JPS588387B2 - シンナムアミドノセイゾウホウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は有用な薬埋的性質を有する化学物質に関するも
のである。

特に、本発明はシンナムアミドの合成法に関する。

下記に定義する（Ｉ）式のシンナムアミドは哨乳動物に
おいて鎮痙活性を有し、この活性は確立された薬埋試験
でこれらの化合物を投与した場合のマウスにおけるその
効果により立証される。

この試験には次の方法がある： １， マウスにおける最大電気ショック試験（Ｍａｘｉ
ｍａｌ Ｅｌｅｃｔｒｏｓｈｏｃｋ Ｔｅｓｔ ）
（ＭＥＳ）、ウソドバリイ・アンド・ダベンポート （Ｗｏｏｄｂｕｒｙ ａｎｄ Ｄａｖｅｎｐｏｒｔ
）により「アーチント・ファーマコジン．テル− （
Ａｒｃｈｉｎｔ ，Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ． Ｔｈ
ｅｒ ． ） ９ ２、９７〜１０７頁（１９５２年
）に記載された方法。

２．マウスにおけるメトラゾール発作試験（Ｍｅｔｒａ
ｚｏｌ Ｓｅｉｚｕｒｅ Ｔｅｓｔ ） （ＭＥＴ ）
、スウインヤード、ブラウン アンド グツドマン（
Ｓｗｉｎｙａｒｄ， Ｂｒｏｕｎ ａｎｄ Ｇｏｏｄ
ｍａｎ ） により「ジエイ．ファーマコル．エクス
プ．テラプ．（ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔ
ｈｅｒａｐ， ） １ ０ ６、３１９〜３３０頁（
１９５２年）に記載された方法。

式（Ｉ） 上記式中、Ｘは塩素、臭素或は沃素であり、Ｒは水素或
は１ないし３個の炭素原子を有するアルキルである。

（Ｉ）式の化合物のトランス配位が好ましい、特にＲが
エチルであり且つＸが臭素である化合物は前記の両葉埋
試験で顕著な鎮痙活性 （ ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ
） を有する。

（Ｉ）式の範囲内のその他の化合物には次のものが包含
される： ３−ブロモーＮ−メチルシンナムアミド ３−ブロモーＮ−ｎ−プロビルシンナムアミド３−ブロ
モーＮ−イソプロビルシンナムアミド３−クロルーＮ−
メチルシンナムアミト ３−クロルーＮ一エチルシンナムアミド ３−クロルーＮ − ｎ − プロピルシンナムアミド
■式の化合物は次の方法により製造することができる。

すなわち、■式の化合物はアミンＲＮＨ２（但しＲは水
素或は１ないし３個の炭素原子を有するアルキルである
）を（ＩＩ）式： ｍ−Ｘ−ＰｈＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ（但しＸは■式に関し
て前記した意味を有する）の対応する酸或はチオエステ
ル或はエステル（たとえばアルキルがたとえば１ないし
４個の炭素原子を有するアルキルエステル或はチオエス
テル）、或はまたアミド、酸ハロゲン化物（たとえば酸
塩化物）或は酸無水物のごときその反応性誘導体により
アシル化することにより製造することができる。

アシル化剤の性質により広く様々な反応条件を使用しう
るが、一般にこの反応は好ましくはエーテル、ベンゼン
、トルエン或はシクロヘキサンのごとき不活性液体媒質
中で両反応剤を還流させることにより実施しうる。

最も好都合な合成方法は酸塩化物を適当なアミンと反応
させるものである。

好ましくは１当量のハロゲン化物な２或はそれ以上の当
量のアミンと共に使用すべきであるが、アミンのモル過
剰の代りにトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニ
リンのごとき或は炭酸カリウム、炭酸ナトリウムノコと
きもう１つの塩基を用いても良い。

水、メタノール、エタノール等のごときアルカノール、
エーテル、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン
、石油エーテル、シクロヘキサン、テトラヒド口フラン
、クロロホルムおよび四塩化炭素を包含する広く様々の
極性或は非極性液体媒質を使用しうる。

広範囲の温度条件を使用でき、たとえば−１０℃ないし
反応混合物の還流温度を使用しうる。

■式の中間体酸はパーキン合成法（ Ｐｅｒｋｉｎｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ ）、リホーマトスキイ反応（ Ｒｅｆ
ｏｒｍａｔｓｋｙ ｒｅａｃｔｉｏｎ ）およびノー
ペンアーゲル縮合（ ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ ｃｏ
ｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ ）のごとき古典的有機合成法に
より製造しうる。

■式の化合物はネズミ、犬および猫のごとき補乳動物お
よび特に重要なことにヒトの痙れんの治療或は予防に使
用しうる。

特に、■式の化合物はてんかん大発作、てんかん小発作
、精神運動性てんかんおよび病巣性てんかんの治療に１
日当り２〜２００ｍｇ／体重１ｋｇの薬用量で使用でき
る。

最適薬用量は勿論化合物の性質、患者の状態および投与
経路により変化するが、好適な投薬量は１日当り２０〜
６０ｍｇ／体重１ｋｇ、最も適当にハ３０〜５０ｍｇ／
体重１ｋｇの範囲である。

所望の１日量を三回に分けて投薬することが好ましい。

たとえば投薬の適当な形には各々１００〜５００ｍｇの
■式の化合物を含有する錠剤が包含される。

医薬として使用する場合、■式の化合物は純粋に化学物
質として投与しうるが、医薬組成物としてそのために許
容されうる担体と共に存在することが好ましい。

この担体は勿論組成物のその他の成分と適合しうる点で
且つ組成物の作用性に対し有害でない点で「許容されう
る」ものであらねばならない。

担体は固体或は液体或はまた固体と液体物質の混合物で
あることができ、単位服用組成物、たとえば錠剤、カプ
セル或は経口投与用の包剤或はまた経腸投与用の坐剤と
して■式の化合物を用い処方することが好ましい。

別の薬埋的活性物質もまた本発明の組成物中に存在しう
る。

この組成物は基本的に各成分の混合物よりなり、良く知
られている製剤技術のいずれかにより調製することがで
きる。

経口、経腸或は非経口投与（たとえば注射）用の単位投
与組成物は１００ないし５００ｍｇの範囲の量で■式の
化合物を含有することが好都合である。

経口投与用の本発明の化合物嘩末或は顆粒は稀釈剤、分
散剤および表面活性剤を含有することができ、また１回
分を水或はシロップに入れた形乾燥状態或は水性または
非水性懸濁液（この場合にはまた懸濁化剤を含有しうる
）の形のカプセル或はカセット；好ましくは顆粒状活性
成分と稀釈剤から、結合剤および潤滑剤を用い圧縮する
ことにより作られる錠剤の形；或は水、シロップ、油或
は水／油乳剤中の懸濁液の形（この場合にはまた防腐剤
、懸濁剤、濃化剤および乳化剤を含有しうる）で提供さ
れる。

顆粒或は錠剤は被覆でき、また錠剤は刻目を入れても良
い。

非経口投与（筋肉内或は皮下注射による）の場合、本発
明の化合物は水性或は非水性注射溶液（この場合には抗
酸化剤、緩衝剤、殺菌剤およびこの化合物を血液と等張
性にする溶質を含有しうる）の形；或は水性或は非水性
懸濁液（この場合には懸濁化剤および濃化剤をまた含有
しうる）の形の単位投与容器或は多回投与容器の形で提
供される；頓服用注射溶液および懸濁液は稀釈剤、分散
剤および表面活性剤、結合剤並びに潤滑剤を含有しうる
錠剤、顆粒或は殺菌粉末から作ることができる。

前述から我々が本発明により特許請求しようとしている
点が本明細書に記載した全ての新規な特徴、すなわち原
則的に且つ排他的でなく次のことよりなることが埋解さ
れるだろう： （ａ）Ｉａ式 （式中Ｘは塩素、臭素或は沃素であり、Ｒは１ないし３
個の炭素原子を有するアルキルである）で示される化合
物。

（ｂ）トランス配位な有するＩａ式の化合物。

（ｃ） ３−ブロモーＮ−エチルシンナムアミ
ド。

（ｄ） 知られているやり方のいずれかによる、特に
酸ｍ−Ｘ−ＰｈＣＨ−ＣＨＣＯ２Ｈ（但しＸはＩａ式に
おける意味を有する）或はその反応性誘導体と式、Ｒ．
ＮＨ−Ｗ（但しＷは離脱性基であり、ＲはＩａ式におけ
る意味を有する）の化合物との反応を包含する前記に詳
述した方法によるＩａ式の化合物の合成。

（ｅ） Ｉ式の化合物およびそのための医薬として許
容されうる担体よりなる医薬組成物。

（ｆ） Ｉ式の化合物の鎮痙有効性非毒性量を咄乳動
物に投与することよりなる咄乳動物のけいれんの治療或
は予防方法。

前記の■式の化合物はＸが塩素であり且つＲが水素であ
る化合物を外き、全て新規であると信じられる。

この例外の化合物はその誘導体の合成の中間体として文
献（ケミカル・アブストラクツーＣｈｅｍ，Ａｂｓ，、
１９７０、７２、２１６９６）に記載されているが如何
なる薬埋活性も教示されていない。

前記文献に記載された方法による前記に定義した公知の
■式の化合―合成および（または）単離に使用すること
がこの文献から知られる溶媒および液体中の公知の■式
の化合物の単純な溶液或は懸濁液である非殺菌混合物が
本発明により提供される医薬組成物の範囲から除外され
ることは理解されるべきである。

その意図された作用性が医薬として許容されうるもので
あり、および少なくとも１つの別の医薬として許容され
うる物質をさらに含有しているこの公知化合物の溶液お
よび懸濁液は本発明の範囲内に包含される。

次の例は本発明を例示するものであり、如何なる点でも
本発明を制限するものと解釈されるべきものではない。

温度は全て摂氏（℃）による。例１ ２−ブロモーＮ−イングロビルシンナムアミド乾燥ベン
ゼン（７５ｍｌ）中のトランス−ｍ−臭化ケイ酸（１１
．４ｇ）を加熱還流させ、乾燥ベンゼン（５０ｍｌ）中
の塩化チオニル（１２ｇ）の混合物を一定の還流が維持
されるような速度で加える。

反応混合物に追加量の塩化チオニルを加えた後、さらに
２時間加熱還流させる。

次に、溶媒および過剰の塩化チオニルを減圧下に除去し
、トランス３−プロモシンナモイルクロリド（約１２．
３ｇ）を得る。

この３−ブロモシンナモイルクロリドのトルエン（１５
０ｍｌ）溶液をイソプロビルアミン（１０ｇ）のエーテ
ル（ ２ ０ ０ｍｌ）溶液に攪拌しながら滴加する。

反応混合物を１時間室温で攪拌し、次に過剰のアミンを
減圧下に除去する。

粗生成物を水とすり混ぜ、ろ過し、エタノールー水から
再結晶させ、融点８５〜８６℃（ト）色結晶としてトラ
ンス３−ブロモーＮ−−イソプロピルーシンナムアミド
を得る。

元素分析、ＮＭＲおよびＩＲスペクトルは全てこの生成
物が標題の化合物であることを確証した。

例２ ３−ブロモーＮ一エチルシンナムアミド トランス３−ブロモシンナモイルクロリト（１２．３ｇ
）の無水トルエン（１５０ｍｌ）溶液をエチルアミン（
１ ０ｇ）の乾燥エーテル（１００ｍｌ）溶液に室温
で攪拌しながら徐々に加える。

反応混合物を１時間加熱還流させ、次に溶媒および過剰
のアミンを減圧下に除去する。

残留物を水とすり混ぜ、ろ過し、次にエタノールー水か
ら再結晶させ、融点８９〜９０℃の白色結晶物質として
トランス３−ブロモーＮ一エチルシンナムアミドを得る
。

ＮＭＲおよびＩＲスペクトルおよび元素分析は定められ
た構造と一致した。

例３ ３−ブロモーＮ一エチルシンナムアミド トランスｍ一臭化ケイ皮酸（１４．８ｆ）、エタノール
（１７３ｍｌ）および濃硫酸（ｏ．４ｍｌ）を配合し、
１５時間加熱還流させる。

エタノール約１５０ｍｌを留去し、残りの溶液を氷／水
（１４０ｍｌ）中に注ぎ入れる。

この冷混合物を４０％水酸化ナトリウムで強アルカリ性
にし、塩化メチレン（４×６０ｍｌ）で抽出する。

集めた塩化メチレン抽出液を無水炭酸カリウム上で乾燥
させる。

ろ過により炭酸カリウムを除去し、溶液を減圧下にスト
リツピングする。

トランスエチル−３−プロモーシンナメートを部分的に
固化した油として得る。

（ＩＲスペクトルはこの化合物と一致した）。

トランスエチル３−ブロ干シンナメ−ト（８．４ｇ）、
エチルアミン（６．７ｆ）、メタノール（１８ｍｌ）お
よび４Ａ分子篩（１グ）を配合し、％時間加熱還流させ
る。

混合物を約４５℃に冷却させ、ナトリウムメチレート（
０．６？）を加える。

混合！次に１ないし１／２時間加熱還流させ、次に冷却
させる。

これを濃塩酸（１２ｍｌ）で酸性化する。

分子篩をろ去し、Ｐ液に氷水を加え、融点８９〜９０℃
（エタノール／水から再結晶後）のトランス３−ブロモ
ーＮ−エチルシンナムアミドを沈澱させる。

例４ ３−ブロモーＮ−メチルシンナムアミド トランス３−プロモシンナモイルクロリト（５２）の乾
燥ベンゼン（１００ｍｌ）溶液をメチルアミン（３ｇ）
のエーテル性溶液（２００ｍｌ）中に攪拌しながら加え
る。

添加完了後に、この反応混合物中に１時間室温でメチル
アミンガスのゆるやかな流れを泡立てて通す。

溶媒および過剰のアミンを減圧下に除去する。

粗生成物を水とすり混ぜ、ろ過し、エタノールー水から
再結晶させ、融点１４７〜１４７．５℃のトランス３−
ブロモーＮ一メチルシンナムアミドを得る。

ＮＭＲ、ＩＲおよび元素分析値はこの構造と一致した。

例５ ３−クロルーＮ一エチルシンナムアミト 乾燥ベンゼン（７５ｍｌ）中のトランス３−クロルンン
ナモイルクロリド（４．４ｆ）を例２の方法に従い乾燥
エーテル（７５ｍｌ）中の過剰のエチルアミンと反応さ
せる。

融点８７〜８８℃のトランス３−クロルーＮ一エチルシ
ンナムアミトヲ得ル。

これはこの構造と一致するＮＭＲ、ＩＲおよび元素分析
値を有した。

例６ ３−ヨードーＮ一エチルシンナムアミド 例１に例示した標準方法に従い、トランスｍ−沃化ケイ
皮酸からトランスｍ−ヨードシンナモイルクロリドを製
造する。

乾燥トルエン（２００ｒｒｌｌ）中のこの酸クロリド（
６．６？）をエチルアミン（３．１’）（７）乾燥エー
テル（３００ｍｌ）溶液に室温で攪拌しながら加える。

反応混合物を１時間加熱還流させ、次に例２に従い処理
し、トランスｍ一ヨードーＮ−エチルシンナムアミドを
融点１１６〜１１７℃の白色結晶物質として得る。

ＮＭＲ、ＩＲおよび元素分析値はこの構造と一致した。

例７〜１１ 例２の方法に従い、次のトランス化合物（■式において
ＸおよびＲが下記の意味を有する）を製造する（全ての
場合について、ＮＭＲおよびＩＲスペクトル並びに元素
分析値により構造が確認された）。

次の成分から座剤を調剤した： 例１３ 軟質ゼラチンカプセルに次の成分を詰める：例１４ 次の成分から懸濁シロップを作る： 例１５ 次の成分から圧縮錠剤を作る： 例１６ 前記で引用したＭＥＳ薬埋試験において、トランス３−
ブロモ−Ｎ一エチルシンナムアミドはマウスおよびラッ
トにおいてそれぞれ８ ０ ｍ９／ｋｇおよび２６ｍ９
／ｋｇの経口ＥＤ５ｏを有した。

例１７ 前記のウツドバリイ アンド ダヴエンポートの方法に
従って行なわれる最大電気ショック試験（ＭＥＳ）を用
い角膜電極（ Ｃｏｒｎｅａｌｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ
）およびワールキスト電気ショック刺戟機（ Ｗａｈｌ
ｑｕｉ ｓｔ Ｅ ｌｅｃｔｒｏｓｈｏｃｋＳｔｉｍｕ
ｌａｔｏｒ ）モデルＥ〔ワールキスト イ７７．ッル
メント社（ノートレークシテイ、ユタ）製〕を使用し、
マウスにおいて鎮痙活性を測定する。

トランス３−ブロモーＮ−エチルシンナムアミドを０５
％水性メチルセルロース中に入れ組織均質粉砕機で５１
％以上が５ミクロン以下であり且つ８１％以上が２０ミ
クロン以下であるような粒寸法に均質化することにより
、メチルセルロース溶液１ｍｌ当り化合物５、７．５、
１０、１５および２０グの濃度で懸濁させる。

平均体重２２ｇのＩＣＲブルースプルセ（ Ｂｌｕｅ
．．Ｓｐｒｕｓｅ ）の雄のマウスを１０匹づつ６群に
分けるっ試験の１時間前にトランス３−ブロモーＮ−エ
チルシンナムアミド懸濁液をこのマウスの胃の中に直接
注射して経口（ｐ．０．）的に投与する。

対照マウスには試験の１時間前に水性０．５７メチルセ
ルロースを等量経口的に与える。

マウスの角膜に５０ｍａの電流を０２秒間適用し、電気
ショックの適用から後肢伸筋けいれん発作（ｈｉｎｄ
ｌｉｍｂ ｅｘｔｅｎｓｏｒ ｓｅｉｚｕｒｅ ）（後
肢のけいれん性伸び運動）までの経過時間を測定し、後
肢伸び運動の潜伏時間として記録する。

後肢伸筋部のけいれんが阻止された場合に、この動物は
防護されたもの（ｐ）と考える。

平均潜伏期が対照に比べ増加することはまた鎮痙活性を
示唆するものである。

結果を次表に示す： 上記の試験結果（防護％）はトランス３−ブロモーＮ一
エチルシンナムアミドがマウスにおける電気ショックに
よるけいれん性後肢伸び運動を防ぐのに有効であること
を示している。

各群はマウス１０匹よりなり、各投与量に対し別々の群
を用いた。

Ｐは電気ショックに対して防護されたことを示す。

例ｊ１８および１９ 例１および４の方法にそれぞれ従い、３−ヨードシンナ
モイルクロリドを使用し■式においてＸおよびＲが次の
意味を有するトランス化合物を製造する： 各場合に、ＩＲおよびＵＶスペクトル並びに元素分析値
はこの構造に一致した。

記載の融点はエタノールー水から再結晶後のものである
。

例２０ 示差走査熱量測定（ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｓ
ｃａｎｎｉｎｇｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ ）および熱時
顕微鏡検査（ ｈｏｔｓｔａｇｅ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐ
ｙ ） （融点反応用）の技術を使用し、化合物トラン
ス３−ブロモーＮ一エチルシンナムアミド（例２および
３）を研究した結果、２つの物理的に異なる結晶形（同
質異像）の存在が明らかになった、これらを便宜上それ
ぞれ■形および■形とする。

■形は８６°〜８７℃の範囲で融解し、粉砕することに
より８８°〜９０℃の範囲で融解する■形に変えること
ができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（Ｉ） （式中、Ｘは塩素、臭素又は沃素であり、Ｒは水素又は
   炭素原子１〜３個のアルキルであり、但しＸが塩素の場
   合、Ｒは水素を表わさない）を有するシンナムアミドの
   製造において、式Ｒ−ＮＨ２（Ｒは上記定義の通りであ
   る）のアミンを、式（■） ｍ−Ｘ−Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ （式中、Ｘは上記定義の通りである）の酸又はその反応
   性誘導体と反応させることを特徴とする、上記化合物の
   製造法。