CS209864B2 - Method of making the substituted amids of the cinnamic acid - Google Patents
Method of making the substituted amids of the cinnamic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS209864B2 CS209864B2 CS755508A CS550875A CS209864B2 CS 209864 B2 CS209864 B2 CS 209864B2 CS 755508 A CS755508 A CS 755508A CS 550875 A CS550875 A CS 550875A CS 209864 B2 CS209864 B2 CS 209864B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- treated
- group
- Prior art date
Links
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 title 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 title 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 title 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 7
- APEJMQOBVMLION-UHFFFAOYSA-N cinnamamide Chemical class NC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 APEJMQOBVMLION-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 abstract description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 abstract description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- LDCXGZCEMNMWIL-VOTSOKGWSA-N cinromide Chemical compound CCNC(=O)\C=C\C1=CC=CC(Br)=C1 LDCXGZCEMNMWIL-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- OUCPCUKNSDNTMD-SNAWJCMRSA-N (e)-3-(3-bromophenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC(Br)=C1 OUCPCUKNSDNTMD-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 4
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- LDCXGZCEMNMWIL-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)-n-ethylprop-2-enamide Chemical compound CCNC(=O)C=CC1=CC=CC(Br)=C1 LDCXGZCEMNMWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- YEMUSDCFQUBPAL-SNAWJCMRSA-N (e)-3-(3-bromophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC(Br)=C1 YEMUSDCFQUBPAL-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- XUWVIABDWDTJRZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylazanide Chemical compound CC(C)[NH-] XUWVIABDWDTJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WXDKSHWEVCMKPK-AATRIKPKSA-N (e)-3-(3-bromophenyl)-n-methylprop-2-enamide Chemical compound CNC(=O)\C=C\C1=CC=CC(Br)=C1 WXDKSHWEVCMKPK-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- ZLTITJDBAMHMCD-SNAWJCMRSA-N (e)-3-(3-iodophenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC(I)=C1 ZLTITJDBAMHMCD-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- GQPXDUZITOCERA-VOTSOKGWSA-N (e)-n-ethyl-3-(3-iodophenyl)prop-2-enamide Chemical compound CCNC(=O)\C=C\C1=CC=CC(I)=C1 GQPXDUZITOCERA-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- ZWAVGZYKJNOTPX-UHFFFAOYSA-N 1,3-diethylurea Chemical compound CCNC(=O)NCC ZWAVGZYKJNOTPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXDKSHWEVCMKPK-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)-n-methylprop-2-enamide Chemical compound CNC(=O)C=CC1=CC=CC(Br)=C1 WXDKSHWEVCMKPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEDSJQWRRJYSRA-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)-n-propylprop-2-enamide Chemical compound CCCNC(=O)C=CC1=CC=CC(Br)=C1 BEDSJQWRRJYSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIGPCZZJBZXVBF-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)prop-2-enamide Chemical compound NC(=O)C=CC1=CC=CC(Br)=C1 PIGPCZZJBZXVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUCPCUKNSDNTMD-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=CC1=CC=CC(Br)=C1 OUCPCUKNSDNTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTPJRPPDRGOHFT-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-n-ethylprop-2-enamide Chemical compound CCNC(=O)C=CC1=CC=CC(Cl)=C1 HTPJRPPDRGOHFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKZBHVPWUJOHCG-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-n-propylprop-2-enamide Chemical compound CCCNC(=O)C=CC1=CC=CC(Cl)=C1 ZKZBHVPWUJOHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- -1 N-methyl amide 3-chloro-cinnamic acid N-ethylamide Chemical compound 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034759 Petit mal epilepsy Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 201000005108 complex partial epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- MSSAFCYKWMNVMZ-VOTSOKGWSA-N ethyl (e)-3-(3-bromophenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=CC(Br)=C1 MSSAFCYKWMNVMZ-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- NJSJBTVAKUBCKG-UHFFFAOYSA-N propylazanide Chemical compound CCC[NH-] NJSJBTVAKUBCKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000008914 temporal lobe epilepsy Diseases 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby substituovaných amidů kyseliny skořicové obecného vzorce I jako látek biologicky aktivních a popisuje farmaceutické přípravky, obsahující uvedené látky i jejich použití v lékařství.
Bylo nalezeno, že substituované amidy kyseliny skořicové obecného vzorce I, uvedeného zde dále, se vyznačují protikřečovou účinností u savců, jak je to zde dokazováno na myších sledováním účinků předmětných sloučenin a použitích známých farmakologických testů.
Těmito testy jsou:
1. Test maximálního elektrošoku u myší; postup popsal Woodbury a Davenport, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 92, 97 (1952);
2. Metrazolový test přidržení u myší, postup popsal Swinyard, Brown a Goodman, J. Pharmacol. Exp. Therap. 106, 319 (1952).
V uvedeném obecném vzorci I * (i) znamená X chlor, brom nebo jod, R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a to za podmínky, že R má jiný význam než vodík, pokud X znamená chlor. Výhodnou je trans-konfigurace sloučenin obecného vzorce I, a sloučenina, kde R znamená ethylovou skupinu, X znamená brom, se vyznačuje zcela mimořádnou protikřečovou účinností při obou zde výše zmíněných farmakologických testech. Jako další příklady sloučenin spadajících dp rozsahu tohoto vynálezu i do rozsahu sloučenin obecného vzorce I lze jmenovat: N-methylamid kyseliny 3-bromskořicové, N-n-propylamid kyseliny 3-bromskořicové, N-isopropylamid kyseliny 3-bromskořicové, N-methylamid kyseliny 3-chlorskořicové, N-ethylamid kyseliny 3-chlorskořicové, N-n-propylamid kyseliny 3-chlorskořicové.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat jakýmkoli postupem, který je znám pro syntézu amidů kyseliny skořicové obdobné struktury. Předmětem vynálezu je konkrétně způsob, který se vyznačuje tím, že se působí na acylovatelnou sloučeninu obecného vzorce III
R—NH—I (III), kde
R ’ má významy, uvedené u obecného vzorce I a J znamená vodík nebo odštěpitelnou skupinu, jako je například skupina formylová, acylová s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, amidokarbonylová nebo alkoxykarbonylová s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, karboxylovou kyselinou nebo odpovídajícím derivátem obecného vzorce II w
kde
Q znamená hydroxylovou skupinu, acylový zbytek téže kyseliny, tvořící anhydrid, atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce OR', kde R' znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupině OR' podobnou reaktivní skupinu, jako je skupina amidová nebo alkylthioskupina, a X má významy, uvedené u obecného· vzorce I, přičemž se reakce provádí za varu reakčního prostředí pod zpětným chladičem. S výhodou se přitom používá inertního kapalného' prostředí, jako· je bezvodý ether, · benzen, toluen nebo cyklohexan.
Z použitelných derivátů acylující kyseliny přicházejí v úvahu hlavně odpovídající anhydridy nebo· halogenidy, a zvláště potom chloridy · kyseliny. S výhodou se používá při reakci chloridu kyseliny s odpovídajícím aminem ekvivalent kyseliny na 2 nebo více ekvivalentů aminu, ale molární nadbytek aminu se může nahradit jinou bází, jako je triethylamin, pyridin, dimethylanilin nebo· uhličitan draselný nebo sodný. Jako kapalné· prostředí se může použít velké množství polárních nebo nepolárních kapalin, · · jako je voda, alkanoly, jako je napřípříklad 'methancl nebo ethanol, zvláště potom· rozpouštědla, nereagující s reakčními složkami, jako je ether, dioxan, benzen, toluen, xylen, petrolether, cyklohexan, tetrahydrofuran, chloroform a chlorid uhličitý.
Při · reakci se může pracovat ve velkém rozmezí réakčních teplot, například od —10 st. Celsia až do varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat při léčbě nebo profylaxi křečových stavů u živočichů, jako jsou myši, psi a kočky, · a zvláště potom u lidí. Zejména se mohou použít při léčení velkých epileptických záchvatů (grand mal], malých epileptických záchvatů (petit mal), psychomotorické epilepsie a místních křečí v dávkách 2 až 200 mg/kg hmotnosti těla za den. Optimální · dávka pochopitelně kolísá v závislosti na povaze sloučeniny, stavu léčeného a způsobu podávání, ale výhodná dávka je v rozmezí 20 . až 60 mg/kg, nejvýhodněji · 30 až 50 mg/kg hmotnosti · těla za den. · Vhodná denní dávka se podává s výhodou ve třech rozdělených dávkách; například lze uvést mezi vhodnými formami podávání tablety, z nichž každá obsahuje 100 až 500 mg sloučeniny obecného· vzorce I.
Při použití v lékařství se sloučeniny o-, becného vzorce I mohou podávat jako chemicky čisté látky, ale s výhodou se zpracovávají s vhodným farmaceutickým' nosičem do formy farmaceutického přípravku. Nosič musí být pochopitelně přijatelný v tom smyslu, aby byl kompatibilní s dalšími složkami přípravku, a aby nepůsobil škodlivě na obal přípravku. Nosič může být pevný nebo kapalný, nebo se může použít směs pevných a kapalných · látek a s výhodou se zpracovávají nosiče za přidání sloučeniny obecného vzorce I do formy přípravku pro jednotkové podávání, například ve formě tablet, kapslí nebo voňavek pro· orální podávání nebo· ve formě čípků pro rektální podávání.
Mohou se současně přidat i další farmaceuticky aktivní látky do· přípravků podle tohoto· vynálezu, a přípravky se mohou tvarovat jakýmkoli z běžných postupů, používaných ve farmacii, což v podstatě záleží v · míchání složek. Přípravky s jednotkovými dávkami pro orální, rektální nebo parenterální podávání [viz dále) obsahují obvykle sloučeninu obecného vzorce I v množství v rozmezí 100· až 500 mg.
Pro orální podávání mohou jemné prášky nebo granule sloučenin podle vynálezu obsahovat ředidla, disperzní činidla a povrchově aktivní látky; vhodné jsou i prášky k vsypání do vody a sirupy. Dále přicházejí v úvahu kapsle nebo sáčky v suchém stavu nebo ve vodné nebo nevodne suspenzi, přičemž se může rovněž přidávat i suspenzní činidlo. Mohou se používat i tablety, vyrobené s výhodou z granulek účinné složky a ředidla, a to lisováním za použití pojiv a kluzných činidel, nebo se mohou použít suspenze ve vodě, v sirupu nebo· v oleji nebo · do oleje, přičemž se · rovněž mohou přidávat příchuti konzervační činidla, suspenzní činidla, zahušfovadla a emulgátory. Granule nebo tablety mohou být opatřeny krycí vrstvou, a na tabletách mohou být zářezy k rozlomení tablety.
Pro parenterální podávání (intramuskulárně nebo intraperito-neálními injekcemi) se mohou sloučeniny podle tohoto vynálezu podávat · v jednotkových dávkách, nebo v zásobníčkách s větším· počtem dávek ve vodných nebo nevodných injekčních roztocích, které mohou obsahovat antioxidační látky, pufry, bakteriostatika nebo rozpustné sloučeniny, které upravují tlak roztoku na izotonický s krví. Nebo· se mohou podávat ve formě vodných nebo nevodných suspenzí, přičemž se mohou rovněž podávat suspenzní činidla a zahušťovadla. Cas od času se podávané injekční roztoky a suspenze mohou připravovat ze sterilních prášků, granulí nebo tablet, které mohou obsahovat ředidla, disperzní a povrchově aktivní látky, pojivá a kluzná činidla.
Z předchozího popisu je patrné, že ve smyslu tohoto vynálezu spadá do jeho rozsahu nový způsob, který je zde popsán, záležející principiálně, ale nikoli výlučně, v přípravě
a) sloučeniny obecného vzorce Ia
0° =cw-c ^NHR (Ia3 kde
X znamená chlor, brom nebo jod a R znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
b) sloučeniny obecného vzorce Ia s konfigurací trans,
c) N-ethylamidu kyseliny 3-bromskořicové,
d) přičemž syntéza uvedených sloučenin obecného vzorce Ia lze provádět za použití jakéhokoli známého postupu a zvláště potom za použití postupů, specificky zde popsaných,
e) dále se popisují farmaceutické přípravky, obsahující sloučeninu obecného vzorce Ia a farmaceuticky vhodný nosič,
f) popisuje se i způsob léčení a profylaxe křečí savců, záležející v podávání protikřečově působícího a netoxického množství sloučeniny obecného vzorce Ia savcům.
Předpokládá se, že všechny sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I jsou nové s výjimkou oné, kde X znamená chlor a R znamená vodík. Tato látka, je známa z literatury, viz Chem. Abstr. 72, 21 696 (1970) jako meziprodukt pro syntézu dalších látek, ale není jí připisována žádná farmakologická účinnost.
Další příklady popisují postup podle vynálezu, ale neznamenají jakékoli omezení rozsahu vynálezu. Všechny teploty jsou udávány ve stupních Celsia.
Příklad 1
N-Propylamid kyseliny 3-bromskořicové
11,4 g kyseliny trans-m-bromskořicové se vyhřeje v prostředí 75 ml bezvodého benzenu к varu pod zpětným chladičem, načež se přidává směs 12 g thionylchloridu a 50 ml bezvodého benzenu takovou rychlostí, že se reakční směs udržuje sama ve varu pod zpětným chladičem. Po skončeném přidávání thionylchloridu se reakční směs udržuje ve varu pod zpětným chladičem ještě 2 hodiny, potom se rozpouštědlo a nad bytek thionylchloridu oddestiluje za sníženého tlaku a získá se tím ve výtěžku asi
12,3 g chlorid kyseliny trans-3-bromskořicové. Roztok tohoto chloridu kyseliny trans-3-bromskořicové v 150 ml toluenu se potom za míchání přikapává do roztoku 10 g isopropylaminu v 200 ml etheru, a reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu jedné hodiny, potom se dále zahřívá do varu pod zpětným chladičem po dobu další hodiny. Oddestilováním rozpouštědla a nadbytku aminu za sníženého tlaku se získá zbytek, který se roztírá s vodou, pevný podíl se odfiltruje, a krystalizací ze směsi ethanolu a vody se získá bílý, krystalický N-isopropylamid kyseliny trans-3-bromskořicové o teplotě tání 85 až 86 °C. Výsledky elementární analýzy, NMR-spekter i infračervená spektra potvrzují totožnost produktu.
P ř í к 1 a d 2
N-Ethylamid kyseliny 3-bromskořicové
Roztok 12,3 g chloridu kyseliny trans-3-bromskořicové v 150 ml bezvodého· toluenu se přidává pomalu a za míchání к roztoku 10 g ethylaminu v 100 ml bezvodého etheru za teploty místnosti.
Reakční směs se zahřívá к varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, načež se rozpouštědlo a nadbytek aminu vydestilují za sníženého tlaku. Zbytek se roztírá s vodou, a po filtraci se nerozpustný podíl překrystaluje ze směsi ethanolu a vody za vzniku ethylamidu kyseliny trans-3-bromskořicové o teplotě tání 89 až 90 °C, a tato látka se získá ve formě bílého krystalického materiálu. NMR-spektrum a infračervené spektrum, jakož i výsledky elementární analýzy jsou v 'souladu s uvedenou strukturou.
Příklad 3
Ethylamid kyseliny 3-bromskořicové
Směs 14,8 g kyseliny trans-m-bromskořicové, 173 ml ethanolu a 0,4 ml koncentrované kyseliny sírové se zahřívá 15 hodin к varu pod zpětným chladičem, načež se asi 150 ml ethanolu oddestiluje, a zbylý roztok se vlije do 140 ml směsi ledu a vody. Vychlazená směs se silně alkalizuje přidáním 40% roztoku hydroxidu sodného, alkalizovaný podíl se extrahuje methylenchloridem za použití 4 dávek po 60 ml. Spojený roztok v methylenchloridu se vysuší bezvodým uhličitanem draselným, načež se uhličitan draselný odfiltruje, a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Ethylester kyseliny trans-3-bromskořicové se získá jako částečně tuhnoucí olej; infračervené spektrum této sloučeniny je v souladu se strukturou této sloučeniny.
Směs 8,4 g ethylesteru kyseliny trans-3-
-bromskořicové, 6,7 g ethylaminu, 18 ml methanolu a 1 g molekulárního síta 4A se zahřívá 30 minut k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí asi na 45 °C a přidá se 0,6 g natriummethoxidu; reakční směs se zahřívá 1,5 hodin k varu pod zpětným chladičem, ochladí se a okyselí přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové v množství 12 ml, potom- se molekulární síto odfiltruje, a k filtrátu se přidá ledová voda. Vysráží se tím ethylamid kyseliny trans-3-bromskořicové o teplotě 89 až 90 °C, po· krystalizací z ethanolu a vody.
Příklad 4
Methylamid kyseliny 3-bromskoricové
Roztok 5 g chloridu kyseliny trans-3-bromskořicové v , 100 ml bezvodého benzenu se přidává za míchání do· 200 ml etheru, obsahujícího· 3 g plynného methylaminu. Potom se zavádí do reakční - směsi za teploty místnosti pomalý proud methylaminu po dobu jedné hodiny, načež se rozpouštědlo i nad>yte.k aminu -oddestílují za sníženého tlaku •1 surový produkt se roztírá s vodou. Filtrací nerozpuštěného podílu a dalším krystalováním z vody a ethanolu se získá methylamid kyseliny trans-3-bromskořicové o teplotě tání 147 až 147,5 °C. Spektra NMR-, infračervená, jakož i výsledky elementární analýzy jsou v souladu s uvedenou strukturou.
Příklad 5
N-Ethylamid kyseliny 3-chlorskořicové
Roztok 4,4 g chloridu kyseliny trans-3-chlorskořicové v 75 ml bezvodého benzenu se ponechá reagovat s nadbytkem ethylaminu v 75 ml bezvodého etheru podle postupu z příkladu 2. Získá se tím N-ethylamid kyseliny trans-3-chloskkořicové o· teplotě tání 87 až 88 °C, který má spektra NMR i infračervená v souladu s uvedenou strukturou. Souhlasí i výsledky elementární analýzy.
Příklad 6
Připraví se chlorid kyseliny trans-m-jodskořicové z kyseliny trans-m-jkdskořickvé za použití standardisovaného postupu, jak byl vysvětlen s -odvoláním na příklad 1. Roztok
6,6 g chloridu uvedené kyseliny v 200 ml bezvodého toluenu se přidává za míchání do roztoku 3,0 g ethylaminu v 300 ml bezvodého ethyletheru za teploty místnosti. Reakční směs se zahřívá do varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, a dalším zpracováním · podle příkladu 2 se získá N-ethylamid kyseliny trans-m-jodskořicové o teplotě tání 116 až 117 °C ve formě bílé, krystalické látky. NMR--pekkra,infračervené spektrum a výsledky elementární analýzy jsou v souladu s uvedenou strukturou.
Příklady 7 až 11
Za použití postupu z příkladu 2 se připraví tyto další trans-sloučeniny (ve všech případech jsou spektra NMR a infračervená, jakož i výsledky elementárních analys v souladu se strukturou) symboly X a R mají s odvoláním na obecný vzorec I tyto- významy:
| Příklad | X | R | teplota tání ' °C |
| 7 | .- Cl | CHs | 124 až 125 |
| 8 | Cl | CH2CH2CH3 | 78 až 79 |
| 9 | Br | CH2CH2CH3 | 84 až 85 |
| 10 | Br | H | 107 až 108 |
| 11+) | Cl | H | 81 až 82 |
+- viz Chem. Abstr. 72, 21 696 (1970)
Příklad 12
Amid kyseliny 3-bromskořicové
Roztok 2,7 g chloridu kyseliny 3-bromskořicové v 50 ml bezvodého toluenu se vnese za teploty místnosti a za míchání do 150 ml nasyceného roztoku amoniaku v etheru; během přidávání roztoku chloridu kyseliny se stále zavádí do- roztoku v etheru plynný amoniak. Přidání je skončeno za 15 minut, a nkční směs se míchá za teploty 20 až 22 stp^píů. Celsia po další - 2 hodiny za zavádění amoniaku. Potom se za sníženého tlaku oddestiluje rozpouštědlo i nadbytek amoniaku a zbytek se důkladně rozmělní s vodou. Zbylý surový produkt se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru; získá -se tím amid kyseliny 3-b.rom'skořicové o teplotě tání 110 stupňů Celsia.
P ř í k 1 a d 13
N-ethylamid kyseliny 3-bromskořicové
Jemně promíchaná směs 4,54 g kyseliny 3-bromskořicavé a 2,5 g N,N’-diethylmočoviny se zahřívá za míchání hodinu pod - dusíkem v lázni teploty 260 až 270. °C. Po ochlazení se reakční směs roztírá s 100 ml 1 až 2·% roztoku uhličitanu sodného, surový zbytek se promyje vodou a překrystaluje z- vodného ethanolu. Získá se tím N-ethylamid kyseliny 3-bromskbřicbcé o* teplotě tání 88 “C.
Příklad 14
Cípek se připraví z těchto· složek:
| ethylamid kyseliny trans-3-bró'mskořicové kakaové máslo | 300 mg 200 mg | |
| P říkl ad 15 |
Měkká želatinová kapsle se · naplní těmito složkami:
| ethylamid kyseliny | ||
| trans-3-bromskořicové | 300 | mg |
| laktóza | 75 | mg |
| kukuřičný škrob | 20 | mg |
| kysličník křemičitý | 2 | mg |
| hořečnatá sůl | ||
| kyseliny stearové | 3 | mg |
| Příklad 16 |
Při textu maximálního elektrošoku, jak zde byla ό něm zmínka, se vyznačuje . N-ethylamid kyseliny trans-3-bromskořicové hodnotou ED50 při orální podávání myším 80 mg/kg a krysám 26 mg/kg.
Příklad 17
Protikřečová účinnost sloučenin pro myši byla zjištěna za použití festu maximálního elektrošoku, provedeného postupem, který popsali Woodbury a Davenport (viz výše), za použití rohovkových elektrod a přístroje „Wahlquist Electroshock Stimulat-or Model E” · (výrobce Wahlquist Instrument Co., Salt Lake City, Utah, USA).
N-Ethylamid kyseliny trans-3-bromskořicové se suspenduje v 0,5% vodném roztoku methylcelulózy za homogenisování v tkáňovém homogenizačním drtiči tak, . že vznikají částečky takové velikosti, že nad 51 % částeček má velikost do 5 mikronů, a nad 87 % · částeček má velikost pod 20 mikronů a připraví se suspenze o· koncentraci 5, 7,5, 10, 15 a 20 mg sloučeniny na 1 ml roztoku methylcelulózy. Samečci myší (ICR Blue Spruce) o· průměrné hmotnosti · 22 g se rozdělí na 6· skupin, z nichž každá obsahuje 10 myší. Suspenze N-ethylamidu kyseliny trans-3-bromskořicové se podává hodinu před vlastním testem per os přímým injikováním do žaludku myši. Kontrolní myška dostane ekvivalentní objem vodného· 0,57% roztoku methylcelulózy per os, rovněž hodinu před testem. Proud 50 mA se zavede na 0,2 sekundy do rohovky myši, zjistí se doba, která uplyne mezi chvilkou elektrošoku a : křečí extenzoru zadní končetiny (křečové . protažení zadní končetiny), a to se zaznamená jako latence protažení zadní končetiny. Předpo, kládá se, že zvířata jsou chráněna, je-li blokována křečová složka extenzoru zadní končetiny. Zvýšení průměru latencí ve srovnání s kontrolním pokusem je · rovněž náznakem protikřečové účinnosti.
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce. .....
| Dávka, mg/kg Myš ve skupině | Latence protažení zadní končetiny (v sekundách) | |||||
| 0 (kontrola) skupina 1 | 50 skupina 2 | 75 skupina 3 | 100 skupina 4 | 150 skupina 5 | 200 skupina 6 | |
| 1 | 1,8 | +/ | +/ | 1,2 | +/ | +Z |
| 2 | 2,0 | +/ | 2,8 | 4,8 | +/ | +/ |
| 3 | 1,5 | 1,8 | 3,3 | +/ | +/ | +/ |
| 4 | 1,8 | 1,8 | 2,1 | 2,2 | +/ | +/ |
| 5 | 1,2 | 1,2 | 3,2 | +/ | +/ | +/ |
| 6 | 1,2 | 1,2 | +/ | +/ | +/ | +/ |
| 7 | 1,2 | +/ | 1,8 | 1,8 | +/ | +/ |
| 8 | 1,8 | 1,2 | 2,8 | +/ | +/ | +/ |
| 9 | 1,8 | 1,2 | +/ | +/ | +/ | +/ |
| 10 | 1,8 | 1,2 | +/ | 1,5 | +/ | +/ |
| % chráněných | 0 | 30 | 40 | 50 | 100 | 100 |
| Průměrná | ||||||
| latence | 1,61 | 1,51 | 2,66 | 2,30 | — | —. |
+/ = chráněna
Z výše uvedených výsledků testu (% ochrany) je jasné, že N-ethylamid kyseliny trans-3-bromskořicové se vyznačuje účinností ve smyslu prevence křečového protažení zadní končetiny u myši v důsledku elektrošoku.
Každá skupina obsahovala 10 myší, a různé skupiny byly použity pro každé dávkování. +/ znamená ochranu proti elektrošoku.
Příklady 18 a 19
Za použití postupů z příkladů 1 a 4 v tom kterém případě se za použití chloridu kyseliny 3-jodskořicové připraví tyto dále uvedené sloučeniny konfigurace trans, kde X a R mají v obecném vzorci I tyto významy:
Příklad
I
I
R Teplota tání °C
СН(СНз)2 109 až 110
H 134 až 135
V každém případě infračervená a ultrafialová spektra, jakož i výsledky elementární analýzy potvrzují strukturu. Uvedené teploty tání se vztahují к čistotě po krystalizaci z ethanolu a vody.
Příklad 20
Sledováním účinnosti N-ethylamidu kyseliny trans-3-bromskořicové (příklady 2 a 3) za použití postupu diferenční stupňové kalorimetrie a mikroskopie s horkým stolkem (zjištění chování se za teploty tání) byla zjištěna existence dvou fyzikálně se lišících krystalických forem (polymorfie), které jsou pro jednoduchost označovány jako forma I а II. Forma II má teplotu tání v rozmezí 86 až 87 °C a dá se třením v misce převést na . formu I o teplotě tání 88 až 90 °C.
Claims (7)
1. Způsob výroby substituovaných amidů kyseliny skořicové obecného vzorce I /~Л-СН--СН-М
W ^NHR * (I) kde X znamená chlor, brom nebo jod a R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku za podmínky, že R má jiný význam než vodík, pokud X znamená chlor, vyznačený tím, že se působí na acylovatelnou sloučeninu obecného vzorce III
R—NH—J (III), kde R má významy, uvedené u obecného vzorce laj znamená vodík nebo odštěpitelnou skupinu, jako je například skupina formylová, acylová s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, amidokarbonylová nebo alkoxykarbonylová s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, karboxylovou kyselinou nebo odpovídajícím derivátem obecného vzorce II
CH^CH-CO© kde Q znamená hydroxylovou skupinu, acylový zbytek téže kyseliny tvořící anhydrid, atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce OR’, kde R’ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupině OR’ podobnou reaktivní skupinu, jako je skupina amidová nebo alkylthioskuplna, а X má významy, uvedené u obecného vzorce I, přičemž se pracuje až do varu reakčního prostředí pod zpětným chladičem.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se působí na sloučeninu obecného vzorce III sloučeninou obecného vzorce II, jako je amid, chlorid kyseliny, anhydrid kyseliny, alkylester nebo alkylthioester, přičemž alkylová skupina obsahuje ve všech uvedených případech 1 až 4 atomy uhlíku.
3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačený tím, že se působí na sloučeninu obecného vzorce III sloučeninou obecného vzorce II za přítomnosti báze, jako je triethylamin, pyridin, dimethylanilin, uhličitan vápenatý nebo uhličitan sodný.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se působí ethylaminem na ethylester kyseliny trans-3-bromskořicové nebo na odpovídající chlorid.
5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačený tím, že se působí na sloučeninu obecného vzorce III sloučeninou obecného vzorce II za přítomnosti inertního' kapalného rozpouštědla.
6. Způsob podle bodu 1, vyznačený títn, že se působí na sloučeninu obecného vzorce II sloučeninou obecného vzorce III, kde J znamená skupinu karboxylovou, karboxamidovou, alkylkarbonylovou nebo alkoxykar209864 bonylovou, obsahující ve všech uvedených případech 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku.
7. Způsob podle bodů 1 až 6, vyznačený tím, že se působí na sloučeninu obecného vzorce III anhydridem karboxylové kyseliny obecného vzorce II za přítomnosti katalytického množství sírové kyseliny.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS771783A CS209866B2 (cs) | 1974-08-09 | 1977-03-17 | Způsob výroby substituovaných amidů kyseliny skořicové |
| CS771782A CS209865B2 (cs) | 1974-08-09 | 1977-03-17 | Způsob výroby substituovaných amidů kyseliny skořicové |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB35279/74A GB1519762A (en) | 1974-08-09 | 1974-08-09 | Cinnamamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS209864B2 true CS209864B2 (en) | 1981-12-31 |
Family
ID=10375925
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS755508A CS209864B2 (en) | 1974-08-09 | 1975-08-08 | Method of making the substituted amids of the cinnamic acid |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4041071A (cs) |
| JP (1) | JPS588387B2 (cs) |
| AR (2) | AR213275A1 (cs) |
| AT (2) | AT350531B (cs) |
| AU (1) | AU498222B2 (cs) |
| BE (1) | BE832283A (cs) |
| CA (1) | CA1075714A (cs) |
| CH (3) | CH616650A5 (cs) |
| CS (1) | CS209864B2 (cs) |
| CY (1) | CY1110A (cs) |
| DD (1) | DD123311A5 (cs) |
| DE (1) | DE2535599C2 (cs) |
| DK (1) | DK360975A (cs) |
| ES (3) | ES440140A1 (cs) |
| FI (1) | FI752257A (cs) |
| FR (1) | FR2281109A1 (cs) |
| GB (1) | GB1519762A (cs) |
| HK (1) | HK20881A (cs) |
| HU (1) | HU174875B (cs) |
| IE (1) | IE41444B1 (cs) |
| IL (1) | IL47892A (cs) |
| IT (1) | IT8047984A0 (cs) |
| NL (1) | NL7509482A (cs) |
| PL (5) | PL101758B1 (cs) |
| SE (1) | SE424316B (cs) |
| SU (1) | SU728712A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA755127B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4190674A (en) * | 1976-02-03 | 1980-02-26 | Burroughs Wellcome Co. | 3-Fluoro-N-cyclopropylcinnamide |
| US4107320A (en) * | 1976-08-06 | 1978-08-15 | Burroughs Wellcome Co. | Biologically active amides |
| US4183858A (en) * | 1977-07-01 | 1980-01-15 | Merrell Toraude Et Compagnie | α-Vinyl tryptophanes |
| US4179524A (en) * | 1978-06-16 | 1979-12-18 | Burroughs Wellcome Co. | Biologically active amide |
| DE4421536A1 (de) * | 1994-06-20 | 1995-12-21 | Hoechst Ag | Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| KR100492809B1 (ko) * | 2001-11-23 | 2005-06-03 | 한국화학연구원 | 항산화 활성을 갖는 4-히드록시 신남아미드 유도체, 그의제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| PL209602B1 (pl) | 2005-10-20 | 2011-09-30 | Inst Chemii Bioorg Pan | Sposób otrzymywania amidu kwasu 3-(4-hydroksyfenylo)propanowego |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1131727A (en) | 1966-05-10 | 1968-10-23 | Smith Kline French Lab | Antidepressant n,n-dimethylcinnamamide compositions |
| GB1128142A (en) | 1966-06-30 | 1968-09-25 | James Lincoln Bezemek | Wear indicating arrangement for vehicle power transfer devices |
| US3444197A (en) | 1966-09-27 | 1969-05-13 | Upjohn Co | 3,4-dihalocinnamamides |
| US3538156A (en) | 1967-07-24 | 1970-11-03 | Herbert Schwartz | Cinnamamides |
| CH532047A (de) * | 1967-12-01 | 1972-12-31 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden |
| US3488749A (en) * | 1968-01-29 | 1970-01-06 | Smithkline Corp | Antidepressant n,n-dimethylcinnamamide compositions and methods |
| CH519499A (de) | 1968-11-05 | 1972-02-29 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide |
| FR2040181A1 (cs) * | 1969-04-02 | 1971-01-22 | Lipha | |
| CA1174865A (en) | 1971-04-16 | 1984-09-25 | Ferenc M. Pallos | Thiolcarbamate herbicides containing nitrogen containing antidote |
-
1974
- 1974-08-09 GB GB35279/74A patent/GB1519762A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-07-17 US US05/596,653 patent/US4041071A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-08-08 PL PL1975201096A patent/PL101758B1/pl unknown
- 1975-08-08 HU HU75WE526A patent/HU174875B/hu unknown
- 1975-08-08 IE IE1760/75A patent/IE41444B1/en unknown
- 1975-08-08 FR FR7524783A patent/FR2281109A1/fr active Granted
- 1975-08-08 BE BE159078A patent/BE832283A/xx unknown
- 1975-08-08 AU AU83789/75A patent/AU498222B2/en not_active Expired
- 1975-08-08 IL IL47892A patent/IL47892A/xx unknown
- 1975-08-08 PL PL1975201097A patent/PL110755B1/pl unknown
- 1975-08-08 PL PL1975217609A patent/PL118238B1/pl unknown
- 1975-08-08 ZA ZA755127A patent/ZA755127B/xx unknown
- 1975-08-08 AT AT618175A patent/AT350531B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-08-08 SU SU752163175A patent/SU728712A3/ru active
- 1975-08-08 SE SE7508936A patent/SE424316B/xx unknown
- 1975-08-08 ES ES440140A patent/ES440140A1/es not_active Expired
- 1975-08-08 PL PL1975217610A patent/PL118454B1/pl unknown
- 1975-08-08 AR AR259950A patent/AR213275A1/es active
- 1975-08-08 DE DE2535599A patent/DE2535599C2/de not_active Expired
- 1975-08-08 FI FI752257A patent/FI752257A/fi not_active Application Discontinuation
- 1975-08-08 PL PL1975182629A patent/PL101781B1/pl unknown
- 1975-08-08 DK DK360975A patent/DK360975A/da unknown
- 1975-08-08 CH CH1039275A patent/CH616650A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-08-08 NL NL7509482A patent/NL7509482A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-08-08 CA CA233,157A patent/CA1075714A/en not_active Expired
- 1975-08-08 DD DD187766A patent/DD123311A5/xx unknown
- 1975-08-08 CS CS755508A patent/CS209864B2/cs unknown
- 1975-08-08 JP JP50096600A patent/JPS588387B2/ja not_active Expired
- 1975-11-07 CY CY1110A patent/CY1110A/xx unknown
-
1976
- 1976-11-06 ES ES453101A patent/ES453101A1/es not_active Expired
- 1976-11-06 ES ES453100A patent/ES453100A1/es not_active Expired
-
1977
- 1977-02-01 AT AT61977A patent/AT346314B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-04 AR AR264203A patent/AR211436Q/es unknown
-
1979
- 1979-12-10 CH CH1093879A patent/CH636339A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-12-10 CH CH1093979A patent/CH639067A5/de not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-02-22 IT IT8047984A patent/IT8047984A0/it unknown
-
1981
- 1981-05-14 HK HK208/81A patent/HK20881A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100369894C (zh) | 氧化氮合酶抑制剂磷酸盐 | |
| US4746655A (en) | Fused aromatic-spiropiperidine oxazepinones(and thiones) | |
| US3725404A (en) | 2-amino-4,4-di-substituted-4h-3,1-benzoxazines | |
| CS209864B2 (en) | Method of making the substituted amids of the cinnamic acid | |
| JPS6241226B2 (cs) | ||
| US3277108A (en) | Certain aralkyl sydnonimines | |
| EP0103320B2 (en) | Acetylsalicylic acid thioesters, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100352899B1 (ko) | 새로운3-페닐설포닐-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-화합물을함유하는약제 | |
| EP0876354A1 (en) | 2-(substituted sulfanyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-one derivatives | |
| PT99672A (pt) | Processo para a preparacao de n-benzoil-n`-(2-feniletil)-piperazinas substituidas | |
| SU1750419A3 (ru) | Способ получени производных 4-замещенных бензамидов | |
| US3894033A (en) | 5-Aryltetrazoles | |
| EP0213924B1 (en) | P-acylaminobenzamides | |
| US3904633A (en) | Lysergic amides | |
| US3161680A (en) | Nu-alkyl-nu-benzyl-beta-thiopropionamides | |
| US3342846A (en) | Asymmetrical diisothiocyanato benzenes | |
| US3305575A (en) | Benzanilide derivatives | |
| US4064265A (en) | Dithiocarbamic acid esters | |
| JPS6129959B2 (cs) | ||
| US3251855A (en) | Derivatives of phthalimide | |
| US3635971A (en) | 3 (3 4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinyl) propionamides | |
| JP2967231B2 (ja) | １，４―チアジン誘導体 | |
| US3366660A (en) | Dibenzo cycloheptene thioiminoesters | |
| DK146064B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-polymethylen-5-sulfamoylbenzoesyrer eller basesalte eller estere deraf | |
| CS196324B2 (en) | Method of preparing novel 1-benzoyl-2-/2',6'-dichlor-phenylamino/-2-imidazoline |