PL110755B1

PL110755B1 - Method of producing new cinnamic acid amides

Info

Publication number: PL110755B1
Application number: PL1975201097A
Authority: PL
Priority date: 1974-08-09
Filing date: 1975-08-08
Publication date: 1980-07-31
Also published as: NL7509482A; SE7508936L; DE2535599C2; PL101758B1; CA1075714A; SE424316B; AR213275A1; IL47892A; CH636339A5; HU174875B; DE2535599A1; DK360975A; ES453100A1; CY1110A; CH616650A5; US4041071A; JPS5141340A; CH639067A5; ZA755127B; FI752257A

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych amidów kwasu cynamonowego o ogól¬ nym wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a R oznacza atom wodoru luib rodnik alkilowy zawierajacy 1—3 atomy wegla.Zwiazki te maja cenne wlasciwosci farmakolo¬ giczne i nadaja sie do stosowania w lecznictwie.Stwierdzono, ze amidy kwasu cynamonowego o ogólnym wzorze 1 wykazuja dzialanie przeciw- drgawkowe u ssaków, na co wskazuja wyniki ba¬ dan farmakologicznych na myszach po podaniu im tych zwiazków. Badaniami tymi sa: test mak¬ symalnego elektroszoku (MES) na myszach, meto¬ da opisana przez Woodbury'egio i Dave,nporrta w Arch. Int. Pharmacodyn, Ther. 92, 97—107 (1962) oraz test napadu padaczkowego wywolanego me- trazolem (MET) na myszach, metoda opisana przez Swinyarda, Browna i Goodmana w J. Pharmacol.Exp. Therap. 106, 3lia—350 (1962).Wszystkie zwiazki o zdefiniowanym wyzej wzo¬ rze 1 sa zwiazkami nowymi z wyjatkiem zwiazku, w którym X oznacza atom chloru a R oznacza atom wodoru. Zwiazek ten znany jest w litera¬ turze (Chem. Abs., 1970, 72, 21696) jako produkt posredni w syntezie jego pochodnych, przy czym nie podano zadnych danych o jego czynnosci far¬ makologicznej.Korzystne sa zwiazki o ogólnym wzorze 1 po¬ siadajace konfiguracje trans, przy czym zwiazek, w którym R oznacza grupe etylowa a X oznacza 25 30 atom bromu, wykazuje wybitne dzialanie przeciw- drgawkowe w ofbu wyzej wspomnianych testach farmakologicznych. Przykladami amidów o ogól¬ nym wzorze 1 sa nastepujace zwiazki: N-metylo- amid kwasu 3-ibromocynamonowego, N-n-propylo- amid kwasu 3-lbromocynamonowago, N-izopropy- loamid kwasu 3-ibromocynamonowego, N-metylo- amid kwasu 3-chlorocynamonowego, N-etyloamid kwasu 3-chlorocynamonowego i N-n-propyloamid kwasu 3-chlorocynamonowego.Sposób wytwarzania nowych amidów kwasu cy¬ namonowego o wzorze 1 wedlug wynalazku pole¬ ga na usunieciu czasteczki wody ze zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym jeden z podstaw¬ ników A i B oznacza grupe hydroksylowa, drugi oznacza atom wodoru, a X i R maja identyczne znaczenie jak we wzorze 1. Na przyklad usuwanie wody ze zwiazków a — lub (} — hydroksylowych o wzorze ogólnym 2 przeprowadza sie przez ogrze¬ wanie z czynnikiem odwadniajacym takim jak zasada, np. wodny roztwór wodorotlenku sodo¬ wego, albo stezony kwas siarkowy lub polifosfo- rowy.Z-wiazJki o wzorze ogólnym 1 moga byc stoso¬ wane do leczenia lub zapobiegania drgawkom u ssaków np. myszy, psów i kotów, jak równiez u ludzi W szczególnosci moga byc stosowane w le¬ czeniu duzych i malych napadów padaczkowych, epilepsji psychomotorycznej oraz ogniskowych na¬ padów padaczkowych w dawkach od 2 do 110 755110 755 4 200 mg/kg wagi ciala dziennie. Optymalna dawka zalezy oczywiscie od rodzaju stosowanego zwiazku, stanu pacjenta oraz drogi podawania, jednak za¬ lecana dawka jest 20 do 60 mg/kg, najkorzystniej 30 do 50 mg/kg wagi ciala dziennie. Korzystnie jest podawac dzienna dawke w trzech oddzielnych dawkach. Dogodna do podawania postacia leku sa tabletki zawierajace od 100 do 500 mg czyn¬ nego zwiazku o wzorze 1.Przy sforsowaniu w lecznictwie zwiazki o wzo¬ rze 1 moga byc podawane w postaci chemicznie czystej,, lecz korzystniej jest podawac je wraz z dopuszczalnymi nosnikami jako odpowiednie pre¬ paraty farmaceutyczne. Nosnik musi byc dopu¬ szczalny w znaczeniu ze jest tolerowany przez inne skladniki preparatu i nie dziaia na przyjmujacego preparat. Nosnik moze byc staly lufo ciekly lufb moze byc mieszanina substancji stalych i cieklych.Korzystne jest przygotowanie form preparatu do dawkowania jednostkowego, np. tabletek, kap¬ sulek lub saszetek do podawania doustnego lub czopków do podawania doodlbytniczego. Preparaty farmaceutyczne moga zawierac równiez inne far¬ maceutycznie czynne substancje. Moga byc one przygotowywane ogólnie znanymi w farmacji tech¬ nikami polegajacymi glównie na zmieszaniu sklad¬ ników. Jednostkowe formy do podawania doust¬ nego, doodbytniczego lub pozajelitowego zawieraja czynny zwiazek o wzorze 1 korzystnie w ilosci od 100 mg do 500 mg.Preparaty do podawania doustnego przygotowuje sie w postaci proszków lulb granulatów zawiera¬ jacych substancje czyrine oraz rozcienczalniki, sTod- ki rozpraszajace i powierzchniowo czynne. Mozna z nich wytwarzac leki w postaci roztworu w wo«- d*zie lub w syropach; kapsulek lub saszetek, w których, substancje znajduja s^e w stanie suchym Md w postaci wodnej lub niewodnej zawiesiny; tabletek, korzystnie wytwarzanych z granulatu substancji czynnej z rozcienczalnikiem przez zgnia¬ tanie z dodatkiem srodków wiazacych i smarnych albo w..postaci zawiesiny w wodzie, syropie, oleju lub emulsji wodno olejowej, przy czym dodaje sie srodki zapachowe, konserwujace, dysperguja¬ ce, zageszczajace i emulgujace. Granulki lulb ta¬ bletki moga byc powlekane i znakowane.. Do podawania pozajelitowego (droga iniekcji domiesniowej lub dootrzewnowej) zwiazki czynne przygotowuje sie w pojemnikach zawierajacych jednostkowa lub wielokrotna dawke w wodnych lub nie wodnych roztworach iniekcyjnych, które moga zawierac przeciwutleniacze, bufory, srodki bakteriostatyczne i substancje rozpuszczalne po¬ wodujace, ze roztwór zwiazku czynnego jest izo- toniczny z krwia; albo w wodnych lub nie wod¬ nych zawiesinach które moga równiez zawierac srodki dyspergujace i zageszczajace. Roztwory i za¬ wiesiny do iniekcji mozna sporzadzac na pocze¬ kaniu ze sterylnych proszków, granulatów luto ta¬ bletek, które moga zawierac rozcienczalniki oraz srodki rozpraszajace, powierzchniowo czynne, wia¬ zace i smarne.W wyzej wspomnianym tescie farmakologicznym MES N-etyloamid kwasu trans 3-fbromocynamo- nowego wykazuje ED50 przy podaniu per os my¬ szom i szczurom odpowiednio 80 mg/kg i 26 mg/kg.Dzialanie przeciwdrgawkowe oznaczono na my¬ szach stosujac test maksymalnego elektroszoku (MES) przeprowadzony metoda opisana przez Wood- 5 bury'ego i Davenporta, supra, z uzyciem elek¬ trod rogówkowych i stymulatora elektrowstrza¬ sów Wahlauist Electroshock Stimulator E (wy¬ produkowanego przez firme Wahlauist Instrument Co., Salt Lake City, Utah). 10 N-etyloamid kwasu tirans 3-ibromocynamono- wego rozproszono w 0,5% wodnym roztworze me¬ tylocelulozy przez homogenizowanie w mlynku homogenizujacym, otrzymujac czastki w ponad 51% o wj miarach mniejszych od 5 mikronów i w 15 ponad #7% o wymiarach mniejszych od 20 mikro¬ nów. Przygotowano roztwory o stezeniach 5, 7,5, 10, 15 i 20 mg w 1 ml roztworu metylocelulozy.Myszy rodzaju meskiego, ICR Blue Spruce, wazace srednio po 22 g, podzielono na 6 grup po 10 my- 20 szy w kazdej grupie. Zawiesine N-etyloamidiu kwasu trans 3-ibroimocynamo.nowego podawano myszom per os na godzine przed testem, droga bezposredniego wprowadzenia strzykawka do zo¬ ladka. Myszy kontrolne otrzymywaly w tym sa- 25 mym czasie taka sama objetosc 0,57% wodnego roztworu metylocelulozy.Do rogówki myszy doprowadzono prad o na¬ tezeniu 5 mA w czasie 0,2 sekundy i mierzono uplyw czasu od chwili porazenia pradem elek- 30 trycznym do chwili reakcji miesnia prostujacego konczyny tylnej (drgawkowe wyciagniecie kon¬ czyny tylnej) co okresla sie jako okres utajenia wyciagniecia konczyny tylnej.Za ochronione (p) uznawano te zwierzeta, któ- 35 rych miesnie tylnych konczyn nie wykazywaly drgawek. Zwiekszenie srednich okresów utajenia powyzej próby kontrolnej jest wskaznikiem aktyw¬ nosci przeciwdrgawkowej preparatu.-Uzyskane wy¬ niki przedstawiono w tablicy 1. 40 iWyniki przedstawione w tablicy 1 (% myszy ochronionych) wskazuje, ze N-etyloamid kwasu trans 3-;bromocynamonowego jest skuteczny w za¬ pobieganiu drgawkowemu wyciagnieciu tylnej kon¬ czyny myszy po wstrzasie elektrycznym. 43 Kazda griupa zawierala 10 myszy. Do badania kazdeij dawki uzywano innej grupy myszy. W ta¬ blicy p oznacza ze myszy zostaly ochronione przed wstrzasem elektrycznym. 50 Przyklad. Wytwarzanie N-etyloamidu kwa¬ su 3-:bromocynamonowego.A. Ester etylowy kwasu 2-hydroksy-2-/3-bromo- fenylo/-propionowego.Przygotowuje sie roztwór 83 g bromooctanu -etylu* 55 100 ml 3,-bromoibenzaldehydu i 40 ml suchego ete¬ ru. .15 ml tego roztworu dodaje sie do 45 g pylu cynkowego, mieszajac i ogrzewajac zewnejtrznie do temperatury okolo 60°C aby zapoczatkowac re¬ akcje egzotermiczna. Reszte roztworu dodaje sie eo z taka szybkoscia aby utrzymac lagodne wrzenie przez okolo 3<0 minut. Mieszanine reakcyjna na¬ stepnie ogrzewa sie utrzymujac w stanie wrze¬ nia przez 1 godzine, po czym chlodzi do tempera¬ tury 0°C i hydrolizuje dodajac 20.0 ml zimnego $5 15% kwasu siarkowego. Mieszanine reakcyjna eks-110 755 Tablica 1 Dawka | mg/kg Myszy w grupie " 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 % myszy ochronionych srednie utajenie Okres utajenia wyciagniecia tylnej konczyny 0 (kontrola) Grupa 1 1,8 2,0 v 1,5 1,8 1,2 1,2 1,2 1,8 1,8 1,8 0 1,67 sekundy 50 Grupa 2 P P 1,8 1,8 1,2 1,2 1 P 1,2 1,2 2,2 30 1,51 75 Grupa 3 P 2,8 3,3 2,1 3,2 P 1,8 2,8 P P 40 2,66 100 Grupa 4. 1,2 4,8 P 2,2 P P 1,8 P P 1.5 50 2,30 150 Grupa 5 P P P P P P P P P P 100 — 200 Grupa 6 P P P P P P# P P P 100 — tranuje sie 200 ml benzenu a ekstrakt benzenowy przemywa 50 ml 5% kwasu siarkowego, 50 ml 5% roztworu weglanu sodowego i dwukrotnie 50 ml wody. Mieszanine reakcyjna dodatkowo ekstra¬ huje sie 3 porcjami po 75 ml eteru po czym ekstrakt benzenowy i ekstrakty eterowe laczy sie i suszy nad 10 g bezwodnego siarczanu magne¬ zowego. Rozpuszczalniki usuwa sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymujac 135 g lepkiego, brazowego, surowego produktu. Po destylacji pod amniejszonywi cisnieniem uzyskuje sie 81 g, co stanowi 59% wydajnosci, estru etylowego kwa¬ su 2-hydrokisy-2-/3-ibromofeinyilo/iproipionowego o temperaturze wrzenia 112—114°C (0,01 mm Hg.Analiza elementarna, analiza metoda magnetycz¬ nego rezonansu jadrowego, metoda spektrometrii w podczerwieni i metoda chromatografii cienko¬ warstwowej potwierdzily budowe zwiazkiu.B. N-etyloamid kwasu 2-hydroksy-i2'-/3-(bromo- fenylo/-propionowego.Mieszanine 13,7 g estru etylowego kwasu 2- droksy-2-/3-ibromofenylo/-propionowego i 9,0 g bezwodnej etyloaminy w 250 ml etanolu ogrzewa sie utrzymujac w stanie wrzenia' przez 8 godzin, wprowadzajac powoli przez caly ten czas stru¬ mien gazowej etyloaminy do mieszaniny reakcyj¬ nej. Nadmiar etyloaminy i rozpuszczalnika usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem a pozostalosc rekrystalizuje sie z roztworem etanolu i wody otrzymujac 7 g bezowego produktu o temperaturze topnienia 109*—122°C. Po dwukrotnej rekrystaliza¬ cji z roztworu 50 ml etanolu i 200 ml wody uzy¬ skuje sie 44 g N-etyloamidiu kwasu 2-hydroksy- -2-/3- topnienia 128^5—il29°C. Analiza elementarna, ana¬ liza metoda magnetycznego rezonansu jadrowego, spektrometrii w podczerwieni i chromatografii . cienkowarstwowej potwierdzily budowe zwiazku. 30 C. N-etyloamid kwasu 3^romoeynamonowego.Mieszanine 5,5 g N-etyloamidu kwasu 2-hydroksy- -2-/3^romofenylo/-propionowego i sproszkowane¬ go, stopionego wodorosiarczanu potasowego ogrze¬ wa sie w temperaturze 160—»170°C przez 25 mi- 35 nut a nastepnie chlodzi. Mieszanine reakcyjna rozciera sie ze 100 ml benzenu, przesacza a prze¬ sacz destyluje aby usunac wode w postaci mie¬ szaniny azeotropowej.Pozostaly rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniej- 40 szonym cisnieniem a pozostalosc rekrystalizuje z roztworu etanolu i wody otrzymujac N-etylo¬ amid kwasu 3-fbromocynamonowego o temperatu¬ rze 89—90°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych amidów 'kwasu cynamonowego o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a R oznacza atom wodoru lufb rodnik alkilowy o 1—3 50 atomach wegla, przy czym gdy X oznacza atom chloru, R nie moize oznaczac atomu wodoru, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym jeden z podstawników A i B oznacza grupe hydroksylowa, dcugi oznacza atom wodoru, 55 a R i X maja wyzej podane znaczenie, ogrzewa sie z czynnikiem odwadniajacym uzyskujac pro¬ dukt o wzorze 1 o konfiguracji trans. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w oo którym X oznacza atom bromu a R oznacza rod¬ nik etylowy, a A i B maja powyzsze znaczenie. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X i R posiadaja znaczenie podane w zastrz. 1, a jeden z pod- es stawników A i B oznacza grupe hydroksylowa110 755 8 a drugi oznacza atom wodoru, ogrzewa sie z czyn¬ nikiem odwadniajacym, takim jak zasada, korzy¬ stnie wodorotlenek sodu, stezony kwas siarkowy,, polifosforowy. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako czynni'k odwadniajacy stosuje sie wodorosiar¬ czan potasu.X CH=CH-C: WzOr f '0 tsHR f^CH-CH-CONHR " A B Wzór Z PZGraf. Koszalin, D-394 90 A-4 Cena 45 vi PL PL PL

Claims

1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych amidów 'kwasu cynamonowego o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a R oznacza atom wodoru lufb rodnik alkilowy o 1—3 50 atomach wegla, przy czym gdy X oznacza atom chloru, R nie moize oznaczac atomu wodoru, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym jeden z podstawników A i B oznacza grupe hydroksylowa, dcugi oznacza atom wodoru, 55 a R i X maja wyzej podane znaczenie, ogrzewa sie z czynnikiem odwadniajacym uzyskujac pro¬ dukt o wzorze 1 o konfiguracji trans.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w oo którym X oznacza atom bromu a R oznacza rod¬ nik etylowy, a A i B maja powyzsze znaczenie.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X i R posiadaja znaczenie podane w zastrz. 1, a jeden z pod- es stawników A i B oznacza grupe hydroksylowa110 755 8 a drugi oznacza atom wodoru, ogrzewa sie z czyn¬ nikiem odwadniajacym, takim jak zasada, korzy¬ stnie wodorotlenek sodu, stezony kwas siarkowy,, polifosforowy.

4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako czynni'k odwadniajacy stosuje sie wodorosiar¬ czan potasu. X CH=CH-C: WzOr f '0 tsHR f^CH-CH-CONHR " A B Wzór Z PZGraf. Koszalin, D-394 90 A-4 Cena 45 vi PL PL PL