JPH0354951B2

JPH0354951B2 -

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Publication number: JPH0354951B2
Application number: JP59195853A
Authority: JP
Priority date: 1983-09-20
Filing date: 1984-09-20
Publication date: 1991-08-21
Also published as: ES8607952A1; BG43006A3; ES8801906A1; DK446984D0; FR2552085B1; GB2148885A; GB2148885B; NO160141B; GR80430B; SU1414311A3; YU45663B; SE8404722D0; HUT35261A; JPS6089484A; IL73011A; BG44378A3; FI80451B; SE456584B; PL257819A1; PL257818A1

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野）この発明は、医薬として活性な新規な縮合as−
トリアジン誘導体、この化合物の製造方法、及び
この化合物を含有する医薬組成物に関する。（発明の概要）この発明に従えば次の一般式（）、〔式中、R₁はC₁〜₁₀アルキル、又はフエニルも
しくはナフチルであり、そしてこのフエニル及び
ナフチルは場合によつては１個又は複数個のハロ
ゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C₁〜₄アル
キル及び／又はC₁〜₄アルコキシ置換基により置
換されており； R₂は水素、C₁〜₄アルキルヒドロキシ、ハロゲ
ン、又はフエニルもしくはナフチルであり、そし
てこのフエニル及びナフチルは場合によつては１
個又は複数個のハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒド
ロキシ、C₁〜₄アルキル及び／又はC₁〜₄アルコキ
シ置換基により置換されており； R₃は水素又はC₁〜₄アルキルであり；Ｚはブタ−１，３−ジエニル、又は次の式(a)も
しくは(b)、で表わされる基であり；そして、 A^-は陰イオンである、〕で表わされる縮合as−トリアジニウム誘導体及び
その異性体が提供される。（発明の具体的な説明）この明細書において「アルキル」なる語は直鎖
又は分枝鎖のアルキル基（例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル
等）について用いる。「アルコキシ」なる語は、
直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基（例えば、メトキ
シ、エトキシ、イソプロポキシ等）に関する。
「ハロゲン」なる語は弗素原子、塩素原子、臭素
原子及びヨウ素原子を包含する。この発明の好ましい態様に従えば、Ｚが式(b)の
基である一般式（）の化合物が提供される。
R₁は、好ましくは、１又は複数のハロゲン原子
により置換されている場合があるフエニル基、特
に４−クロロ−フエニルである。 R₂は好ましくは水素であり、そしてR₃も好ま
しくは水素である。一般式（）の化合物の特に好ましい代表例は
次の誘導体である。１−（４−クロロ−フエニル）−１−ヒドロキシ
−１，２−ジヒドロ−as−トリアジノ−〔６，１
−ａ〕イソキノリニウム−エタンスルホネート；１−（４−クロロ−フエニル）−１−ヒドロキシ
−１，２−ジヒドロ−as−トリアジノ−〔６，１
−ａ〕イソキノリニウム−クロリド。 A^-は、任意の医薬として許容される無機陰イ
オン又は有機陰イオン（例えば、クロリド、ブロ
ミド、イオジド、パークロレート、メタンスルホ
ネート、エタンスルホネート等）である。この発明の他の観点に従えば、一般式（）の
化合物及びその異性体の製造方法が提供され、こ
の方法は、 (a₁) R₃が水素である一般式（）の化合物を製
造するために、次の一般式（）、〔式中、R₁，R₂，Ｚ及びA^-は前記の意を有
する、〕で表わされる化合物を水と反応せしめ；あるい
は、 (a₂) R₃が水素である一般式（）の化合物を製
造するために、次の一般式（）、〔式中、R₁，Ｚ及びA^-は前記の意を有す
る、）で表わされる化合物を、次の一般式（）、 NH₂−CO−R₄ （）〔式中、R₄は水素、C₁〜₄アルキル、又は置
換されている場合があるフエニルである、）で表わされる化合物と、脱水剤の存在下で反応
せしめ、そして反応混合物を水で処理し；ある
いは、 (b) 次の一般式（）、〔式中、R₁，R₂，R₃及びＺは前記の意味を
有する、〕で表わされる化合物を次の一般式（）、Ｈ−Ａ（）〔式中、A^-は前記の意を有する、〕で表わされる酸と反応せしめ；あるいは、 (c) R₃が水素であり、そしてR₂が水素、C₁〜₄ア
ルキル、又は非置換フエニルである一般式
（）の化合物を製造するために、R₁、Ｚ及び
A^-が前記の意味を有する一般式（）の化合
物を次の一般式（）、 R₆C（OR₅）₃ （）〔式中、R₅はC₁〜₄アルキルであり、そして
R₆は水素、C₁〜₄アルキル、又は非置換フエニ
ルである、〕で表わされるオルトエステルと反応せしめ、そ
してこうして得られた次の一般式（）、〔式中、R₁，R₅，R₆，Ｚ及びA^-は前記の意
味を有する、〕で表わされるホルムイミノーエーテルをアンモ
ニアと反応せしめることによつて閉環し；ある
いは、 (d) R₃がC₁〜₄アルキルである一般式（）の化
合物を製造するために、一般式（）の化合物
を炭素原子１〜４個を含有する金属アルコラー
トと反応せしめ；あるいは、 (e) R₃が水素であり、そしてR₂がハロゲンであ
る一般式（）の化合物を製造するために、一
般式（）の化合物を、有機溶剤及びハロゲン
含有脱水剤の存在下で尿素と反応せしめ；そし
て所望により、こうして得られた一般式（）
の化合物をその異性体に分離し、そして／又は
陰イオンA^-を他の陰イオンA^-と交換すること
を特徴とする。変法（a₁）に従えば、一般式（）の化合物と
水との反応によつてR₃が水素である一般式（）
の化合物が製造される。この反応は、任意の適当
な水混和性有機溶剤もしくは水、又は水混和性有
機溶剤と水との混合物中で行うことができる。水
混和性有機溶剤として、例えばアルカノール（例
えば、メタノール、エタノール）、脂肪族エーテ
ルもしくは環状エーテル（例えば、ジエチルエー
テル、ジオキサン又はテトラヒドロフラン）、エ
ステル（例えば酢酸エチル）、又はアセトニトリ
ルを使用することができる。反応媒体として水と
アセトニトリルとの混合物を使用するのが好まし
い。反応は、５℃〜50℃、好ましくは室温におい
て行う。変法（a₂）に従えば、一般式（）の化合物と
一般式（）の化合物とを反応せしめ、そしてこ
の反応混合物を水で処理することによつてR₃が
水素である一般式（）の化合物が製造される。
一般式（）の化合物と一般式（）の化合物と
の反応は脱水剤の存在下で行う。この目的のため
に、ルイス酸、例えば四塩化チタン、塩化アルミ
ニウムもしくは三弗化硼素等、又はオキシ塩化燐
を用いるのが好ましい。反応は50℃〜120℃、好
ましくは80℃〜90℃の温度において行うことがで
きる。反応媒体として、不活性有機溶剤、例えば
ハロゲン化炭化水素（例えば、クロロホルム、ク
ロロベンゼン等）、芳香族炭化水素（例えば、キ
シレン、トルエン又はベンゼン）、ジアルキルア
ミド（例えばジメチルホルムアミド）、環状エー
テル（例えば、テトラヒドロフラン又はジオキサ
ン）、脂肪族エーテル（例えばジエチルエーテ
ル）、又はアセトニトリルを使用することができ
る。一般式（）の液状酸アミド（例えばホルム
アミド）の過剰量は、反応媒体としても機能する
ことができる。変法(b)に従えば、一般式（）の化合物を一般
式（）の酸と反応せしめる。所望のA^-陰イオ
ンを含有する一般式（）の酸を使用するのが好
ましい。一般式（）の酸は等モル量、又は小過
剰量において使用することができる。反応媒体と
して、一般式（）の酸が十分に溶解する不活性
有機溶剤を使用することができる。低級アルカノ
ール（例えば、メタノール又はエタノール）中で
行うのが好ましい。反応は周囲温度においてすで
に生ずるが、わずかに加熱して行うこともでき
る。変法(c)に従えば、一般式（）の化合物と一般
式（）のオルト−エステルとを反応せしめ、そ
してこうして得られた一般式（）のホルムイミ
ノエーテルアンモニアで処理することにより、
R₃が水素であり、そしてR₂が水素、C₁〜₄アルキ
ル又は非置換フエニルである一般式（）の化合
物を製造することができる。一般式（）のオルト−エステルは、一般式
（）の所望の化合物中の記号R₂の定義に依存し
て選択する。すなわち、R₂が水素である一般式
（）の化合物を製造しようとする場合には、オ
ルト−蟻酸アルキルエステルを使用し、この場
合、一般式（）のメチルエステル又はエチルエ
ステルを用いるのが好ましい。一般式（）の化
合物と一般式（）の化合物との反応は、不活性
溶剤、例えばニトリル（例えばアセトニトリル）、
又は芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン又はトル
エン）中で行うことができる。一般式（）の出
発物質の過剰量は反応媒体としても機能する。こ
の反応は加熱下で、好ましくは反応混合物の沸点
において行うことができる。こうして得られた一般式（）のホルムイミノ
エーテルを、アンモニア、好ましくは気体状アン
モニアと反応せしめる。この反応は、不活性有機
溶剤、特に低級アルカノール（例えばエタノー
ル）中で有利に行うことができる。反応は周囲温
度においてすでに生じ、一般に15℃〜35℃におい
て行う。アンモニアは、好ましくは等モル量又は
数％の小過剰量において用いることができる。変法(d)に従えば、一般式（）の化合物を炭素
原子数１〜４個の金属アルコラートと反応せしめ
ることによりR₃がC₁〜₄アルキルである一般式
（）の化合物が製造される。アルカリ金属アル
コラート（例えばナトリウムアルコラート又はカ
リウムアルコラート）を用いるのが好ましい。反
応媒体として、アルカリ金属アルコラートが溶解
する不活性有機溶剤を使用するのが好ましい。使
用するアルカリ金属アルコラートに対応するアル
カノール中で反応を行うのが好ましい。すなわ
ち、ナトリウムメチラートを使用する場合は、反
応媒体としてメタノールを使用する。アルカリ金
属アルコラートは等モル量又は10〜100％過剰量
において使用することができる。反応は10℃〜
100℃において行うのが好ましい。変法(e)に従えば、有機溶剤及びハロゲン含有脱
水剤の存在下で一般式（）の化合物を尿素と反
応せしめることにより、R₃が水素であり、そし
てR₂がハロゲンである一般式（）の化合物が
製造される。ハロゲン含有脱水剤として、オキシ
塩化燐を有利に使用することができる。この反応
は、媒体として不活性有機溶剤中で行うことがで
き、この目的のために高沸点（100℃以上）を有
する溶剤を使用するのが有利である。所望により、こうして得られた一般式（）の
化合物は、それ自体公知の方法によりその異性体
に分離することができる。こうして得られた一般式（）の化合物におい
て、所望により陰イオンA^-を他の陰イオンA^-と
交換することができる。すなわち、A^-がクロリ
ドである一般式（）の化合物を、過塩素酸で処
理することにより、A^-がパークロレートである
一般式（）の対応化合物に転換することができ
る。A^-がブロミドである一般式（）の化合物
は、A^-が他の陰イオン、例えばパークロレート
陰イオンである一般式（）の化合物から、これ
をテトラブチルアンモニウムブロミドと反応せし
めることにより製造することができる。 A^-がエタンスルホネートである一般式（）
の化合物は、A^-が他の陰イオン（例えばブロミ
ド）である一般式（）の化合物をエタンスルホ
ン酸と反応せしめることにより製造することがで
きる。 R₂がハロゲン以外である一般式（）の出発
物質は公知である（特開昭57−50990号公報）。
R₂がハロゲンである一般式（）の出発物質は、
上に引用したDOSに記載されている方法と同様
の方法により製造することできる。一般式（）の出発物質は新規であり、そして
本出願人により本出願と同日に出願された特許出
願明細書に記載されている。これらの化合物は、
一般式（）の化合物を塩基の水溶液又はC₁〜₄
金属アルコラートと反応せしめることにより製造
することができる。一般式（）の出発物質は特開昭57−50990号
公報に開示されている。一般式（）及び（）の出発物質は商業的に
容易に入手できる生成物である。この発明のその他の観点に従えば、適当な不活
性固体又は液体の医薬担体と共に、一般式（）
の化合物又はその異性体の少なくとも１種を活性
成分として含んで成る医薬組成物が提供される。
この医薬組成物は、それ自体公知の製薬工業的方
法により製造することができる。この組成物は、
固体（例えば、錠剤、丸剤、被覆丸剤、糖依剤、
カプセル剤）、半固体（例えば軟膏）、又は液体
（例えば溶液、懸濁液又は乳剤）の形に仕上げる
ことができる。これらの組成物は経口投与又は非
経口投与のために適当である。この発明の組成物は、担体、例えば固体担体、
増量剤、無菌水溶液又は非毒性有機溶剤を含有す
ることができる。経口投与のために適当な錠剤
は、甘味剤及び／又は他の助剤（例えば澱粉、特
にポテトスターチ）を含有することができる。こ
の組成物はまた、結合剤（例えばポリビニルピロ
リドン）、滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシ
ウム、ラウリル硫酸ナトリウム、又はタルク）、
又は他の添加剤（例えば、クエン酸ナトリウム、
炭酸カルシウム、第二燐酸カルシウム等）を含有
することができる。経口投与に適する水性懸濁液
又はエリキシルはさらに香味料、色素、乳化剤、
又は稀釈剤（例えば水、エタノール、プロピレン
グリコール又はグリセリン等）を含有することが
できる。非経口投与のための医薬組成物は、医薬として
許容される溶剤（例えば、ゴマ油、ピーナツ油、
水性ポリエチレングリコール、ジメチルホルムア
ミド等）、又は水溶性活性成分を使用する場合に
は水を含有することができる。水性溶液は緩衝剤
により所望のPHに調整することができ、又は適当
な液体稀釈剤（例えば、塩化ナトリウム又はグル
コース）を用いて等張値に調整することができ
る。水性溶液は、特に静脈内投与、筋肉内投与又
は腹腔内投与のために適当である。無菌水溶液は
それ自体公知の方法によつて製造することができ
る。一般式（）の化合物の日用量は広範囲に変え
ることができ、そして種々の因子（例えば、活性
成分の効力、投与方法、患者の症状及び状態等）
に依存する。一般式（）の化合物の薬理学的活性を次の試
験により示す。 (1) マウスにおける急性毒性 CFLP系に属しそして18〜22ｇの体重を有す
る雄性及び雌性のホワイトマウスについて試験
を行う。試験化合物を経口的に投与し、そして
動物を７日間にわたつて観察する。各投与量に
ついての群において動物の半数を雄性とし他の
半数を雌性とする。動物を、室温においてプラ
スチツクボツクス（39×12×12cm）中切断した
敷きわら上で飼育する。マウスは標準飼料及び
水道水を任意に摂取する。毒性データを、
Lifchfield−Wilcoxonの方法により決定する。試験化合物は水溶液として投与する。結果を第１表に要約する。

【表】 (2) ラツトにおける急性毒性 (1)に記載した方法を行なう。但し、観察期間
を14日間とし、そして動物は30×39×12cmのボ
ツクス中でボツクス当り５動物として飼育す
る。結果を第２表に要約する。

【表】 (3) マウス及びラツト（ｐ・ｏ）におけるテトラ
ベナジン下垂の拮抗 10匹ずつのマウスの群のそれぞれに試験化合
物を経口投与し、そして30分間後に50mg／Kgの
テトラベナジンを腹腔内投与し、そして下垂
（眼瞼を閉じる）を示す動物の数を、それぞれ
30分、60分、90分、及び120分後に計数する。結果を次のようにして評価する。すべての測
定データを基礎にして各群について平均下垂を
算出し、そして対照群の平均値からの偏差を％
（阻害）として表示する。こうして得られたデ
ータからED₅₀値を算出する。結果を第３表に示す。

【表】 (4) ラツト（p.o.）におけるレセルピン下垂の拮
抗 10匹ずつのラツトから成る動物群の各々を
2.5mg／Kgのレセルピンで皮下投与処理し、次
に60分間後に試験化合物を経口投与する。効果
が減少するまで、下垂を示す動物を計数する。
前記の下垂試験（試験３）に関して記載したの
と同様にして評価を行う。結果を次の第４表に示す。

【表】 (5) ラツトに対する抗不整脈効果 Marmo等の変法に従つて試験を行つた。試
験動物をエチルウレタン（1.2ｇ／Kgp.o.）によ
り麻酔する。アコニチンを、ボルス注射の形で
75μｇ／Kgの投与量で静脈内投与する。アコニ
チン投与後５分間、スタンダードアウトレツ
トによりFCGの変化を追跡する。観察された
変化を０〜５点のスケールで評価する。試験化
合物は、アコニチン投与の２分間前に静脈内
に、又はニコチン投与の１時間前に経口的に投
与する。結果を第５表に要約する。

【表】 (6) 血圧に対する作用摩酔したネコに静脈内投与した場合、試験化
合物は20〜30mmHgの均一な長く継続する血圧
の上昇を示す。 (7) その他の効果前記の効果に加えて、鎮痙効果、局所麻酔効
果、鎮痛効果、抗炎症効果、及び催眠効果が観
察される。一般式（）の幾つかの化合物はト
レモリン拮抗効果も示す。ラツトにおける抗炎症効果体重150〜180ｇのラツトの後脚の足底表面に
0.1mlの１％カラギーニンを注射する。刺激剤を
投与する前及び投与して３時間後に、足の体積を
血管内血量計により測定する。動物はそれぞれ試
験化合物及び担体（対照）により１時間前処理す
る。溶解性が異るため、トウイーン80を補助剤と
して使用する。結果を第６表に示す。

【表】マウスにおける抗トレモリン効果 20mg／Kgのトレモリンをマウスにp.o.投与し、
45分後に誘発された特徴的な振せんを記録する。
試験化合物はトレモリンの添加の１時間前に経口
投与する。結果を第７表に要約する。

【表】前記の試験においては、次の試験化合物を使用
する。化合物Ａ：１−（４−クロロ−フエニル）−１−ヒ
ドロキシ−１，２−ジヒドロ−as−トリアジ
ノ〔６，１−ａ〕イソキノリニウム−エタン
スルホネート（例２）化合物Ｂ：１−（４−クロロ−フエニル）−１−ヒ
ドロキシ−１，２−ジヒドロ−as−トリアジ
ノ〔６，１−ａ〕イソキノリニウム−クロリ
ド（例４）化合物Ｃ：１−（４−クロロ−フエニル）−１−ヒ
ドロキシ−１，２−ジヒドロ−as−トリアジ
ノ〔６，１−ａ〕イソキノリニウム−ブロミ
ド（例１）比較化合物Ｄ：１−（４−クロロ−フエニル）−as
−トリアジノ〔６，１−ａ〕イソキノリニウ
ム−ブロミド（DOS No.３，128，386の例
５）アミトリプチリン：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−〔ジ
ベンゾ〔ａ，ｄ〕−シクロヘプタジエン−５
−イリデン〕−プロピルアミンリドカイン：α−ジエチルアミノ−２，６−ジメ
チル−アセトアニリドフエニルブタゾン：４−ブチル−１，２−ジフエ
ニル−３，５−ピラゾリジン−ジオン。要約すれば、この発明の化合物は顕著な抗抑制
効果及び抗不整脈効果をすると言うことができ
る。一般式（）の化合物の活性は、マウス及び
ラツトについてのテトラベナジン拮抗における治
療指数及び絶対投与量の両観点において、DOG
No.３，128，386に開示されている最も活性な化
合物のそれよりも数オーダー高い。レセルピン下垂試験において、この発明の新規
化合物の活性は比較化合物Ｄのそれよりも２〜６
倍高い。この驚くべき、且つ予想外の効果の増加
に加えて、一般式（）の化合物の活性スペクト
ルは、DOS No.３，128，386に開示されている
化合物のそれとは質的に異り、治療的に非常に好
都合な鎮静効果、鎮痛効果、鎮痙効果、抗炎症効
果、及び抗トレモリン効果を示す。一般式（）の化合物の日用量は非常に広範囲
に変えることができ、そしてすでに記載したごと
く所与のケースの種々の因子に依存する。一般式
（）の化合物の経口日用量は約５〜150mgであ
り、重篶な症例においては300mgまで増加するこ
とができる。非経口日用量は約５〜50mgである。次に、例によりこの発明をさらに詳細に説明す
る。但しこれによりこの発明の範囲を限定するも
のではない。例１１−（４−クロロ−フエニル）−１−ヒドロキ
シ−１，２−ジヒドロ−as−トリアジノ〔６，
１−ａ〕イソキノリニウム−ブロミドの製造 2.0ｇ（0.0054モル）の１−（４−クロロ−フエ
ニル）−as−トリアジノ〔６，１−ａ〕イソキノ
リニウム−ブロミド、10mlのアセトニトリル、及
び５mlの水の混合物を室温にて撹拌する。出発物
質は一時的に溶解するが、特に無色の結晶が沈澱
する。こうして1.5ｇの目的化合物を得る。収率
71％；融点270〜271℃。例２１−（４−クロロ−フエニル）−１−ヒドロキ
シ−１，２−ジヒドロ−as−トリアジノ〔６，
１−ａ〕イソキノリニウム−エタンスルホネー
トの製造 3.55ｇ（0.0091モル）の１−（４−クロロ−フ
エニル）−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−
as−トリアジノ〔６，１−ａ〕イソキノリニウム
−ブロミドを、50mlのアセトニトリル中2.22ｇ
（0.0022モル）のエタンスルホン酸と反応せしめ
る。反応混合物を蒸発乾燥し、そして残渣を酢酸
エチルに溶解する。冷却した後、3.3ｇの目的化
合物がプリズム状結晶の形で沈澱する。収率86
％；融点187℃〜188℃。例３１−（４−クロロ−フエニル）−１−ヒドロキ
シ−１，２−ジヒドロ−as−トリアジノ〔６，
１−ａ〕イソキノリニウム−パークロレートの
製造 3.5ｇ（0.008モル）の１−（４−クロロ−ベン
ゾイル）−２−〔Ｎ−（エトキシエミノ−ホルミ
ル）〕イソキノリニウム−パークロレートを、30
mlのエタノール中アンモニアで処理し、そして溶
剤を除去する。結晶性残渣を、５％の水を含有す
るエタノールに溶解し、そして溶液を５mlの70％
過塩素酸と混合する。生成物をニトロメタンで抽
出し、そして溶剤を除去する。こうして1.64ｇの
目的化合物を得る。収率50％；融点239℃〜240
℃。出発物質は次のようにして製造することができ
る。4.55ｇ（0.010モル）の２−アミノ−１−（４
−クロロ−ベンゾイル）イソキノリニウム−トシ
レート、4.45ｇ（0.030モル）のオルト−蟻酸エ
チル、及びアセトニトリルの混合物を１時間沸点
に加熱する。反応混合物を冷却し、そして生成物
を、エタノールの添加により沈澱せしめる。こう
して、4.4ｇの１−（４−クロロ−ベンゾイル）−
２−〔Ｎ−（エトキシイミノホルミル）〕イソキノ
リニウム−トシレートを得る。収率86％；融点
183℃〜184℃。 2.6ｇ（0.05モル）の上記生成物を30mlの塩化
チオニルに溶解し、溶液を短時間沸点に加熱し、
そして過剰の塩化チオニルを蒸留除去する。残渣
をエーテルで処理する。こうして、1.7ｇの黄色
の１−（４−クロロ−ベンゾイル）−２−〔Ｎ−（エ
トキシイミノーホルミル）〕イソキノリニウム−
クロリドを得る。収率90％；融点158℃〜160℃。
アセトニトリルから結晶化した後、1.4ｇの淡黄
色針状結晶を得る。収率74％；融点167℃〜169
℃。３ｇ（0.006モル）の上記生成物をエタノール
に溶解し、そして５mlの70％過塩素酸を加える。
沈澱物を取する。こうして、2.3ｇの結晶状の
１−（４−クロロ−ベンゾイル）−２−〔Ｎ−（エト
キシイミノ−ホルミル）〕イソキノリニウム−パ
ークロレートを得る。収率90％；融点224℃〜225
℃（アセトニトリルとエーテルとの混合物から）。例４１−（４−クロロ−フエニル）−１−ヒドロキ
シ−１，２−ジヒドロ−as−トリアジノ〔６，
１−ａ〕イソキノリニウム−クロリドの製造 3.1ｇ（0.01モル）の１−（４−クロロ−フエニ
ル）−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−as−
トリアジノ〔６，１−ａ〕イソキノリニウム−５
−イウム−２−（1H）−イド及び15mlのエタノー
ルの溶液に、室温にて11mlの塩酸（1M）を加え
る。0.5時間後に、水を加えることにより生成物
を沈澱せしめる。こうして、３ｇの目的化合物を
得る。収率87％；融点227℃〜228℃。例５１−フエニル−１−ヒドロキシ−１，２−ジ
ヒドロ−as−トリアジノ〔６，１−ａ〕イソキ
ノリニウム−パークロレートの製造 10ｇ（0.024モル）の２−アミノ−１−ベンゾ
イル−イソキノリニウム−トシレート、30mlのホ
ルムアミド及び15mlのオキシ塩化燐の混合物を80
℃〜90℃にて加熱する。反応混合物を冷却し、水
で稀釈し、そして10mlの70％過塩素酸を加える。
こうして、4.8ｇの目的化合物を得る。収率55
％；融点245℃〜246℃（アセトニトリルと水との
混合物から結晶化した後）。例６１−（４−クロロ−フエニル）−１−ヒドロキ
シ−１，２−ジヒドロ−as−トリアジノ〔６，
１−ａ〕イソキノリニウム−パークロレート製
造５ｇ（0.013モル）の２−アミノ−１−（ｐ−ク
ロロ−ベンゾイル）イソキノリニウム−パークロ
レート、８mlの四塩化チタン及び40mlのホルムア
ミドの混合物を１時間にわたつて90℃〜100℃で
加熱し、そして10mlの水を加える。結晶の沈澱が
始まつた時、10mlの水中５ｇの過塩素酸ナトリウ
ムの溶液を加える。こうして、3.0ｇの目的化合
物を得る。収率56％；融点238℃〜239℃（アセト
ニトリルと水との混合物から）。例７１−（４−クロロ−フエニル）−１−メトキシ
−１，２−ジヒドロ−as−トリアジノ〔６，１
−ａ）イソキノリニウム−クロリドの製造例４の方法を行う。但し、3.23ｇ（0.01モル）
の１−（４−クロロ−フエニル）−１−メトキシ−
as−トリアジノ〔６，１−ａ）イソキノリン−５
−イウム−２−〔1H〕−イドを使用する。収率85
％；融点158℃〜160℃。例８４−（４−クロロ−フエニル）−４−ヒドロキ
シ−３，４−ジヒドロ−as−トリアジノ〔１，
６−ａ）キノリニウム−パークロレートの製造５ｇ（0.011モル）の１−アミノ−２−（４−ク
ロロ−ベンゾイル）−キノリニウム−トシレート、
30mlのホルムアミド及び20mlのオキシ塩化燐の混
合物を90℃にて１時間加熱する。反応混合物を水
に注加し、そして１時間後に70％過塩素酸を加え
る。こうして、3.3ｇの目的化合物を得る。収率
73％；融点293℃〜294℃（ニトロメタンとエーテ
ルとの混合物から）。例９１−（４−クロロ−フエニル）−１−ヒドロキ
シ−１，２−ジヒドロ−ピリド〔２，１−ｆ〕
−as−トリアジニウム−パークロレートの製造例６の方法を行う。但し、11ｇ（0.027モル）
の１−アミノ−２−（４−クロロ−ベンゾイル）
ピリジニウム−トシレートを出発物質として使用
する。収率79.5％；融点254℃〜255℃（アセトニ
トリルから）。例10１−フエニル−１，３−ジヒドロキシ−１，
２−ジヒドロ−ピリド〔２，１−ｆ〕−as−ト
リアジニウム−パークロレートの製造 2.6ｇ（0.0087モル）の１−アミノ−２−ベン
ゾイル−ピリジニウム−パークロレートを160℃
においてポリ燐酸中5.2ｇ（0.0087モル）の尿素
と反応せしめる。反応混合物を水に注加し、そし
てこの混合物を塩素酸ナトリウムで飽和する。こ
うして、1.8ｇの目的化合物を得る。収率64％；
融点263℃〜264℃ 例11１−（４−クロロ−フエニル）−１−ヒドロキ
シ−１，２−ジヒドロ−ピリド〔2.1−ｆ〕−as
−トリアジニウム−ブロミドの製造例１の方法を行う。但し、出発物質として１−
（４−クロロ−フエニル）−ピリド〔２，１−ｆ〕
−as−トリアジニウム−ブロミドを使用する。収
率87％；融点280℃〜281℃。例12１−（４−クロロ−フエニル）−１−メトキシ
−１，２−ジヒドロ−as−トリアジノ〔６，１
−ａ〕イソキノリニウム−パークロレートの製
造 3.91ｇ（0.01モル）の１−（４−クロロ−フエ
ニル）−as−トリアジノ〔６，１−ａ）イソキノ
リニウム−パークロレートに、0.02モルのナトリ
ウムメチラートを含有するメタノールを加える。
８mlの７％過塩素酸水溶液を加えることにより目
的化合物を沈澱せしめる。収率83％；融点158℃
〜159℃。例13１−（４−フルオロフエニル）−１−ヒドロキ
シ−１，２−ジヒドロ−as−トリアジノ−〔６，
１−ａ）−イソキノリニウム−エタンスルホネ
ート 3.85ｇ（0.01モル）の１−（４−フルオロフエ
ニル）−as−トリアジノ〔６，１−ａ）イソキノ
リニウム−エタンスルホネートを、20mlのアセト
ニトリルと10mlの水との混合物中で室温にて撹拌
する。出発化合物が一時的に溶解した後、2.6ｇ
の目的化合物が得られる。収率64％；融点196℃
〜198℃。例14４−フエニル−４−ヒドロキシ−２−メチル
−３，４−ジヒドロピリド〔２，１−ｆ）as−
トリアジニウムブロミド 2.8ｇ（0.01モル）の４−フエニル−２−メチ
ルピリド−〔２，１−ｆ）as−トリアジニウムブ
ロミドを、15mlのアセトニトリルと10mlの水との
混合物で室温にて撹拌する。出発化合物が一時的
に溶解した後、2.0ｇの目的化合物が得られる。
収率66％；融点264℃〜248℃。例15１−（４−クロロフエニル）−１−ヒドロキシ
−３−メチル−１，２−ジヒドロ−as−トリア
ジノ〔６，１−ａ〕イソキノリニウム−エタン
スルホネート 4.1ｇ（0.01モル）の１−（４−クロロフエニ
ル）−３−メチル−as−トリアジノ〔６，１−ａ〕
イソキノリニウム−エタンスルホネートを、20ml
のアセトニトリルと10mlの水との混合物中で撹拌
する。出発化合物が一時的に溶解した後、3.1ｇ
の目的化合物が得られる。収率72％；融点188℃
〜190℃。例16１−（３，４−ジメトキシフエニル）−９，10
−ジメトキシ−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒ
ドロ−as−トリアジノ〔６，１−ａ）イソキノ
リニウム−エタンスルホネート先行例の塩酸塩4.1ｇ（0.0095モル）を30mlの
エタノールに懸濁し、次に0.75ｇ（0.0019モル）
の水酸化ナトリウムの水溶液５mlを加える。短時
間撹拌した後、これを50mlの水に注入し、そして
３×25mlのクロロホルムと共に振とうし、クロロ
ホルム溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、そして蒸発せしめる。残渣を25mlのアセトニ
トリルに溶解する。1.1ｇ（0.0095モル）のエタ
ンスルホン酸の水溶液を上記の残渣に加える。
4.2ｇの目的化合物が得られる。収率86％；融点
190℃〜192℃。例17４−フエニル−４−ヒドロキシ−２−メチル
−３，４−ジヒドロピリド〔２，１−ｆ〕as−
トリアジニウム−パークロレト３ｇ（0.01モル）の１−アミノ−２−ベンゾイ
ルピリジニウム−パークロレートを、170℃にて
３時間、50ｇのポリリン酸中６ml（0.01モル）の
アセトアミドと共に撹拌する。反応混合物を氷上
に注加し、そして得られた溶液を過塩素酸ナトリ
ウムにより飽和する。分離した物質を濾過し、水
で洗浄し、そしてアセトニトリルと水との混合物
から再結晶化する。1.0ｇ（31％）の生成物が得
られる。融点269℃〜271℃。例18４−フエニル−４−ヒドロキシ−２−メチル
−３，４−ジヒドロピリド−〔２，１−ｆ〕as
−トリアジニウムブロミド８ｇ（0.025モル）の４−フエニル−４−ヒド
ロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロピリド
〔２，１−ｆ）as−トリアジニウム−パークロレ
ートを80mlのアセトニトリル中12ｇ（0.037モル）
のテトラブチルアンモニウム−ブロミドと３時間
混合する。分離した結晶を濾過し、そしてアセト
ニトリルにより洗浄する。5.8ｇ（77％）の生成
物が得られる。融点264℃〜248℃。例19１−（４−クロロフエニル）−１−ヒドロキシ
−１，２−ジヒドロピリド−〔２，１−ｆ）as
−トリアジニウム−パークロレート 2.6ｇ（0.01モル）の１−（４−クロロフエニ
ル）−１−ヒドロキシピリド〔２，１−ｆ〕as−
トリアジン−（５）−イウム−２−（1H）−イドを
室温にて15mlのエタノール中11ml（１モル／）
のHClにより処理する。短時間撹拌した後、これ
を水で稀釈し、次に６mlの70％過塩素酸を加え
る。2.1ｇの目的化合物が得られる。収率59％；
融点254℃〜255℃。例20１−フエニル−１−ヒドロキシ−１，２−ジ
ヒドロ−as−トリアジノ〔６，１−ａ）イソキ
ノリニウム−パークロレート 2.74ｇ（0.01モル）の１−フエニル−１−ヒド
ロキシ−as−トリアジノ〔６，１−ａ〕イソキノ
リン−５−イウム−２−（1H）−イドを室温にて
15mlのエタノール中で11ml（１モル／）のHCl
により処理する。反応混合物を0.5時間撹拌し、
水で稀釈し、次に６mlの70％過塩素酸を加える。
2.6ｇの目的化合物を得る。収率70％；融点245℃
〜246℃。例21１−フエニル−１−ヒドロキシ−１，２−ジ
ヒドロ−as−トリアジノ〔６，１−ａ〕イソキ
ノリニウム−パークロレート 4.04ｇ（0.01モル）の１−ベンゾイル−２−
〔Ｎ−（エトキシイミノホルミル）〕イソキノリニ
ウム−パークロレートを35mlのエタノール中でア
ンモニアガスにより処理し、次に溶剤を除去し、
結晶性残渣を５％の水を含有するエタノール中に
溶解し、そして７mlの70％過塩素酸と混合する。
生成物をニトロメタンにより抽出し、次に溶剤を
蒸留により除去する。1.9ｇの目的化合物を得る。
収率50％；融点245℃〜246℃。例22１−（４−クロロフエニル）−１−ヒドロキシ
−１，２−ジヒドロ−as−トリアジノ〔６，１
−ａ〕イソキノリニウム−エタンスルホネート 3.84ｇ（0.008モル）の１−（４−クロロベンゾ
イル）−２−〔Ｎ−（メトキシイミノホルミル）〕−
イソキノリニウムトシレートを30mlのエタノール
中でアンモニアガスにより処理する。溶剤を除去
した後、結晶性混合物を50mlのアセトニトリル中
に溶解し、そして2.22ｇ（0.022モル）のメタン
スルホン酸に反応せしめる。次に、反応混合物を
蒸発せしめる。残渣を酢酸エチルに溶解し、次に
冷却する。2.4ｇの目的化合物が得られる。収率
57％；融点187℃〜188℃。例23４−（４−クロロフエニル）−４−ヒドロキシ
−３，４−ジヒドロピリド−〔２，１−ｆ）as
−トリアジニウム−パークロレート 4.05ｇ（0.01モル）の１−〔Ｎ−（エトキシイミ
ノホルミル）〕−２−（４−クロロベンゾイル）−ピ
リジニウムトシレートを40mlのエタノール中でア
ンモニアガスにより処理し、次に溶剤を除去す
る。結晶性残渣を５％の水を含有するエタノール
中に溶解し、そして５mlの70％過塩素酸と混合す
る。生成物をニトロメタンで抽出し、次に溶剤を
留去する。2.1ｇの目的化合物が得られる。収率
65％；融点254℃〜255℃。（アセトニトリルから）。例24１−（４−フルオロフエニル）−１−メトキシ
−１，２−ジヒドロ−as−トリアジノ〔６，１
−ａ〕イソキノリニウム−エタンスルホネート 3.85ｇ（0.01モル）の１−（４−フルオロフエ
ニル）−as−トリアジノ〔６，１−ａ）イソキノ
リニウム−エタンスルホネートに、0.02モルのナ
トリウムメチレートを含有するメタノールを添加
し、次に2.2ｇ（0.022モル）のエタンスルホン酸
により生成物を沈澱せしめる。収率78％；融点
144℃〜146℃。例25４−（４−クロロフエニル）−４−メトキシ
３，４−ジヒドロピリド−〔２，１−ｆ〕as−
トリアジニウム−パークロレート 5.5ｇ（0.013モル）の４−（４−クロロフエニ
ル）−ピリド〔２，１−ｆ〕as−トリアジニウム
−パークロレートに、0.03モルのナトリウムメチ
ラートを含有するメタノールを添加し、次に12ml
の７％過塩素酸水溶液を添加することにより生成
物を沈澱せしめる。収率81％；融点162℃〜164
℃。例26 例７の化合物を、この明細書に前記した方法に
より試験し、次の結果が得られた。マウスに対する急性毒性 LD₅₀＝500mg／Kgp.o. マウスに対するテトラベナジン ED₅₀mg／Kgp.o. 下垂拮抗 1.0 ラツトに対するテトラベナジン下垂拮抗 1.4 マウスに対するレセルピン下垂拮抗 9.0 ラツトに対するレセルピン下垂拮抗 12.0 局所麻酔効果 EC₅₀＝0.18 ラツトに対るアコニチン不整脈
0.5mg／Kgi.v.未満これらの結果は、試験されたメトキシ誘導体が
中枢神経系に対する（抗抑制）試験、抗不整脈試
験及び局所麻酔試験において卓越した効果を示す
ことを説明している。

Claims

【特許請求の範囲】１次の一般式（）、〔式中、R₁はC₁〜₁₀アルキル、又はフエニルも
しくはナフチルであり、そしてこのフエニル及び
ナフチルは場合によつては１個又は複数個のハロ
ゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C₁〜₄アル
キル及び／又はC₁〜₄アルコキシ置換基により置
換されており； R₂は水素、C₁〜₄アルキル、ヒドロキシ、ハロ
ゲン、又はフエニルもしくはナフチルであり、そ
してこのフエニル及びナフチルは場合によつては
１個又は複数個のハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒ
ドロキシ、C₁〜₄アルキル及び／又はC₁〜₄アルコ
キシ置換基により置換されており； R₃は水素又はC₁〜₄アルキルであり；Ｚはブタ−１，３−ジエニル、又は次の式(a)も
しくは(b)、で表わされる基であり、；そして、 A^-は陰イオンである、〕で表わされる縮合as−トリアジニウム誘導体及び
その異性体。２Ｚが式(b)の基である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。３ R₁が、場合によつては１個又は複数個のハ
ロゲン原子により置換されているフエニルである
特許請求の範囲第１項又は第２項記載の化合物。４１−（４−クロロ−フエニル）−１−ヒドロキ
シ−１，２−ジヒドロ−as−トリアジノ〔６，１
−ａ〕イソキノリニウム−エタンスルホネートで
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。５１−（４−クロロ−フエニル）−１−ヒドロキ
シ−１，２−ジヒドロ−as−トリアジノ〔６，１
−ａ〕イソキノリニウム−クロリドである特許請
求の範囲第１項記載の化合物。６次の一般式（）〔式中、R₁はC₁〜₁₀アルキル、又はフエニルも
しくはナフチルであり、そしてこのフエニル及び
ナフチルは場合によつては１個又は複数個のハロ
ゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C₁〜₄アル
キル及び／又はC₁〜₄アルコキシ置換基により置
換されており； R₂は水素、C₁〜₄アルキル、ヒドロキシ、ハロ
ゲン、又はフエニルもしくはナフチルであり、そ
してこのフエニル及びナフチルは場合によつては
１個又は複数個のハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒ
ドロキシ、C₁〜₄アルキル及び／又はC₁〜₄アルコ
キシ置換基により置換されており； R₃は水素であり；Ｚはブタ−１，３−ジエニル、又は次の式(a)も
しくは(b)、で表わされる基であり；そして、 A^-は陰イオンである、〕で表わされる縮合as−トリアジニウム誘導体及び
その異性体の製造方法であつて、次の一般式
（）、〔式中、R₁，R₂，Ｚ及びA^-は前記の意味を有
する、〕で表わされる化合物を水と反応せしめることを特
徴とする方法。７活性成分として、次の一般式（）、〔式中、R₁はC₁〜₁₀アルキル、又はフエニルも
しくはナフチルであり、そしてこのフエニル及び
ナフチルは場合によつては１個又は複数個のハロ
ゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C₁〜₄アル
キル及び／又はC₁〜₄アルコキシ置換基により置
換されており； R₂は水素、C₁〜₄アルキル、ヒドロキシ、ハロ
ゲン、又はフエニルもしくはナフチルであり、そ
してこのフエニル及びナフチルは場合によつては
１個又は複数個のハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒ
ドロキシ、C₁〜₄アルキル及び／又はC₁〜₄アルコ
キシ置換基により置換されており； R₃は水素又はC₁〜₄アルキルであり；Ｚはブタ−１，３−ジエニル、又は次の式(a)も
しくは(b)、で表わされる基であり；そして、 A^-は陰イオンである、〕で表わされる縮合as−トリアジニウム誘導体又は
その異性体の少なくとも１種を含んで成る抗抑制
剤。８活性成分として１−（４−クロロ−フエニル）
−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−as−トリ
アジノ〔６，１−ａ〕イソキノリニウム−エタン
スルホネートを含有する特許請求の範囲第７項記
載の抗抑制剤。９活性成分として、次の一般式（）、〔式中、R₁はC₁〜₁₀アルキル、又はフエニルも
しくはナフチルであり、そしてこのフエニル及び
ナフチルは場合によつては１個又は複数個のハロ
ゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C₁〜₄アル
キル及び／又はC₁〜₄アルコキシ置換基により置
換されており； R₂は水素、C₁〜₄アルキル、ヒドロキシ、ハロ
ゲン、又はフエニルもしくはナフチルであり、そ
してこのフエニル及びナフチルは場合によつては
１個又は複数個のハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒ
ドロキシ、C₁〜₄アルキル及び／又はC₁〜₄アルコ
キシ置換基により置換されており； R₃は水素又はC₁〜₄アルキルであり；Ｚはブタ−１，３−ジエチル、又は次の式(a)も
しくは(b)、で表わされる基であり；そして、 A^-は陰イオンである、〕で表わされる縮合as−トリアジニウム誘導体又は
その異性体を含んで成る抗不整脈剤。