PL118238B1 - Process for preparing novel amides of cinnamic acid - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych amidów kwasu cynamonowego o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy zawierajacy 1-3 atomy wegla. Zwiazki te maja cenne wlasciwosci farmakologiczne i nadaje siedo stosowania w lecznictwie.Stwierdzono, ze amidy kwasu cynamonowego o ogólnym wzorze 1 wykazuja dzialanie przeciwdrgaw- kowe u ssaków, na co wskazuja wyniki badan farmakologicznych na myszach po podaniu im tych zwiazków.Badaniami tymi sa: test maksymalnego elektroszoku (MES) na myszach, metoda opisana przez Woodbu- ry'ego i Davenporta w Arch. Int. Pharmacodyn Ther. 92, 97-107 (1952) oraz test napadu padaczkowego wywolanego metrazolem (MET) na myszach, metoda opisana przez Swinyarda, Browna i Goodmana w J.Pharmacol. Exp. Therap.lW, 319-350 (1952).Wszystkie zwiazki o zdefiniowanym wyzej wzorze 1 sa zwiazkami nowymi z wyjatkiem zwiazku, w którym X oznacza atom chloru a R oznacza atom wodoru. Zwiazek ten znanyjest w literaturze (Chem. Abs., 1970, 72 21696)jako produkt posredni w syntezie jego pochodnych, przy czym nie podano zadnych danych o jego czynnosci farmakologicznej.Korzystne sa zwiazki o ogólnym wzorze 1 posiadajace konfiguracje trans, przy czym zwiazek, w którym R oznacza grupe etylowa a X oznacza atom bromu, trans N-etyloamid kwasu 3-bromocynamonowego o temperaturze topnienia 89-90°C, wykazuje wybitne dzialanie przeciwdrgawkowe w obu wyzej wspomnia¬ nych testach farmakologicznych.Sposób wytwarzania nowych amidów kwasu cynamonowego o wzorze 1 wedlug wynalazku polega na eliminacji czasteczki chlorowcowodoru ze zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którymjeden z podstawników A i B oznacza atom chlorowca a drugi oznacza atom wodoru, zas X i R maja znaczeniejak we wzorze 1. Zwiazki wyjsciowe zawierajace 1 atom chlorowca poddaje sie dzialaniu zasady np. wodorotlenku potasowego lub dwumetyloaniliny albo po prostu ogrzewa sie je w celu uwolnienia chlorowcowodoru.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 moga byc stosowane do leczenia lub zapobiegania drgawkom u ssaków np. myszy, psów i kotów, jak rówiez i u ludzi. W szczególnosci moga byc stosowane w leczeniu duzych i malych napadów padaczkowych, epilepsji psychomotorycznej oraz ogniskowych napadów padaczkowych w daw¬ kach od 2 do 200mg/kg wagi ciala dziennie. Optymalna dawka zalezy oczywiscie od rodzaju stosowanego zwiazku, stanu pacjenta oraz drogi podawania, jednak zalecana dawka jest 20 do 60mgAg, a najkorzystniej 30 do 50mg/kg wagi ciala dziennie. Korzystnie jest podawac dzienna dawke w trzech oddzielnych dawkach.Dogodna do podawania postacia leku sa tabletki zawierajace od 100do 500 mg czynnego zwiazku o wzorze 1.2 11S 231 Przy stosowaniu w lecznictwie zwiazki o wzorze 1 mogabyc podawane w postaci chemicznie czystej, lecz korzystniej jest podawac je wraz z dopuszczalnymi nosnikami jako odpowiednie preparaty farmaceutyczne.Nosnik musi byc dopuszczalny w znaczeniu ze jest tolerowany przez inne skladniki preparatu i nie dziala na przyjmujacego preparat. Nosnik moze byc staly lub ciekly lub moze byc mieszanina substancji stalych i cieklych. Korzystne jest przygotowanie form preparatu do dawkowania jednostkowego, np. tabletek, kapsulek lub saszetek do podawania doustnego lub czopków do podawania doodbytniczego. Preparaty farmaceutyczne moga zawierac równiez inne farmaceutycznie czynne substancje. Moga byc one przygotowy¬ wane ogólnie znanymi w farmacji technikami polegajacymi glównie na zmieszaniu skladników.Jednostkowe formy do podawania doustnego, doodbytniczego lub pozajelitowego zawieraja czynny zwiazek o wzorze 1 korzystnie w ilosci od 100 mg do 500 mg.Preparaty do podawania doustnego przygotowuje siew postaci proszkówlub granulatówzawierajacych substancje czynne oraz rozcienczalniki, srodki rozpraszajace i powierzchniowo-czynne. Mozna z nich wytwarzac leki w postaci roztworu w wodzie lub w syropach, kapsulek lub saszetek, w których substancje znajduja sie w stanie suchym lub w postaci wodnej lub niewodnej zawiesiny; tabletek, korzystnie wytwarza¬ nych z granulatu substancji czynnej z rozcienczalnikiem przez zgniatanie z dodatkiem srodków wiazacych i smarnych albow postaci zawiesiny w wodzie, syropie, oleju lubemulsji wodno-okjowej, przy czym dodaje sie srodki zapachowe, konserwujace, dyspergujace, zageszczajace i emulgujace. Granulki lub tabletki moga byc powlekane i znakowane.Do podawania pozajelitowego (droga iniekcji domiesniowej lub dootrzewnowej) zwiazki czynne przy¬ gotowuje sie w pojemnikach zawierajacych jednostkowa lub wielokrotna dawkew wodnych lub niewodnych roztworach iniekcyjnych, które moga zawierac przeciwutleniacze, bufory, srodki bakteriostatyczne i sub¬ stancje rozpuszczalne powodujace, ze roztwór zwiazku czynnego jest izotoniczny z krwia; albo w wodnych lub niewodnych zawiesinach, które moga równiez zawierac srodki dyspergujace i zageszczajace. Roztwory i zawiesiny do iniekcji mozna sporzadzac na poczekaniu ze sterylnych proszków, granulatów lub tabletek, które moga zawierac rozcienczalniki oraz srodki rozpraszajace, powierzchniowo-czynne, wiazace i smarne.W wyzej wspomnianym tescie farmakologicznym MES N-etyloamid kwasu trans 3-bromocynamonowego wykazuje EDso przy podaniu per os myszom i szczurom odpowiednio 80mgAg i 26 mg/kg.Dzialanie przeciwdrgawkowe oznaczono na myszach stosujac test maksymalnego elektroszoku (MES) przeprowadzony metoda opisana przez Woodbur^ego i Davenporta, supra, z uzyciem elektrod rogówko¬ wych i stymulatora elektrowstrzasów Wahlauist Electroshock Stimulator E (wyprodukowanego przez firme Wahlauist Instrument Co., Salt Lake City, Utah).N-etyloamid kwasu trans 3-bromocynamonowego rozproszono w 0,5% wodnym roztworze metylocelu- lozy przez homogenizowanie w mlynku homogenizujacym, otrzymujac czastki w ponad 51% o wymiarach mniejszych od 5 mikrometrów i w ponad 87% o wymiarach mniejszych od 20 mikrometrów. Przygotowano roztwory o stezeniach 5, 7,5, 10, 15 i 20mg w 1 ml roztworu metylocelulozy. Myszy rodzaju meskiego, ICR Blue Spruce, wazace po 22g podzielono na 6 grup po 10 myszy w kazdej grupie. Zawiesine N-etyloamidu kwasu trans 3-bromocynamonowego podawano myszom per os na godzine przed testem, droga bezposred¬ niego wprowadzenia strzykawka do zoladka. Myszy kontrolne otrzymywaly w tym samym czasie taka sama objetosc 0,57% wodnego roztworu metylocelulozy.Do rogówki myszy doprowadzono prad o natezeniu 5mA w czasie 0,2 sekundy i mierzono uplyw czasu od chwili porazenia pradem elektrycznym do chwili reakcji miesnia prostujacego konczyny tylnej (drgaw¬ kowe wyciagniecie konczyny tylnej) co okresla sie jako okres utajenia wyciagniecia konczyny tylnej.Za ochronione (p) uznawano te zwierzeta, których miesnie tylnych konczyn nie wykazywaly drgawek.Zwiekszenie srednich okresów utajenia powyzej próby kontrolnej jest wskaznikiem aktywnosci przeciw- drgawkowej preparatu. Uzyskane wyniki przedstawiono w tablicy.Wyniki przedstawione w tablicy (% myszy ochronionych) wskazuja, ze N-etyloamid kwasu trans 3-bro¬ mocynamonowego jest skuteczny w zapobieganiu drgawkom wyciagnieciu tylnej konczynymyszy po wstrza¬ sie elektrycznym. Kazda grupa zawierala 10 myszy. Do badania kazdej dawki uzywano innej grupymyszy. W tablicy p oznacza, ze myszy zostaly ochronione przed wstrzasem elektrycznym.Przyklad. Wytwarzanie trans N-etyloamidu kwasu 3-bromocynamonowego. Mieszanine lOg N- etyloamidu kwasu l-bromo-2-(3-bromofenylo)propionowego i 6 ml dwumetyloaniliny w 250ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna a nastepnie chlodzi, przesacza, usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem a pozostalosc przekrystalizowuje sie z wolnego etanolu, otrzymujac trans N-etyloamid kwasu 3-bromocynamonowego o temperaturze topnienia 89-90°C.111238 3 Tablica Okres utajenia wyciagniecia tylnej konczyny sekundy Dawka mgAg Myszy w grupie 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 % myszy ochro¬ nionych Srednie utajenie 0 kontro¬ la Grupa 1 1,8 2,0 1,3 1,8 1,2 1,2 1,2 1,8 1,8 1,8 0 1,61 50 Grupa 2 P P 1,8 1,8 1,2 1,2 P 1,2 1,2 2,2 30 1,51 75 Grupa 3 P 2,8 3,3 2,1 3,2 P 1,8 2,8 P P 40 2,66 100 Grupa 4 1,2 4,8 P 2,2 P P 1,8 P P 1,5 50 2,30 150 Grupa 5 P P P P P P P P P P 100 — 200 Grupa 6 P P P P P P P P P P 100 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych amidów kwasu cynamonowego o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, przy czym gdy X oznacza atom chloru wówczas R oznacza rodnik alkilowy, awafeMy ty«, ze ze zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym jeden z podstawników A i B oznacza atom chlorowca a dru^i oznacza atom wodoru, zas R i X maja wyzej podane znaczenie, usuwa sie czasteczke chlorowcowodoru AB przez ogrzewa¬ nie lub traktowanie zasada, korzystnie wodorotlenkiem potasu lub dwuetyloanilina, uzyskujac produkt o wzorze 1 o konfiguracji trans. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, zejako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza atom bromu, R oznacza rodnik etylowy, a A i B maja wyzej podane znaczenie.118238 X CH=CH-C^° XNHR wzór f CH-CH-CONHR B wzór 2 Pracownia Poligraficzna UPPRL. Naklad 120 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych amidów kwasu cynamonowego o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, przy czym gdy X oznacza atom chloru wówczas R oznacza rodnik alkilowy, awafeMy ty«, ze ze zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym jeden z podstawników A i B oznacza atom chlorowca a dru^i oznacza atom wodoru, zas R i X maja wyzej podane znaczenie, usuwa sie czasteczke chlorowcowodoru AB przez ogrzewa¬ nie lub traktowanie zasada, korzystnie wodorotlenkiem potasu lub dwuetyloanilina, uzyskujac produkt o wzorze 1 o konfiguracji trans.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, zejako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza atom bromu, R oznacza rodnik etylowy, a A i B maja wyzej podane znaczenie.118238 X CH=CH-C^° XNHR wzór f CH-CH-CONHR B wzór 2 Pracownia Poligraficzna UPPRL. Naklad 120 egz. Cena 100 zl PL PL PL PL