロ−フェニルで
ある。

Ｒ２は好ましくは水素であシ、モしてＲ３も好ましくは
水素である。

一般式（Ｉ）の化合物の特に好ましい代表例は次の誘導
体である。

１−（４−／ロローフェニル）−１−ヒドロキシ−１，
２−ジヒドロ−ａｓ−トリアジノ−（６，１−ａ）イン
キノリニウム−エタンスルホネート；１−（４−クロロ
−フェニル）−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−ａ
ｓ−）リアシノー［６，１−ａ、：１インキノリニウム
−クロリド。

Ａ−は、任意の医薬として許容される無機陰イオン又は
有機陰イオン（例えば、クロリド、プロミド、イオジド
、バークロレート、メタンスルホネート、エタンスルホ
ネート等）である。

この発明の他の観点に従えば、一般式（Ｉ）の化合物及
びその異性体の製造方法が提供され、この方法は、 （ａｌ）　”ｓが水素である一般式（１）の化合物を製
造するために、次の一般式（Ｉｔ）、 〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｚ及びＡ−は前記の意味を有する
、〕 で表わされる化合物を水と反応せしめ；あるいは、（Ｒ
２）　Ｒ３が水素でおる一般式（１）の化合物を製造す
るために、次の一般式ω、 〔式中、Ｒ１，Ｚ及びＡ−は前記の意味を有する、）で
表わされる化合物を、次の一般式（７）、ＮＦ２−ＣＯ
−Ｒ４（ｖ） 〔式中、Ｒ４は水素、０１〜４アルキル、又は置換され
ている場合があるフェニルである、）で表わされる化合
物と、脱水剤の存在下で反応せしめ、そして反応混合物
を水で処理し；あるいは、（ｂ）　次の一般式（２）、 以下余白 〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及び２は前記の意味を有する
、〕 で表わされる化合物を次の一般式［有］、Ｈ−Ａ　色 〔式中、Ａ−は前記の意味を有する、〕で表わされる酸
と反応せしめ：あるいは、（ｅ）　Ｒ３が水素であり、
そしてＲ２が水素、Ｃ１〜４アルキル、又は非置換フェ
ニルである一般式（１）の化合物を製造するために、Ｒ
４，２及び八−が前記の意味を有する一般式（財）の化
合物を次の一般式開）、Ｒ２Ｏ（ＯＲ５）　３（Ｖｌ） 〔式中、Ｒ５はＣ１〜４アルキルであシ、そしてＲ６は
水素、０１〜４アルキル、又は非置換フェニルである、
〕 で表わされるオルトエステルと反応せしめ、そしてこう
して得られた次の一般式（ＶＩＡ）、〔式中、Ｒ１＋Ｒ
５，Ｒ６＊Ｚ及ヒＡ　Ｈ前記）意味を有する、〕 で表わされるホルムイミノ−エーテルをアンモニアと反
応せしめることによって閉環し；あるいは、（ｄ）　Ｒ
ｓが０１〜４アルキルである一般式（１）の化合物を製
造するために、一般式０１）の化合物を炭素原子１〜４
個を含有する金属アルコラードと反応せしめ；あるいは
、 （ｅ）　Ｒ５が水素であシ、モしてＲ２がハロダンであ
る一般式（１）の化合物を製造するために、一般式（財
）の化合物を、有機溶剤及びノ・ロダン含有脱水剤の存
在下で尿素と反応せしめ；そして所望によシ、こうして
得られた一般式（Ｉ）の化合物をその異性体に分離し、
そして／又は陰イオンＡ−を他の陰イ　、オン人−と交
換することを特徴とする。

変法（ａｌ）に従えば、一般式（ＩＩ）の化合物と水と
の反応によってＲ５が水素である一般式（１）の化合物
が製造される。この反応は、任意の適当な水混和性有機
溶剤もしくは水、又は水混和性有機溶剤と水との混合物
中で行うことができる。水混和性有機溶剤として、例え
ばアルカノール（例えば、メタノール、エタノール）、
脂肪族エーテルもしくは環状エーテル（例えば、ジエチ
ルエーテル、ジオキサ／又はテトラヒドロフラン）、エ
ステル（例えば酢酸エチル）、又はアセトニトリルを使
用することができる。反応媒体として水とアセトニトリ
ルとの混合物を使用するのが好ましい。反応は、５℃〜
５０℃、好ましくは室温において行う。

変法（Ｒ２）に従えば、一般式（財）の化合物と一般式
（７）の化合物とを反応せしめ、そしてこの反応混合物
を水で処理することによってＲ３が水素であるー般式（
Ｉ）の化合物が製造される。一般式（財）の化合物と一
般式（Ｖ）の化合物との反応は脱水剤の存在下で行う。

この目的のために、ルイス酸、例えば四塩化チタン、塩
化アルミニウムもしくは三弗化硼素等、又はオキシ塩化
燐を用いるのが好ましい。反応は５０℃〜１２０℃、好
ましくは８０℃〜９０℃の温度において行うことができ
る。反応媒体として、不活性有機溶剤、例えばノ・ログ
ン化炭化水素（例エバ、クロロホルム、クロロベンゼン
等）、芳香族炭化水素（例えば、キシレン、トルエル又
はベンゼン）、ジアルキルアミド（例えばツメチルホル
ムアミド）、環状エーテル（例えば、テトラヒドロフラ
ン又はジオキサン）、脂肪族エーテル（例えばジエチル
エーテル）、又はアセトニトリルを使用することができ
る。一般式（７）の液状酸アミド（例えばホルムアミド
）の過剰量は、反応媒体としても機能することができる
。

変法（ｂ）に従えば、一般式（２）の化合物を一般式（
至）の酸と反応せしめる。所望の八−陰イオンを含有す
る一般式（至）の酸を使用するのが好ましい。一般式（
２）の酸は等モル量、又は小過剰量において使用するこ
とができる。反応媒体として、一般式（至）の酸が十分
に溶解する不活性有機溶剤を使用することができる。低
級アルカノール（例えば、メタノール又はエタノール）
中で行うのが好ましい。

反応は周囲温度においてすでに生ずるが、わずかに加熱
して行うこともできる＠ 変法（ｃ）に従えば、一般式〇の化合物と一般式（Ｖｌ
）のオルト−エステルとを反応せしめ、そしてこうして
得られた一般式関）のホルムイミノエーテルをアンモニ
アで処理することにより、Ｒ３が水素であシ、そしてＲ
２が水素、０１〜４アルキル又は非置換フェニルである
一般式（１）の化合物を製造することができる。

一般式（Ｖｌ）のオルトーエステルは、一般式１（Ｉ）
の所望の化合物中の記号Ｒ２の定義に依存して選択する
。すなわち、Ｒ２が水素である一般式（Ｉ）の化合物を
製造しようとする場合には、オルト−蟻酸アルキルエス
テルを使用し、この場合、一般式（Ｖｌ）のメチルエス
テル又はエチルエステルを用いるのが好ましい。一般式
朝の化合物と一般式（ロ）のイし金物との反応は、不活
性溶剤、例えば二Ｆ　＋フル（ｆｌｌえはアセトニ）＋
Ｊル）、又は芳香原炭イヒ水素（９１１エバ、ベンゼン
又はトルエン）中で行うＣとカ玉できる。一般式（Ｖｌ
）の出発物質の過剰量は反応媒体としても機能する。こ
の反応は加熱下で、好ましくは反応混合物の沸点におい
て行うこと力玉できる。

こうして得られた一般式（ト）のホルムイミノエーテル
を、アンモニア、打着しくは気体状アンモニアと反応せ
しめる。この反応は、不活性有機溶剤、特に低級アルカ
ノール（例えばエタノール）中で有利に行うことができ
る。反応は周囲温度においてすでに生じ、一般に１５℃
〜３５℃ニオイて行う。アンモニアは、好ましくは等モ
ル量又は数チの小過剰量において用いること力１できる
。

変法（ｄ）に従えば、一般式〇）の化合物を炭素原子数
１〜４個の金属アルコラードと反応せしめることによシ
Ｒ３力；Ｃ１〜４アルキルである一般式（Ｉ）の化合物
カー製造される。

アルカリ金属アルコラード（例えばナトリウムアルコラ
ード又はカリウムアルコラード）を用いるの力；対応す
るアルカノール中で反応を行うのが好ましい。すなわち
、ナトリウムメチラートを使用する。

場合は、反応媒体としてメタノールを使用する。

アルカリ金属アルコラードは等モル量又は１０〜１００
チ過剰量において使用することができる。

反応１ｄ　１．　Ｏ℃〜１００℃において行うのが好ま
しい。

変法（、）に従えば、有機溶剤及びノ・ログン含有脱水
剤の存在下で一般式（財）の化合物を尿素と反応せしめ
ることにより、Ｒ３が水素であり、そしてＲ２がハロダ
ンである一般式（１）の化合物が製造される。

ハロゲン含有脱水剤として、オキシ塩化燐を有利に使用
することができる。この反応は、媒体として不活性有機
溶剤中で行うことができ、この目的のために高沸点（１
００℃以上）を有する溶剤を使用するのが有利である。

所望によシ、こうして得られた一般式（１）の化合物は
、それ自体公知の方法によシその異性体に分離すること
ができる〇 こうして得られた一般式（１）の化合物において、所望
によシ陰イオンＡ−を他の陰イオンＡ−と交換すること
ができる。すなわち、Ａ−がクロリドである一般式（Ｉ
）の化合物を、過塩素酸で処理することによシ、八−が
バークロレートである一般式（■）の対応化合物に転換
することができる。Ａ−がプロミドである一般式（Ｉ）
の化合物は、Ａ−が他の陰イオン、例、ｔばバークロレ
ート陰イオンである一般式（Ｉ）の化合物から、これを
テトラプチルアンモニウムグロミドと反応せしめること
によシ製造することができる。

Ａ−がエタンスルホネートである一般式（１）の化合物
は、Ａ−が他の陰イオン（例えばプロミド）である一般
式（Ｉ）の化合物をエタンスルホン酸と反応せしめるこ
とによシ製造することができる。

Ｒ２がハロゲン以外である一般式（ｎ）の出発物質は公
知である（ＤＯ８Ｎｏ３，１２８，３８６）。Ｒ２がノ
）ロダンである一般式Ｑ［）の出発物質は、上に引用し
たＤＯ８に記載されている方法と同様の方法によシ製造
することができる〇 一般式佃）の出発物質は新規であシ、そして本出願人に
よシ本出願と同日に出願された特許出願明細書に記載さ
れている。これらの化合物は、一般式の）の化合物を塩
基の水溶液又はＣ１〜４金属アルコラードと反応せしめ
ることによりｇ造することができる。

一般式（財）の出発物質はＤＯ８Ｎｏ　３　、１２８　
、３８６に開示されている。

一般式（７）及び留）の出発物質は商業的に容易に入手
できる生成物である。

この発明のその他の観点に従えば、適当な不活性固体又
は液体の医薬担体と共に、一般式（Ｉ）の化合物又はそ
の異性体の少なくとも１種を活性成分として含んで成る
医薬組成物が提供される。この医薬組成物は、それ自体
公知の製薬工業的方法によシ製造することができる。こ
の組成物は、固体（例えば、錠剤、丸剤、被覆丸剤、糖
依剤、カプセル剤）、半固体（例えば軟膏）、又は液体
（例えば溶液、懸濁液又は乳剤）の形に仕上げることが
できる。これらの組成物は経口投与又は非経口投与のた
めに適当である。

この発明の組成物は、担体、例えば固体担体、増量剤、
無菌水溶液又は非毒性有機溶剤を含有することができる
。経口投与のために適当な錠剤は、甘味剤及び／又は他
の助剤（例えば澱粉、特にポテトスターチ）を含有する
ことができる。この組成物はまだ、結合剤（例えばポリ
ビニルピロリドン）、滑剤（例えば、ステアリン酸マグ
ネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、又はメルク）、又
は他の添加剤（例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カル
シウム、第二燐酸カルシウム等）を含有することができ
る。経口投与に適する水性懸濁液又はエリキシルはさら
に香味料、色素、乳化剤、又は稀釈剤’（例えば水、エ
タノール、ノロピレングリコール又はグリセリン等）を
含有することができる。

非経口投与のだめの医薬組成物は、医薬として許容され
る溶剤（例えば、ゴマ油、ピーナツ油、水性Ｉリエチレ
ングリコール、ジメチルホルムアミド等）、又は水溶性
活性成分を使用する場合には水を含有することができる
。水性溶液は緩衝剤によシ所望の声に調整することがで
き、又は適当な液体稀釈剤（例えば、塩化ナトリウム又
はグルコース）を用いて等張値に調整することができる
。

水性溶液は、特に静脈内投与、筋肉内投与又は腹腔内投
与のために適当である。無菌水溶液はそれ自体公知の方
法によって製造することができる。

一般式（１）の化合物の日用量は広範囲に変えることが
でき、そして種々の因子（例えば、活性成分の効力、投
与方法、患者の症状及び状態等）に依存する。

一般式（１）の化合物の薬理学的活性を次の試験によシ
示す。

（１）マウスにおける急性毒性 ＣＦＬＰ系に属しそして１８〜２２ｇの体重を有する雄
性及び雌性のホワイトマウスについて試験を行う。試験
化合物を経口的に投与し、そして動物を７日間にわたっ
て観察する。各投与量についての群において動物の半数
を雄性とし他の半数を雌性とする。動物を、室温におい
てプラスチックボックス（３９Ｘ１２Ｘ１２ｏｎ）中切
断した敷きわら上で飼育する。マウスは標準飼料及び水
道水を任意に摂取する。毒性データを、Ｌｉｆｃｈｆｉ
ｅｌｄ−Ｗｉｌｃｏｘｏｎの方法によシ決定する。

試験化合物は水溶液として投与する。

結果を第１表に要約する。

第１表 化合物Ａ４１０ 化合物Ｂ５６０ 化合物Ｃ５９０ 比較化合物　Ｄ　６００ （１）に記載した方法を行なう。但し、観察期間を１４
日間とし、そして動物は３０Ｘ３９Ｘ１２ｃ＋＋＋のデ
ックス中でがツクス当り５動物として飼育する。

結果を第２表に要約する。

第２表 化合物Ａ　１３００ 化合物Ｂ　約１１００ 化合物Ｃ約１０３０ １０匹ずつのマウスの群のそれぞれに試験化合物を経口
投与し、そして３０分間後に５０Ｗ／ｋｇのテトラベナ
ジンを腹腔内投与し、そして下垂（眼瞼を閉じる）を示
す動物の数を、それぞれ３０分、６０分、９０分、及び
１２０分後に計数する。

結果を次のようにして評価する。すべての測定データを
基礎にして各群について平均下垂を算出し、そして対照
群の平均値からの偏差を％（阻害５として表示する。こ
うして得られたデータからＥＤ５ｏ値を算出する。

結果を第３表に示す。。

以下余白 （４）　ラッ）　（ｐ、ｏ、）におけるレセルピン下垂
の拮抗１０匹ずつのラットから成る動物群の各々を２．
５■／時のレセルピンで皮下投与処理し、次に６０分間
後に試験化合物を経口投与する。効果が減少するまで、
下垂を示す動物を計数する。前記の下垂試験（試験３）
に関して記載したのと同様にして評価を行う。

結果を次の第４表に示す。

第４表 化合物Ａ’　１４　９２．８ 化合物Ｂ　２８　３９．３ 化合、物Ｃ２１４９，０ 比較化合物　Ｄ　約　６０　１６．７ アミトリグチリン　約１４０　３．６ （５）　ラットに対する抗不整脈効果 Ｍａ　ｒｍｏ等の変法に従って試験を行った。試験動物
をエチルウレタン（１，２１Ａ９　ｐ、Ｏ−）によシ麻
酔する。アコニチンを、ポルス注射の形で７５μｍ１７
に９の投与量で静脈内投与する。アコニチン投与後５分
間、スタンダード■アウトレットによｐＥＧの変化を追
跡する。観察された変化な０〜５点のスケールで評価す
る。試験化合物は、アコニチン投与の２分間前に静脈内
に、又はアコニチン投与の１時間前に経口的に投与する
。

結果を第５表に要約する。

化合物Ａ　Ｏ，９４０３２，５ 化合物Ｂ　１．６　３０　２７．５ （６）血圧に対する作用 麻酔したネコに静脈内投与した場合、試験化合物は２０
〜３０■Ｉ（ｇの均一な長く継続する血圧の上昇を示す
〇 （７）その他の効果 前記の効果に加えて、鎮痙効果、局所麻酔効果、鎮痛効
果、抗炎症効果、及び催Ｃに効果が観察される。一般式
（Ｉ）の幾つかの化合物はトレモリン拮抗効果も示す。

ラットにおける抗炎症効果 体重１５０〜１８０Ｉのラットの後脚の足底表面に０．
１−の１チカラギーニンを注射する。刺激剤を投与する
前及び投与して３時間後に、足の体積を血管内血量計に
よシ測定する。動物はそれぞれ試験化合物及び担体（対
照）によシ１時間前処理するσ溶解性が異るため、トゥ
イーン８０を補助剤として使用する。

結果を第６表に示す。

以下余白 第６表 化合物Ａ　２４．５　５３．１ 比較化合物　Ｄ　測定できず無効　− フェニルブタゾン　約９０．０　５．３２０■／ｋｙの
トレモリンをマウスにｐ、ｏ−投与し、４５分後に誘発
された特徴的な振せんを記録する。試験化合物はトレモ
リンの添加の１時間前に経口投与する。結果を第７表に
要約する。

比較化合物　Ｄ　不活性 前記の試験においては、次の試験化合物を使用する。

化合物Ａ：１−（４−クロロ−フェニル）−１−ヒドロ
キシ−１，２−ジヒドロ−ａｓ−’）リアジノ（６，１
−ａ　）イソキノリニウム−エタンスルホネート（例２
） 化合物Ｂ：１−（４−クロロ−フェニル）−１−ヒドロ
キシ−１，２−ジヒドロ−ａｓ−）リアジノ［６，１−
ａ　〕〕インキノリニウムークロリド例４） 化合物Ｃ：１−（４−クロロ−フェニル）−１−ヒドロ
キシ−１，２−ジヒドロ−ａ８−トＩＪ　７ジノ［：　
６．１−　ａ　］］インキノリニウムープロミド例１） 比較化合：１−（４−クロロ−フェニル）−ａｓ　−物
Ｄ　、　トリアラ／ｌ：６．１−ａ）インヤノリ＝ウム
ーブロミド（、ＤＯ８Ｎｏ３．１２８，３８６０例５） アミトリ：　Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−〔ジペンゾ〔ａ。

フチｌＪ７　、〕−、り。−〕プ、ツエｙ−５−イリデ
ン〕−プロピルアミ ンドカイン：α−ジノエチルアミノ−２，６−シメチル
ーアセトアニリ ドェニルジ：４−ブチル−１，２−ジフエニル−３＋５
−タゾ７　ピラゾリジン−ジオン。

要約すれば、この発明の化合物は顕著な抗抑制効果及び
抗不整脈効果をすると言うことができる。

一般式（１）の化合物の活性は、マウス及びラットにつ
いてのテトラベナジン拮抗における治療指数及び絶対投
与量の両観点において、ＤＯ８Ｎ。

３．１２８．３８６に開示されている最も活性な化合物
のそれよりも数オーダー高い。

レセルピン下垂試験において、この発明の新規化合物の
活性は比較化合物りのそれよりも２〜６倍高い。この驚
くべき、且つ予想外の効果の増加に加えて、一般式（１
）の化合物の活性スペクトルは、ＤＯ８Ｎｏ　３，１２
８，３８６に開示されている化合物のそれとは質的に異
シ、治療的に非常に好都合な鎮静効果、鎮痛効果、鎮痙
効果、抗炎症効果、及び抗トレモリン効果を示す。

一般式（Ｉ）の化合物の日用量は非常に広範囲に変える
ことがで払そしてすでに記載したごとく所与のケースの
種々の因子に依存する。一般式（Ｉ）の化合物の経口日
用量は約５〜１５０Ｗｑであり、重篤な症例においては
３００１１９まで増加することができる。非経口日用量
は約５〜５０岬である。

次に、例によシこの発明をさらに詳細に説明する。但し
これによシこの発明の範囲を限定するものではない。

の装造 ２．０１０．００５４モル）の１−（４−クロロ−フェ
ニル）−８８−トリアジノ（６，１−ａ　］イソキノリ
岑ウつ−ブロミド、１０ｄのアセトニトリル、及び５−
の水の混合物を室温にて攪拌する。

出発物質は一時的に溶解する力１、後に無色の結晶が沈
澱する。こうして１．５ｇの目的化合物を得る。

収率７１％；融点２７０〜２７１℃。

％Ｊ３．１−（４−クロロ−フェニル）−１−ヒト３．
５５ＩＩ（０，００９１モル）の１−（４−クロロ−フ
ェニル）−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−ａＳ−
トリアジノ（６，１−ａ　）イソキノリニウム−プロミ
ドを、５０−のアセトニトリル中２．２：１１（０，０
０２２モル）のエタンスルホン酸と反応せしめる。反応
混合物を蒸発乾燥し、そして残渣を酢酸エチルに溶解す
る。冷却した後、３．３ｇの目的化合物がプリズム状結
晶の形で沈澱する。収率８６％；融点１８７℃〜１８８
℃。

３．５Ｆ（０，００８モル）の１−（４−クロロ−ベン
ゾイル）−２−［Ｎ−（エトキシイミノ−ホルミル）］
］インキノリニウムーバークロレーを、３０ゴのエタノ
ール中アンモニアで処理し、そして溶剤を除去する。結
晶性残渣を、５％の水を含有するエタノールに溶解し、
そして溶液を５　ｍｌの７０係過塩素酸と混合する。生
成物をニトロメタンで抽出し、そして溶剤を除去する。

こうして１．６４．９の目的化合物を得る。収率５０％
；融点２３９℃〜２４０℃。

出発物質は次のようにして製造することができる６４．
５５．Ｆ　＜０．０１０モル）の２−アミノ−１−（４
−クロロ−ベンゾイル）インキノリニウム−トシレート
、４．４５Ｆ（０，０３０モル）のオルト−蟻酸エチル
、及びアセトニトリルの混合物を１時間沸点に加熱する
。反応混合物を冷却し、そして生成物を、エタノールの
添加によシ沈澱せしめる。こうして、４．４９の１−（
４−クロロ−ベンゾイル）−２−［Ｎ−（エトキシイミ
ノホルミル）］］インキノリニウムートシレーを得る。

収率８．６チ；融点１８３℃〜１８４℃０ ２．６１１　＜　ｏ、ｏ　ｓモル）の上記生成物を３０
−の塩化チオニルに溶解し、溶液を短時間沸点に加熱し
、そして過剰の塩化チオニルを蒸留除却する。

残渣をエーテルで処理する。こうして、１．７１の黄色
の１−（４−クロロ−ベンゾイル→−２−〔Ｎ−（エト
キシイミノ−ホルミル）〕〕インキノリニウムークロリ
を得る。収率９０チ；融点１５８℃〜１６０℃。アセト
ニトリルから結晶化した後、１．４９の淡黄色針状結晶
を得る。収率７４％；融点１６７℃〜１６９℃。

３ＩＩ（０，００６モル）の上記生成物をエタノールに
溶解し、そして５ｍ７！の７０チ過塩素酸を加える。沈
澱物を沖取する。こうして、２．３Ｉの結晶状の１−（
４−クロロ−ベンゾイル）−２−ＣＮ−（エトキシイミ
ノ−ホルミル）〕インキノリニウムーノや一クロレート
を得る。収率９０％；融点２２４℃〜２２５℃（アセト
ニトリルとエーテルとの混合物から）。

の製造 ３．１　、Ｆ　（０，０１モル）の１−（４−クロロ−
フェニル）−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−ａ８
−トリアジノ［６，１−ａ　］］インキノリンー５−イ
ウムー２−ＩＨ）−イド及び１５ｍのエタノールの溶液
に、室温にて１１−の塩酸（１Ｍ）を加える。

０．５時間後に、水を加えることによシ生成物を沈澱せ
しめる。こうして、３ＩＩの目的化合物を得る。

収率８７チ；融点２２７℃〜２２８℃。

１０、Ｆ（０，０２４モル）の２−アミノ−１−ベンゾ
イル−インキノリニウム−トシレート、３０ｍのホルム
アミド及び１５ｍ！のオキシ塩化燐の混合物を８０℃〜
９０℃にて加熱する。反応混合物を冷却し、水で稀釈し
、そして１０ゴの７０チ過塩素酸を加える。こうして、
４．８ｇの目的化合物を得る。収率５５％；融点２４５
℃〜２４６℃（アセトニトリルと水との混合物から結晶
化した後）。

例６．１−（４−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ
−１，２−ジヒドロ−ａＳ−）リアジノ５ＩＩ（０，０
１３モル）の２−アミノ−１−（ｐ−クロロ−ベンゾイ
ル）イソキノリ算つムーノセークロレート、８−の四塩
化チタン及び４０ＩＩ！７！のホルムアミドの混合物を
１時間にわたって９０℃〜１００℃で加熱し、そして１
０＃＋７！の水を加える。

結晶の沈澱が始まった時、１０ｒｎＩ！の水中５Ｉｉの
過塩素酸ナトリウムの溶液を加える。こうして、３．０
ｇの目的化合物を得る。収率５６チ；融点２３８℃〜２
３９℃（アセトニトリルと水との混合物から）。

の製造 例４の方法を行う。但し、３．２３．９（０，０１モル
〉の１−（４−クロロ−フェニル）−１−メトキシ−８
ｓ−トリアジノ［６，１−ａ　）インキノリン−５−イ
ウム−２−１：ＩＨ）−イドを使用する。収率８５％；
融点１５８℃〜１６０℃。

トの製造 ５ｇ（０，０１１モル）の１−アミノ−２−（４−クロ
ロ−ベンゾイル）−キノリニウム−トシレート、３０ｍ
１のホルムアミド及び２０ｄのオキシ塩化燐の混合物を
９０℃にて１時間加熱する。反応混合物を水に注加し、
そして１時間後に７０係過塩素酸を加える。こうして、
３．３９の目的化合物を得る。収率７３％：融点２９３
℃〜２９４℃にトロメタンとエーテルとの混合物から）
。

製造 例６の方法を行う。但し、１１．９（０，０２７モル）
の１−アミノ−２−（４−クロロ−ベンゾイル）キリジ
ニウム−トシレートを出発物質として使用する。収率７
９．５％：融点２５４℃〜２５５℃（アセトニトリルか
ら）。

２．６１１（０，００８７モル）の１−アミノ−２−ペ
ンソイルーヒリシニウムーパークロレートヲ１６０℃に
おいてポリ燐酸中５．２．９（０，００８７モル）の尿
素と反応せしめる。反応混合物を水に　゛注加し、そし
てこの混合物を塩素酸ナトリウムで飽和する。こうして
、１．８ｇの目的化合物を得る。

収率６４チ；融点２６３℃〜２６４℃。

例１の方法を行う。但し、出発物質として１−（４−ク
ロロ−フェニル）−ピリド〔２，１−ｆ　）−ａｓ　−
）リアジニウム−プロミドを使用する。収率８７チ：融
点２８０℃〜２８１℃。

！巳冬１−（４−クロロ−フェニル）−１−メトレート
の製造 ３．９１．９（０，０１モル）の１−（４−クロロ−フ
ェニル）　−ａｓ　−）リアジノ（６，１−ａ　〕〕イ
ンキノリニウムーバークロレーに、０．０２モルのナト
リウムメチラートを含有するメタノールを加える。８７
！の７チ過塩素酸水溶液を加えることにょシ目的化合物
を沈澱せしめる。収率８３％；融点１５８℃〜１５９℃
。

特許出願人 工ジット　ジェジ七ルベジヱセテイ　ジャール特許出願
代理人 、弁理士　青　木　朗 弁理士　西　舘　和　之 弁理士　福　本　積 弁理士　山　口　昭　之 弁理士　西　山　雅　也 第１頁の続き ０発　明　者　シャーンドル　バート　ハンガリー国。

す ０発　明　者　ジェルジー　ハヨース　ハンガリー国。

６ ＠発明者　バール　ベンコー　ハンカリー国。

■発明者　エーμ　フルデイガ　ハンガリー国。

＠発明者　ルユザ　ペテーツ　ハンガリー国。

０発　明　者　力タリノ　グラッセル　ハンガリー国。

０発　明　者　イボルヤ　コシュオー　ハンガリー国。

ツキ− ０発　明　者　エニケー　ツイルト　ノ１ンガリー国。

ブタペスト２０．ペシユテイウツツア、３ブダペスト１
．リスニャイウツツア、３４−ブダペスト１２．タルチ
ャイベ、ウツツア。

ブタペスト１１．ゾールヨミウツツア、　１４ブダペス
ト１０．テーグラベテーウツツア。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（１）、 〔式中、Ｒ１はＣ１〜１ｏアルキル、又はフェニルもし
   くはナフチルであシ、そしてこのフェニル及びす７チル
   は場合によっては１個又は複数個のハロクン、ニトロ、
   アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル及び／又はＣ１
   〜４アルコキシ置換基にょ多置換されており； Ｒ２ハ水素、ＣＩ、４アルキル、ヒドロキシ、ハロダン
   、又はフェニルもしくはナフチルであシ、そしてこのフ
   ェニル及びす７チルは場合によっては１個又は複数個の
   ハロダン、ニトロ、アミン、ヒドロキシ、０１〜４アル
   キル及び／又は０１〜４アルコキシ置換基によ多置換さ
   れておシ； Ｒ３は水素又は０１〜４アルキルであシ；２はブタ−１
   ，３−ジェニル、又は次の式（、）もしくは缶）、 で表わされる基であシ；そして、 Ａ−は陰イオンである、〕 で表わされる縮合ａｓ−）ｊＪアジニウム誘導体及びそ
   の異性体。 ２、　２が式（ｂ）の基である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物０ ３、Ｒ１が、場合によっては１個又は複数個のハロダン
   原子によ多置換されているフェニルである特許請求の範
   囲第１項又は第２項記載の化合物。 ４．１−（，４−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ
   −１，２−ジヒドｏ−ａｓ−）リアジノ［６，１−ａ〕
   インキノリニウム−エタンスルホネートである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ５．１−（４−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−
   １，２−ジヒドロ−Ｃ８−トリアジノ［６，１−ａ〕イ
   ンキノリニウム−クロリドである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 以下余白 ６、次の一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒ１はＣ１，，１ｏアルキル、又はフェニルも
   しくｕｆ７チルであシ、そしてこのフェニル及ヒナフチ
   ルは場合によってＦ１１個又は複数個のハロダン、ニト
   ロ、アミノ、ヒドロキシ％　ｃｌ−４アルキル及び／又
   はｃ１〜４アルコキシ置換基にょ多置換されておシ； Ｒ２１ｄ水素、ｃ＋〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲ
   ン、又はフェニルもしくはす７チルであシ、そしてこの
   フェニル及びナフチルは場合によっては１個又は複数個
   のハロダン、ニトロ、アミン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ア
   ルキル及び／又はｃ１〜４アルコキシ置換基にょ多置換
   されておシ； Ｒ３は水素又はＣ１〜４アルキルであシ；ｚ？′ｉブタ
   ー１．３−ジェニル、又は次の式（、）もしくは（ｂ）
   、 で表わされる基であシ；そして、 八−は陰イオンである、〕 で表わされる縮合ａｓ−ト！Ｊアジニウム誘導体及びそ
   の異性体の製造方法であって、 ０□）Ｒ３が水素である一般式（１）の化合物を製造す
   るために、次の一般式（ＩＩ）、 以下余白 〔式中、Ｒ１，Ｒ，、、ｚ及びＡ−は前記の意味を有す
   る、〕 で表わされる化合物を水と反応せしめ；あるいは、（ａ
   、）　Ｒ５が水素である一般式（１）の化合物を製造す
   るために、次の一般式（ＩＶ）、 〔式中、Ｒ，、Ｚ及びＡ−は前記の意味を有する、〕で
   表わされる化合物を、次の一般式（ト）、ＮＨ２−Ｃｏ
   　−Ｒ４（７） 〔式中、Ｒ４は水素、Ｃ１〜４アルキル、又は置換され
   ている場合があるフェニルである、〕で表わされる化合
   物と、脱水剤の存在下で反応せしめ、そして反応混合物
   を水で処理し；あるいは、（ｂ）　次の一般式ａ）、 ρ 〔式中、Ｒ１１Ｒ２，Ｒ３及び２は前記の意味を有する
   、〕 で表わされる化合物を次の一般式■、 Ｈ−Ａ　関） 〔式中、Ａ−は前記の意味を有する、〕で表わされる酸
   と反応せしめ；あるいは、（ｅ）　Ｒ，カ水素であシ、
   そしてＲ２が水素、Ｃ４〜４アルキル、又は非置換フェ
   ニルである一般式（Ｉ）の化合物を製造するために、Ｒ
   １、Ｚ及びＡ−が前記の意味を有する一般式（財）の化
   合物を次の一般式（Ｖｌ）、Ｒ６Ｃ（ＯＲ５）３（ＶＩ
   ） 〔式中、Ｒ５１ｄＣ１〜４アルキルであ知そしてＲ６は
   水素％Ｃ１〜４アルキル、又は非置換フェニルである、
   〕 で表わされるオルトエステルと反応せしめ、そしてこう
   して得られた次の一般式（ＶＩＡ）、〔式中、Ｒ１，Ｒ
   ５，Ｒ６，Ｚ及ヒＡ−Ｕ前記）意味を有する、〕 で表わされるホルムイミノ−エーテルをアンモニアと反
   応せしめることによって閉環し；あるいは、 （ｄ）　Ｒ５がＣ４〜４アルキルである一般式（Ｉ）の
   化合物を製造するために、一般式σ）の化合物を炭素原
   子１〜４個を含有する金属アルコラードと反応せしめ；
   あるいは、 （ｅ）　Ｒ３が水素であシ、そしてＲ２がハロゲンであ
   る一般式（Ｉ）の化合物を製造するために、一般式ωの
   化合物を、有機溶剤及びハロゲン含有脱水剤の存在下で
   尿素と反応せしめ；そして所望により、こうして得られ
   た一般式（Ｉ）の化合物をその異性体に分離し、そして
   ／又は陰イオンＡ′″を他の陰イオンＡ−と交換するこ
   と全特徴とする方法。 ７、変法（ａｌ）において、水混和性有機溶剤もしくは
   水、又はこれらの混合物中で反応を行う特許請求の範囲
   第６項記載の方法。 ８、水とアセトニトリルとの混合物中で、５°Ｃ〜５０
   ℃の温度において反応を行う特許請求の範囲第７項記載
   の方法。 ９、変法（ｂ）において、一般式（匂、の酸が溶解する
   溶剤中で反応を行う特許請求の範囲第６項記載の方法。 １０、変法（ａｌ）において、脱水剤としてルイス酸又
   はオキシ塩化燐を使用する特許請求の範囲第６項記載の
   方法０ １１、変法（ｃ）において、不活性有機溶剤中で一般式
   （ト）のホルムイミノエーテルとアンモニアとの反応を
   行う特許請求の範囲第６項記載の方法。 １２、変法（ｄ）において、反応媒体としてアルカリ金
   属アルコラードに対応するアルカノールを使用する特許
   請求の範囲第６項記載の方法。 １３、変法（、）において、ハロダン含有脱水剤として
   オキシ塩化燐を使用する特許請求の範囲第６項記載の方
   法。 １４、適当な固体又は液体の医薬担体及び／又は賦形剤
   と共に、活性成分として次の一般式（１）、以下余白 〔式中、Ｒ１は０１〜１ｏアルキル、又はフェニルもし
   くはナフチルであシ、そしてこのフェニル及びナフチル
   は場合によっては１個又は複数個のノーロダン、ニトロ
   、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル及び／又はＣ
   １〜４アルコキシ置換基によジ置換されておシ； Ｒ２ｔｉｉ水素、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ノ・
   ログン、又はフェニルもしくはナフチルであシ、そして
   このフェニル及びナフチルは場合によっては１個又は複
   数個のハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜
   ４アルキル及び／又はＣ１〜４アルコキシ置換基によジ
   置換されておシ； Ｒ５は水素又は０１〜４アルキルであシ；２はブタ−１
   ，３−ジェニル、又は次の式（ａ）もしくは（ｂ）、 で表わされる基であシ；そして、 Ａ−は陰イオンであも〕 で表わされる縮合ａａ−）ＩＪアジニウム誘導体又はそ
   の異性体の少なくとも１種を含んで成る医薬組成物。 １５、活性成分として１−（４−クロロ−７エ二ル）−
   １−ヒドロキシ−１，２−ノヒドローａ８−トリアジノ
   （６，１−ａ、：ｌイソキノリニウム一二タンスルホネ
   ートを含有する特許請求の範囲第１４項記載の医薬組成
   物〇 １６、次の一般式（１）、 〔式中、Ｒ１は０１〜１ｏアルキル、又はフェニルもし
   くはす７チルであシ、そしてこのフェニル及びナフチル
   は場合によっては１個又は複数個のハロダン、ニトロ、
   アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル及び／又は０１
   〜４アルコキシ置換基によジ置換されておシ； Ｒ２ハ水；Ｌ　Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲ
   ン、又はフェニルもしくはナフチルであシ、そしてこの
   フェニル及びナフチルは場合によっては１個又は複数個
   のハロダン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、０１〜４ア
   ルキル及び／又はＣ１〜４アルコキシ置換基により置換
   されておシ； Ｒ３は水素又は０１〜４アルキルであシ；２はブタ−１
   ，３−ジェニル、又は次の式（、）もしくは（ｂ）、 で表わされる基でアシ；そして、 Ａ−は陰イオンであへ〕 で表わされる縮合ａト→リアジニウム誘導体又はその異
   性体を、適当な不活性固体又は液体の医薬担体及び／又
   は賦形剤と混合することを特徴とする医薬組成物の製造
   方法〇 以下余白