DE2542096A1

DE2542096A1 - Symmetrische hydroxythioalkane, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende heilmittel

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Publication number: DE2542096A1
Application number: DE19752542096
Authority: DE
Inventors: Louis Lafon
Original assignee: Laboratoire L Lafon SA
Current assignee: Cephalon France SAS
Priority date: 1974-09-23
Filing date: 1975-09-20
Publication date: 1976-04-08
Also published as: DK144564C; CH609679A5; BE833089A; DE2542096C2; ES441166A1; JPS5912118B2; FR2285121A1; US4049829A; SU569283A3; DK423775A; ES457106A1; JPS5163111A; IE41797L; CA1079306A; DK144564B; GB1466411A; NL7511150A; SU614745A3; IE41797B1; SE7510591L

Description

Symmetrische Hydroxythioalkane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Heilmittel

Die Erfindung betrifft symmetrische aliphatische Thioalkane. Sie betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese enthaltende Heilmittel, insbesondere hypolipämische und den Cholesterinspiegel senkende Heilmittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel

HO-A-S-(CH₂) ^S-A-OH, (I)

in der η eine ganze Zahl von 5 bis 15 und A eine kettenförmige oder verzweigte C^-C^-Kohlenwasserstoffkette, die eine

/ O

OH-Gruppe tragen kann, bedeuten.

Für A lassen sich insbesondere die folgenden Beispiele nennen: CH₂CH₂, CH(CH₃)CH₂, CH₂CH(CH₃), C(CH₃)₂CH₂, CH₂C(CH₃)₂. C(CH₃)₂C(CH₃)₂, CH₂CHOHCH₂, CH(CH₂OH)CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂, CH₂CH(CH₃)CH₂. um die Verbindungen nach Formel I herzustellen, verfügt man über mehrere Synthesemethoden, die sich» an bekannte Reaktionen anlehnen. Erfindungsgemäß bevorzugt man ,, die folgenden beiden Verfahren:

Verfahren I, das darin besteht, daß man mit Hilfe von LiAlH. eine Verbindung der Formel:

ROOC-B-S-(CH₂)_n-S-B-COOR (IV)

.60SS 1.5/1.373

in der η die oben genannte Bedeutung besitzt, R oder H oder C.-C₂-Alkyl und B eine C.-Cg-Kohlenwasserstoffkette, wobei A = BCH₂ ist, bedeuten, reduziert, und Verfahren II, das darin besteht, daß man ώ , O-i ^f-Dihalogenalkan der Formel:

HaI-(CH,) -Hai, (II)

in der η die oben genannte Bedeutung besitzt und Hal F, Cl, Br oder J, vorzugsweise Brom bedeutet, mit einem Hydroxymercaptan der Formel:

HS-A-OH (III)

in alkalischem Milieu, vorzugsweise in einem Alkohol in Gegenwart von 1o η NaOH umsetzt.

Es ist offensichtlich, daß das Verfahrenllidas unabhängig von der Bedeutung von A ist, das allgemeinere ist. Dagegen kann das Verfahren I nur zur Synthese eines Teils der Verbindungen der Formel I angewandt werden, nämlich solcher, bei denen A gleich BCH« ist.

Um Verfahren II zur Synthese von Verbindungen der Formel I anzuwenden, in der A CH(CHt)CH₉ ist, wurde ein neues Verfahren zur Herstellung eines Zwischenprodukts, nämlich 2-Mercaptopropanol, ausgearbeitet, das im folgenden beschrieben wird. Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

HO-CH₀-CH-S-(CH₀) -S-CH-CH₀-OH (Ia) 2. , zn, Z

CH₃ CH₃

vorgeschlagen, das über die Zwischenstufen 2-Methylthiiran ^v und 2-Mercaptopropanol läuft und dadurch gekennzeichnet ist, daß man

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a) Thioharnstoff mit Propylenoxid in saurem Milieu zu einem ß-Hydroxythiouroniumsalz umsetzt, das dann in alkalischem Milieu zu 2-Methylthiiran zersetzt wird,

b) das so erhaltene 2-Methyltiiran mit Hilfe von Essigsäureanhydrid acetyliert und so durch öffnung des Thiiranrings 2-Acetylmercapto-propylacetat erhält,

c) das 2-Acetylmercapto-propylacetat in Gegenwart von H Ionen mit Hilfe von CH-.OH methanolysiert und so 2-Mercaptopropanol erhält und

d) das so erhaltene 2-Mercaptopropanol mit einem u) ,u)' -Dihalogenalkan der Formel II umsetzt.

Der bei dem genannten Verfahren ablaufende Reaktionsmechanismus wird im folgenden schematisch wiedergegeben. Einzelheiten der Reaktionsbedingungen können vorteilhaft dem Beispiel 6 bis entnommen werden.

a) Erste Stufe: Synthese des 2-Methylthiirans

/^NH2 +

.₂ v^ ³ ι ²

CH₀-CH-CH₀-S-C

OH

NH,

Na₉CO. X 2

² 3 CH₀-CH-CH₀ +O=C
7 3 \ r 2

H₂O

b I si S 1 6 / 1 3 V Ϊ

254209

- 4 b) Zweite Stufe: Acetylierung des 2-Methylthiirans

CH₃-CH-CH₂ + (CH₃CO)₂O Ξώϋ ^ CH₃-CH-CH₂-O-CO-CH₃

CO-CH.

Bemerkung: Es ist entscheidend, daß die Acetylierung mit Essigsäureanhydrid durchgeführt wird. Wenn man nämlich mit CH.. COCl ac°tyliert, erhält man nicht das 2-Acetylmercaptopropylacetat, sondern das Isomere, nämlich das 1-Acetylmercapto-2-propylacetat der Formel

CH--CH-CH₉-S-CO-CH-0-CO-CH

da die Erfahrung zeigt, daß (CH₃CO)₂O und CH₃COCl zu verschiedenen öffnungen des 2-Methyl-thiiran-heterozyklus¹ führt.

c) Dritte Stufe: Methanolyse des 2-Acetylmercaptopropylacetats

CH--CH-CH -0-CO-CH, +2CH-OH H ^ CH.-CH-CH-OH + 2CH-CO₀CH-

3 1 3 3 _r„ _n„ 7 3,2

S-CO-CH ^CH3^0H SH ·

d) Vierte Stufe: Kondensation von 2-Mercaptopropanol mit einem W , ω¹ »-Dihalogenalkan

2 CH--CH-CH-OH + HaI-(CH.) -Hai =.

J₁/ 2 η '

SH

In Tabelle I werden beispielhaft einige erfindungsgemäße Verbindungen angeführt. Diese wurden gemäß den folgenden

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Beispielen hergestellt:

Beispiel 1

2,2,15,15-Tetramethyl-3,14-dithia-1,16-hexadecandiol

CH₃ CH₃ HO-CH--C-S-(CH₉)_T.-S-C-CH₀-OH

CRL-Nr. 4o o55

In eine trockene Apparatur gibt man unter Stickstoff während 17 min eine Lösung von 21,6 g Co,o5 Mol) Äthyl-2,2,15,15-tetramethyl-3,14-dithia-1,16-hexadecanoat in 5o ml Tetrahydrofuran in eine Suspension von 3,8 g (o,1 Mol) LiAlH. in 75 ml Tetrahydrofuran. Man erhitzt 3 h 35 min auf 6o C, kühlt ab und gibt 11,7 ml Äthylacetat und 1oo ml 4 η Salzsäure zu. i

Nach Äbfiltrieren des unlöslichen. Abdampfen des Tetrahydrofurans unter vermindertem Druck und Ätherextraktion erhält man 15,7 g weiße Kristalle. Diese Kristalle werden durch Waschen mit Petroläther gereinigt und geben 13,9 g in Wasser unlösliche weiße Kristalle.

Ausbeute = 8o %

Beispiel 2

1,8-Bis(2-hydraxyäthylthio)-octan, andere Bezeichnung: 3,12-Dithia-l,14-tetradecandiol

HO-CH₂-CH₂-S-CCH₂)_S-S-CH₂-CH₂-OH

CRL-Kr. 4o o77

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In eine Lösung von 5o g (o,184 Mol) 1,8-Dibroraoctan und 31,6 g (o,4o5 Mol) Mercaptoäthanol in 1oo ml Äthanol tropft man während Io min 4o,5 ml 1o η Natronlauge. Die Temperatur des Reaktionsgemisches erreicht den Siedepunkt. Man rührt 1 h lang und läßt so auf Raumtemperatur (15 bis 25°C) abkühlen. Nach Abdampfen des Äthanols unter vermindertem Druck, Aufnahme des Rückstands mit Wasser und Extraktion des Unlöslichen mit Chloroform erhält man 49 g eines weißen Pulvers. Dieses wird durch Kristallisation in Äthylacetat gereinigt und ergibt 43 g eines weißen Pulvers, das in Wasser unlöslich und in Alkohol löslich ist.

{Kofier) = 59°C

Ausbeute = 93 %

Beispiel 3

1, 6-Bis(2-hydroxyäthylthio)-hexan, andere Bezeichnung 3,lo-Dithia-1,12-dodecandiol

HO-(CH₂)₂-S-(CH₂)₆-S-(CH₂)₂~OH

CRL-Nr. 4o o85

In eine Lösung von o,1965 Mol 1,6-Dibromhexan und 33,8 g (o,4323 Mol) Mercaptoäthanol in 125 ml Äthanol tropft man während 2o min 43 ml Io η Natronlauge. Das Reaktxonsgemx sch erhitzt sich auf 7o C. Man rührt 45 min lang, wodurch sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur (15 bis 25 C) abkühlt. Nach Abdampfen des Äthanols unter vermindertem Druck nimmt stan den Rückstand mit Wasser auf, extrahiert das Unlösliche mit Chloroform und erhält 49,1 g eines Produkts in Form von weißen Blöcken. Diese Blöcke werden durch Um-

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kristallisation in Äthylacetat gereinigt und ergeben 41 g eines weißen Pulvers, das in Wasser unlöslich und in Alkohol löslich ist.

^Finst^(Kofler) = ⁴⁷°^C Ausbeute = 88 %

Beispiel 4

1,9-Bis(2-hydroxyäthy1thio)-nonan, andere Bezeichnung:

3,13-Dithia-l,15-pentadecandiol

HO-CH₂-CH₂-S-(CH₂)Q-S-CH₂-CH₂-OH CRL-Nr. 4o 116

In eine Lösung von o,15 Mol 1,9-Dibromnonan und o,33 Mol Mercaptoäthanol in 12o ml Äthanol tropft man während 5 min 33 ml 1o η NaOH. Die Temperatur des Reaktionsgemischs erreicht 7o°C. Man läßt durch 1-stündiges Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Nach Abdampfen des Äthanols unter vermindertem Druck nimmt man den Rückstand mit Wasser auf und extrahiert das Unlösliche mit Chloroform. Man erhält 48,7 g weißes Pulver. Dieses Pulver wird durch Kristallisation in Äthylacetat gereinigt und ergibt 42,2 g eines weißen Pulvers, das in Wasser unlöslich und in Alkohol löslich ist.

(Kofier) = 64°C

Ausbeute = 1oo %.

Beispiel 5

1,7-Bis(2-hydroxyäthylthio)-heptan, andere Bezeichnung:

3,11-Dithia-1,13-tridecandiol

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HO-CH₀-CH₀-S-

JL λ ΔΙ Δ Δ

CRL-Nr. 4ο 12ο

In eine Lösung von ο,121 Mol 1,7-Dibromheptan und o,266 Mol Mercaptoäthanol in 1oo ml Äthanol tropft man während 1o min 26,6 ml 1o η Natronlauge. Die Reaktionstemperatur erreicht 7o C. Man läßt unter 1-stündigem Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Nach Abdampfen des Äthanols unter vermindertem Druck nimmt man den Rückstand mit Wasser auf und extrahiert das Unlösliche mit Chloroform. Man erhält 34 g eines weißen Pulvers. Dieses wird aus Äthylacetat umkristallisiert und ergibt 26,5 g eines weißen duftenden Pulvers, das in Wasser unlöslich, in Alkohol löslich ist.

^Finst^(Kofler) = ^5o°^C Ausbeute— 87 %.

Beispiel 6

(+)-2,15-Dimethyl-3,14-dithia-1,16-hexadecandiol

HO-CH₀-CH-S(CH₀)._S-CH-CH₀OH

²I ^{2 10} I ²

CRL-Nr. 4o 122

In eine gerührte Suspension von 2,3 g (o,o6o5 Mol) LiAlH. in Tetrahydrofuran gibt man im Stickstoffstrom langsam eine Lösung von 7 g (o,o2oo Mol) (+) 2,15-Dimethyl-3,14-dithia-1,16-hexadecandicarbonsäure. Das Reaktionsgemisch wird dann 3 h 15 min lang am Rückfluss gekocht. Nach Neutralisation des überschüssigen Reduktionsmittels mit Äthylacetat und wässriger Lauge filtriert man und dampft dann die Lösungsmittel aus dem Filtrat ab. Der Rückstand wird mit Wasser

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_ Q —

und Methylenchlorxd ausgeschüttelt. Die organische Phase wird bis zur neutralen Reaktion gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand durch Zerreiben mit Petroläther gewaschen. Nach dem Filtrieren erhält man 5,4 g eines weißen kristallinen Pulvers, das in Wasser unlöslich ist.(Die (+) und (-)-Isomeren kann man nach an sich bekannten Verfahren aus dem racemischen Gemisch isolieren).

(Kofier) = 47-48°C

Ausbeute = 83,7 %.

Beispiel 6 bis

Verfahren zur technischen Herstellung von (+)-2,15-Dimethyl-

3,14-dithia-i, 16-hexadecandiol

CRL-Nr. 4o 122

a) Synthese von 2-Methylthiiran Ausgangsmaterial:

Thioharnstoff 2,79 kg (36,75 Mol)

Propylenoxid 2,o3 kg entsprechend 2,45 1

(35 Mol)

Wasser 23

Schwefelsäure, d = 1,83 1,o3 1 (19,25 Mol) Na₂CO₃ 3,71 kg (35 Mol)

Apparatur:

5o 1-Reaktor mit Rührer, Kühler und 5 1 Tropftrichter

und 5o 1-Dekantiergefäß

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- 1ο -

Verfahren:

In ein 5o 1-Reaktionsgefäß gibt man 12,5 1 Wasser und 1,o3 1 Schwefelsäure (0=1,83). Man kühlt und gibt 2,79 kg Harnstoff hinzu. Man rührt bis zum Auflösen und kühlt die Lösung auf 2 C. Dann wird während etwa 2 h 2,o3 kg Propylenoxid zugetropft und die Temperatur zwischen O und 5 C gehalten (die Reaktion ist exotherm) . Es wird 2 weitere Stunden gerührt, wobei die Temperatur weiterhin auf O bis 5°C gehalten wird. Dann erwärmt man bis auf Raumtemperatur (2o bis 25°C) und hält diese 2 h lang. Es wird langsam eine Lösung von 3,71 g Natriumcarbonat, in 1o 1 gelöst, zugegeben (anfangs besteht Gefahr des AufSchäumens). Man rührt nach Ende der Zugabe 1 h lang und läßt dann absitzen.

Die überstehende Flüssigkeit trennt man ab (1,81o kg). Man kann die wässrige Phase mit Pentan extrahieren, jedoch ist diese Maßnahme wenig interessant, weil 2-Methylthiiran bei niedriger Temperatur (75°C unter 76o Torr) destilliert und man daher während des Konzentrierens einen großen Teil verliert.

Man wäscht die genannte obere flüssige Schicht mit 5oo ml Wasser und trocknet sie mit Natriumsulfat (5oo g), wobei man Sorge trägt, daß wegen des schlechten Geruchs und der großen Flüchtigkeit der Behälter jedes Mal geschlossen bleibt.

Ausbeute und Eigenschaften:

Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abfiltrieren des SO₄ erhält man:

1,715 kg Rohprodukt, entsprechend 23,2 Mol. Ausbeute (bezogen auf Propylenoxid) = 66,3 % n£° = 1,4762

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(65-75°C (95 %) p76o Torrl oberhalb 75°C (5 %)

Die bei 71 bis 74°C übergehende Fraktion stellt 9o % des 2-Methylthiirans dar. Dieses Rohprodukt ist für die folgende Reaktion hervorragend geeignet; daher ist es unnötig, es zu destillieren.

b) Synthese des 2-Acetylmercaptopropylacetats Ausgangsstoffe:

2-Methylthiiran	1,715	kg	kg	(23,2 Mc
Essigsäureanhydrid	2,93o	kg		(29 Mol)
Pyridin	2oo cm	1
gemahlenes Eis	13	kg
Methylenchlorid oder
Chloroform	12
Natriumbicarbonat	1

Apparatur:

1o 1-Reaktionsgefäß mit Rührer und Rückflusskühler Heizung für das 1o 1-Gefäß
3o 1-Wanne mit Rührer
3o 1-Dekantiergefäß

Destillationsgerät mit einer adiabatischen Kolonne (25 mm Durchmesser, 45 cm Höhe·und "Multiknit"-Füllung) Perkin-Abscheider und 6 1-Kocher; Vakuumpumpe und Manometer:

Verfahren: In einen 1o 1-Kolben gibt man 2,93 kg Acetanhydrid, 1,715 kg 2-Methylthiiran und 2oo ml Pyridin. Man erhitzt bis zum Rückfluss bei 87 C. Die Temperatur steigt langsam im Verlauf von etwa 3 bis 4 h auf 1oo C. Man hält diese Temperatur so aufrecht, daß sie vom Beginn des Rückflusses etwa 6 h lang gehalten wird.

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Anschließend wird die Temperatur auf 13o°C erhöht und 3 bis 4 h lang gehalten. Man läßt auf 3o bis 4o°C abkühlen und giesst die dunkelbraun-schwarze Lösung in einen Behälter, der 13 kg gemahlenes Eis enthält. Man rührt 1 bis 2 h lang und gibt dann 6 1 Methylenchlorid (oder Chloroform) hinzu. Man rührt weiter 3o min lang, läßt absitzen und trennt die organische Phase ab. Man wiederholt die Extraktion zwei Mal mit jeweils 3 1 Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 5 1 Wasser und dann zwei Mal mit 5 1 1oo g/l enthaltenderBicarbonatlösung gewaschen. Anschließend wird zwei Mal mit 5 1 Wasser gespült. Das Methylenchlorid (oder Chloroform) wird unter vermindertem Druck abgedampft, ohne über 4o°C zu erhitzen. Man erhält 4,45 kg Rohprodukt in Form eines schwarzen Öls. Dies Öl wird unter 14 Torr destilliert.

Jede Fraktion (vgl. Tabelle II) wird auf einer Kieselgelplatte 6o-F~,- λ chromatographiert und mit -dem Gemisch Toluol-Äthylformiat-Ameisensäure (5o:4o:1o Volumenteile) eluiert. Entwickler: Vanillinsulfat
R_f und Färbung = -Ester = o,825 gelb-grün

-Verunreinigung = o,91o rot.

Der Gehalt an Produkt in jeder Fraktion wird durch Messung des Brechungsindexes des Destillats bestimmt. Das Ergebnis wird mit einer Kurve verglichen, die durch Mischen bekannter Mengen von reinem 2-Acetylmercaptopropylacetat und reiner isolierter Verunreinigung (die noch nicht identifiziert wurde) erhalten wurde.

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Tabelle II

Nr. der Fraktion

Rückstand

ρ(Torr)
Temperatur ⁰C gewonnene Mengen

—*· Anzahl der Flecken *"*" bei IXännschicht- ^ Chromatographie

% Acetat (a)

14 14 14 14 14 14 14 14

32-99 99-1ΟΟ loo-Ιοί 1o1-1o2 1o1-1o2 1o2-1o3 1o3,5-1o5 1o3,5-1o5 nicht destillierbar

25 g 33 g 282 g 113o g 845 g 322 g 159 g 67 g 660 g

1,4627 1,4655 1,466o 1,4665 1,4665 1,4665 1,4685 1,4695 nicht messbar

312 22 222 5

1oo

98

94

(a) 2-Acetylmercaptopropylacetat

_ ₁₄ _ 254209

Ausbeute und Eigenschaften:

Die Fraktionen 2 bis 8 werden gemischt. Man erhält eine klare farblose Flüssigkeit

P° = 1,467o _tGehalt durch n^° = 97 %

Gesamtgewicht = 2,838 kg, Gewicht der Reinsubstanz = 2,75o kg (entsprechend 15,65 Mol).

Ausbeute bezogen auf 2-Methylthiiran = 6 7,5 % Ausbeute bezogen auf Propylenoxid = 44,8 %.

c} Synthese von Mercapto-2-propanol Ausgangsstoffe:

97 %iges 2-Acetylmercaptopropylacetat 2,838 kg (15,65 Mol)

!"wasserfreies Methanol 6,5 1

methanolische Salzsäure, 1% \ .... . „_,, _cc

' \ gasformiges HCl. 65 g

wasserfreies Natriumcarbonat 1o6 g

Apparatur:

1o 1-Kolben mit Rührer und Rückflusskühler Heizpilz für 1o 1-Kolben

Glasfiltertiegel, Porosität 2, Durchmesser 185 mm Destillationsapparatur wie vorstehend.

Verfahren:

In den 1o 1-Kolben gibt man 6,5 1 wasserfreies Methanol mit 1 % HCl und 2,838 kg 2-Acetylmercaptopropylacetat. Man erhitzt bis zum Rückfluss und hält"so 5 h lang. Man kann den Ablauf der Reaktion dünnschichtchromatographisch unter denselben Bedingungen wie die voran-

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gegangene Destillation verfolgen. Man kühlt ab, gibt 1o6 g wasserfreies Natriumcarbonat zu und rührt eine 1/2 h. Danach werden die anorganischen Salze abfiltriert. Die so erhaltene methanolische Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt und das Produkt unter 2o Torr rektifiziert.

Wie vorher wird jede Fraktion auf Kieselgel 6°~^F254 ^cnro~ matographiert und mit einem Gemisch Toluol-Äthylformiat-Ameisensäure (5o:4o:1o; Volumenteile) eluiert.

Entwickler: Vanillinsulfat

R-, und Färbung des 2-Mercaptopropanols = o,625, gelb-grün.

Die Bestimmung des Mercapto-2-propanols in jeder Fraktion (vgl. Tabelle III) wird durch Messung des Brechungsindexes des Destillats durchgeführt. Das Ergebnis wird mit einer Kurve verglichen, die durch Mischen bekannter Mengen von 2-Mercaptopropanol und Methanol aufgenommen wurde.

6US31 S/1373

Tabelle III

Nr. der Fraktion

1 (b) Rückstand

ρ (Torr)
Temperatur, ⁰C erhaltene Mengen 2o

Anzahl der Flecken bei Dünnschichtchromatographie

% 2- Mercaptopropanol

95-5Ο	5o-3o
2Ο-25	25-34
4-5 1	125 g
1,34oo	1,3767
(a)	1
	35

3o-2o 2o 2o

34-58,5 58,5-61 61-61,5

g 862 g 135 g

1,447o 1,481o 1,482o

1+1 sehr 1+1 sehr 1+1 sehr kleiner kleiner kleiner

8o,5

99

99,5

destillierbar 386 g

nicht messbar

(a) ein sehr kleiner Fleck von 2-Mercaptopropanol

(b) die Fraktion 1 besteht aus einem Gemisch von Methylacetat und Methanol, das 2 bis 4 % 2-Mercaptopropanol enthält.

Ausbeute und Eigenschaften:

Die Fraktionen 3 bis 5 werden gemischt. Man erhält eine klare, farblose Flüssigkeit

n£ = 1,4795

Gehalt gemäß n^° = 98 %.

Gesamtgewicht 1,o67 kg; Gewicht der reinen Substanz: 1,o45 kg (entsprechend 11,37 Mol). Ausbeute, bezogen auf Ester: 72,6 % Ausbeute, bezogen auf Propylenoxid: 32,5 %

d) Kondensation mit 1,lo-Dibromdecan Man geht gemäß Beispiel 4 vor und setzt das 2-Mercaptopropanol mit 1,lo-Dibromdecan um.

Beispiel 7

1,1o-Bis(2,3-dxhydroxypropylthio)decan, andere Bezeichnung: 4,15-Dithia-1,2,17,18-tetrahydroxyoctadecan

(CH₀)

^l2'l0

-S-CH--CH-CH_n-OH

OH
CRL-Nr. 4o 155

In eine Lösung von 18 g (0,060 Mol) 1,1o-Dibromdecan und 15,7 g (o,144 Mol) 1-Mercapto-2,3-propandiol in 6o ml Äthanol tropft man während 5 min 14,4 ml (o,144 Mol) 1o η Natronlauge. Nach 1-stündigem Erhitzen zum Rückfluss dampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und nimmt den Rückstand mit Wasser auf. Nach Filtrieren und Waschen des Niederschlags mit Wasser erhält man 2o,6 g eines

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weißen Pulvers. Dieses Pulver wird aus Äthanol umkristallisiert und ergibt 18g eines weißen, in Wasser unlöslichen Pulvers.

F_inst(Kofier) = 95°C

Ausbeute = 85 %

Beispiel 8

1,18-Dihydroxy-3,16-di(hydroxymethyl)-4,15-dithiaoctadecan

(CHJ

-S-CH-(CHj₀-OH

2'10

- OH I

CRL-Nr. 4ο 176

a) Methyl-1,lo-decamethylendithiomalat

Eine Lösung von 14,7 g (o,o335 Mol) 1,lo-Decamethylendithioäpfelsäure, 16 ml (o,4o2o Mol) Methylalkohol und o,75 ml Schwefelsäure in 1oo ml Dichloräthan erhitzt man etwa 12 h lang am Rückfluss (8o°C). Man dekantiert die gebildete wässrige Phase und wäscht die organische Phase mit Wasser. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 16,1ο g eines farblosen klaren Öls. Nach Reinigung durch Waschen in Petroläther und Filtrieren erhält man 14,8 g eines weißen Pulvers, das in Wasser unlöslich ist.

F_inst(Kofier) = etwa 55°C Ausbeute = 89,5 %

b) CRL 4o 176

In eine Suspension von 4,15 g (o,1o92 Mol) LiAlH₄ in 5ö ml Tetrahydrofuran tropft man während 45 min so, daß

das Reaktionsgemisch leicht am Rückfluss kocht, 13,5 g
(o,o273 Mol) der oben erwähnten Dicarbonsäure in 5o ml
Tetrahydrofuran gelöst zu. Man erhitzt 5 h 3o min am Rückfluss und entfernt dann überschüssiges LiAlH. durch
21,5 ml (o,2184 Mol) Äthylacetat und hydrolysiert in der Kälte mit 1oo ml 4 η wässriger Salzsäure. Nach Abdampfen des Tetrahydrofurans unter vermindertemJe^rrahiert man das Unlösliche aus der wässrigen Phase mit lauwarmem Chloroform. Nach Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 8,25 g eines beigen Pulvers.

Man kristallisiert 7,25 g dieses Pulvers aus Äthylacetat und dann aus Aceton um und erhält 4,6 g eines weißen Pulvers, das in Wasser unlöslich ist.

^Finst<^Kofler) = ⁷³°^C
Ausbeute der Stufe b = 47,2 %
Gesamtausbeute = 42,2 %

Beispiel 9

2,14-Dimethyl-3,13-dithia-1,15-pentadecandiol

(CHj

2' 9

-S-CH-CH,, OH

CH 3

CRL-Nr. 4o 193

a) 2,14-Dimethyl-3,13-dithia-1,15-pentadecandicarbonsäure

Man tropft über 5 min hin bei Temperaturen zwischen und 65°C 22,4 ml (o,224 Mol) lon Natronlauge in eine Lösung von o,o51 Mol 1,9-Dibromnonan in 75 ml Äthanol.

5/1373

- 2ο -

Man destilliert anschließend das Äthanolazeotrop über, das man fortlaufend in gleicher Menge durch Wasser ersetzt. Nach dem Filtrieren der erhaltenen Lösung über Aktivkohle (noir CXA), Ansäuern mit verdünnter Salzsäure und Extrahieren des Niederschlags mit Äther erhält man 17,3 g eines weißen Pulvers. Dieses Pulver wird in Petroläther gewaschen und ergibt 15,7 g eines weißen wasserunlöslichen Pulvers.

^Finst^(Kofler) = ^5o°^C Ausbeute = 92 %

b) CRL 4o 193

In eine Suspension von 7,4 g (o,194 Mol) LiAlH. in 3o ml Äthyläther tropft man über 55 min hin eine Lösung von 14,5 g (o,o43 Mol) der oben genannten Dicarbonsäure in 75 ml Äthyläther. Man erhitzt 2 h lang am Rückfluss und zersetzt überschüssiges Hydrid mit Äthylacetat und hydrolysiert mit verdünnter Salzsäure. Die organische Phase wird dekantiert, mit wässriger 2 η Natronlauge gewaschen, getrocknet und imExsikkator aufgehoben. So werden 11,85 g eines schwach-gelben Öls erhalten.

Nach Chromatographieren dieses Öls auf einer Aluminiumoxidkolonne erhält man 7,5 g eines farblosen Öls, das wasserunlöslich ist und beim Abkühlen kristallisiert.

Ausbeute der Stufe b = 58,8 % Gesamtausbeute =54 %

Man kann die (+)- und (-)-Isomeren nach ah sich bekanntem Verfahren aus dem racemischen Gemisch trennen.

SÜ981S/1373

Beispiel Io

1,11-Bis-(2-hydroxyäthylthio)-undecan, andere Bezeichnung:

3,15-Dithia-1,17-heptadecandiol

|S-

CRL-Nr. 4o 194

Während 15 min tropft, man bei Temperaturen zwischen 2o und 7o C 33 ml (o,33 Mol) Io η Natronlauge in eine Lösung von 47 g (o,15 Mol) 1,11-Dibromundecan und 25,7 g (o,33 Mol) Mercaptoäthanol in 125 ml Äthanol. Man rührt 45 min bei Raumtemperatur (15-25°C) und dampft das Äthanol bei vermindertem Druck ab. Nach Extrahieren des Unlöslichen mit Chloroform wäscht man die organische Phase mit Wasser und dampft das Lösungsmittel ab. Man erhält 45,6 g eines weißen Pulvers, das aus Äthylacetat umkristallisiert wird und 43,1 g eines wasserunlöslichen weißen Pulvers ergibt.

^Finst^{(Kofler) β 73}°^C Ausbeute = 93,5 %

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen hypolipämisehe und cholesterxnsenkende Eigenschaften und sind deshalb insbesondere bei der Behandlung von Hyperlipämie und Hypercholesterinämie brauchbar. Gemäß der Erfindung erhält man daher ein Heilmittel, das zusammen mit einem physiologisch unbedenklichen Träger mindestens eine Verbindung der Formel I enthält.

Im folgenden werden die Ergebnisse von pharmakologischen Untersuchungen mitgeteilt. Diese Zusammenfassung betrifft zwei Verbindungen dieser Serie, nämlich CRL Nr. 4o o55

6Ü9S1S/1373

(Beispiel 1) und CRL Nr. 4o 122 (Beispiel 6), die sich als besonderes vorteilhaft erwiesen haben. Die Verbindung CRL Nr. 4o 122 ist das erfindungsgemäß am meisten bevorzugte Produkt. Mit der Verbindung CRL Nr. 4o o55 erhaltene Ergebnisse:
In Tabelle IV werden die folgenden Ergebnisse wiedergegeben:

A - Ratte, normal gefüttert (Prozentsatz der Hemmung = 1oo) ;

B - Ratte, hyperlipämisches Futter (Prozentsatz der Hinderung = O) ;

C - Ratte, hyperlipämisches Futter B mit einer täglichen

- Dosis von o,1 g/kg eines normolipidämischen Vergleichsmittels, nämlich LIPAVLON /Äthyl-2-(pchlorphenoxy)-2-methylpropionat; gebräuchliche internationale Bezeichnung: CLOFIBRATEy;

D - Ratte, hyperlipidämisches Futter B mit einer täglichen Dosis von o,1 g/kg der normolipidämischen Vergleichssubstanz ATHEROLIP /Aluminiumsalz der ~2-(p-Chlorphenoxy)-Z-methy!propionsäure^; ·

E - Ratte, hyperlipidämisches Futter B mit einer täglichen Dosis von o,1 g/kg der normolipidämischen Vergleichssubstanz LL 1558 /T,1o-Bis(2-hydroxyäthylthio)-decan7;

F - Ratte, hyperlipidämisches Futter B mit einer täglichen Dosis von o,o1o g/kg, o,o25 g/kg oder o,o5o g/kg CRL Nr. 4o o55.

Die Mittelwerte der mit CRL 4o o55 durchgeführten Versuche, die bei drei unabhängigen Dosen erhalten wurden und zum Vergleich mit den entsprechenden Vergleichsprodukten der verschiedenen Versuche berechnet wurden, erlauben einen Schluß auf die folgende Aktivität des Produkts:

Bei der Dosis o,o5o g/kg beträgt der Prozentsatz der Hemmung zwischen 4o und 6o %, je nach Dosierung,

6Q9815/1373

bei der Dosis von o,o25 g/kg liegt der Prozentsatz immer noch zwischen 3o und 55 %,

bei der Dosis o,o1o g/kg scheint die Aktivität vollkommen verschwunden zu sein.

Die Dosis o,o25 g/kg scheint daher besonders vorteilhaft, weil bei diesem Verhältnis CRL 4o o55 eine konstante Aktivität einzuhalten scheint, verglichen mit den in Dosis von o,1 g/kg eingesetzten Vergleichssubstanzen.

Mit CRL Nr. 4o 122 erhaltene Ergebnisse:

Das Produkt ist nicht toxisch. Die Versuche zur akuten oralen Toxizität mit Mäusen und Ratten haben gezeigt, daß bis zu Dosen von 5 g/kg keine Mortalität bei den behandelten Tieren auftritt.

Die hypolypämisehen Eigenschaften von CRL 4o 122 wurden nach zwei verschiedenen Versuchen bei der Ratte untersucht: Versuch bei Wistar-Ratten mit hyperlipidämischen Futter (Bericht I) und

Versuch mit normalen Wistar-Ratten (Bericht II). Die folgenden Ergebnisse wurden dabei erhalten:

Versuchsbericht I

Der Versuch wurde zwei Wochen mit Wistar-Ratten durchgeführt, die täglich etwa 2o g eines hyperlipidämischen Futters pro Tier von etwa 15o g erhielten.

Die Aktivität des untersuchen Produkts wird angegeben im Verhältnis zu der Anzahl der normalen Vergleichsratten und zu der Anzahl der Ratten, die dasselbe hyperlipidämische Futter erhielten und nicht behandelt wurden. Für jede Dosis mit

β D 3 2 1 S / 1 3 7 3

2542036

CRL 4ο 122 wurden drei Mal 5 Tiere geprüft (eine Gruppe Vergleichstiere / eine Gruppe, die nur hyperlipidämisches Futter erhielt und eine erfindungsgemäß behandelte Gruppe). Die erhaltenen Ergebnisse entsprechen dem Mittelwert jeder Serie. Sie lassen eine sehr interessante Aktivität des CRL 4o 122 bei Dosen von Io bis 5o mg/kg bei Ratten mit hyperlipidämischen Futter erkennen (Erniedrigung des Blutlipidgehalts von 64 bis 34 % entsprechend der Dosis; Erniedrigung des Cholesteringehalts von 68 bis 41 %).

Versuchsbericht II

Der Versuch wurde 5 Tage lang mit männlichen normalen Wistar-Ratten durchgeführt. Je 8 Tiere der zu untersuchenden Dosis wurden täglich oral behandelt, wobei die letzte Gabe 3 h vor dem Töten der Tiere erfolgte. Jede Serie wurde in zwei Tiergruppen eingeteilt.

Eine Serie wurde nach drei Versuchstagen getötet; die andere Serie wurde nach fünf Versuchstagen getötet. Die Ergebnisse werden im Verhältnis zu 8 normalen Ratten gegeben, die unter Versuchsbedingungen gehalten wurden und nicht behandelt wurden. Man stellt eine Erniedrigung der Gesamtlipide von 31 % und des Cholesterins von 23 % bei einer Dosis von 2o mg/kg/oralJfest.

Insgesamt lassen die Versuche die folgenden Schlüsse zu:

1) Obwohl die beiden Versuchsberichte stark unterschiedlich sind, zeigen sie eine Aktivität des Produkts in der Grössenordnung von:

6o % bei einer Dosis von 5o mg/kg 3o % bei einer Dosis von 2o mg/kg 2o % bei einer Dosis von Io mg/kg

2) Die Aktivität des Produkts wird bereits am dritten Behandlungstag evident.

In der Humantherapie wurde CRL 4o 122 in Form von loo mg und 2oo mg enthaltenden Kapseln mit Erfolg verwendet. Die an Hyperlipidämie und Hypercholesterinämie leitenden kranken erhielten täglich 4oo mg aktives Prinzip, worauf ihre Hyperlipämie und Hypercholesterinämie nach wenigen Behändlungstagen zurückging.

6Ü9815/1373

tv 26 -.
Tabelle I (CH₂) (S-A-OH)₂

Beispiel η A. Schmelzpunkt ⁺ CKL-Nr.

4o O55

4o o77

47 4o o85

CH₀CH. 64 4o 116

	1	Io
	2	8
	3	6
	4	9
GD CO CE,	5 6 .	7 Io
	7	Io
	8	Io
«to	9	9
to	Io	Jl

5o , 4o 12o

CH(CH₃)CH₂ 47-48 4o 122

CH₂CHOHCH₂ 95 4o 155

CH(CH₂OH)CH₂CH₂ 73 4ol76

CH(CH₃)CH₂ 2o 4o J93

73 4o 194

+ Die Schmelzpunkte wurden auf der Kafler'sehen Bank gemessen

Tabelle IV "" ²⁷

Futter und untersuchte Gesamtlipide Gesamtcholesterin Burstein-Test Substanzen g/1 % Hemmung g/1 % Hemmung g/1 % Hemmung

normal- 2,75 loo o,7 loo 24 loo

hyperlipidämisch lo,7 - 3,98 -· 12o Hyperlipidämisch. +

Atherolip-o,2 g/kg 6,8 49 2,o8 59 56 67 hyperlipidämisch +

Lipavlon-ο,Ι g/kg 7,75 37 2,47 46 73 49 hyperlipidämisch +
_m CRL 4o q55-o,.o5q g/kg . . . .7,4.5 41 2,29 51 64 58

«ß normal- 3,93 loo o,8l loo 28 loo

⁰^ hyperlipidämisch lo,5 - 4,24 - Io5

Tt hyperlipidämisch + ■ ■ .

^ Lipavlon-o,l g/kg 9,2 2o 3 36 84 27

-α hyperlipidämisch +

ω LL 1558-o,l g/kg 5,1 82 1,33 85 38 87

^ hyperlipidämisch +

^ω CRL 4o o55.-o,o25 .g/kg . 8,.o6 37 . 2,43 53 82 3o

normal- 3,3 loo ' o,64 loo 27 loo

hyperlipidämisch 8,43 - 2,98 - 93

hyperlipidämisch +

Lipavlon-ο,Ι g/kg 7_r3 22 1,58 6o 76 25

hyperlipidämisch +

LL 2558-Ο,lg/kg 4,5 77 1,33 ' 7o 37 85

hyperlipidämisch +

CRL 4o 055-0,01.0 g/kg . . . 11,3. Q 3,81 Q 123 0

:—___—, __—, , , tsD

KJ) O CO CD

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung symmetrischer Hydroxythioalkanverbindungen der allgemeinen Formel

HO-A-S-(CH₂)_n-S-A-OH, (I)

in der η eine ganze Zahl von 5 bis 15 und A eine kettenförmige oder verzweigte C₂-C_g-Kohlenwasserstoffkette, die eine OH-Gruppe tragen kann, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein ü,ώ*-Dihalogenalkan der Formel

Hal-(CH,)„-Hai, ' (II)

in der η die angegebene Bedeutung besitzt und Hal F, Cl, Br oder J, vorzugsweise Br bedeutet,mit einem Hydroxymercaptan der Formel

HS-A-OH (III)

in alkalischem Milieu, vorzugsweise in einem Alkohol in Gegenwart von Io η NaOH,umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Hydroxymercaptan einsetzt, bei dem A

CH CCH₃) CH₂ , CH₂CH (CH₃) , C (CH₃) ₂CH₂ , CH₃C (CH₃) C (CH₃J₂C(CH₃) ₂, CH₂CHOHCH₂, CH(CH₂OH)CH₂CH₂, CH₂CH (CH₃)CH₂ bedeuten.

3. Verfahren nach Anspruch. 1 zur Herstellung einer Verbin dung der Formel

HO-CH₀-CH-S-(CH₀) -S-CH-CH₀-OH (Ia) CH₃

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in der η die angegebene Bedeutung besitzt, bei dem das 2-Mercaptopropanol aus Propylenoxid und Thioharnstoff hergestellt wird, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Thioharnstoff mit Propylenoxid in Gegenwart von

H -Ionen unter Bildung eines ß-Hydroxythioharnstoffsalzes reagieren läßt, das dann in alkalischem Milieu zu Harnstoff und 2-Methylthiiran versetzt wird,

b) das so erhaltene 2-Methylthiiran mit Hilfe von Essigsäureanhydrid acetyliert und so unter Öffnung des Thiiranrings 2-Acetylmercaptopropylacetat erhält,

c) das 2-Acetylmercaptopropylacetat mit Hilfe von CH₃OH in Gegenwart von H -Ionen methanolysiert und so 2-Mercaptopropanol erhält, und

d) das 2-Mercaptopropanol mit einem (J,U¹-Dihalogenalkan der Formel II umsetzt.

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der A BCH~ ist, wobei die Gruppe B eine lineare oder verzweigte C, -(!,--Kohlenwasserstoffkette ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Carbonsäurederivat der Formel

ROOC-B-S-(CH₂)_n-S-B-COOR, (IV)

in der η und b die gegebene Bedeutungen besitzen und R H oder ein C,-C₂-Alkylrest sind, mit Hilfe von LiAlH. reduziert.

Symmetrisches Hydroxythioalkan, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

HO-A-S-(CH₀) -S-A-OH, (I)

in der η eine ganze Zahl von 5 bis 15 und A eine kettenförmige oder verzweigte C₂-C_g-Kohlenwasserstoffkette,

6ÜSS15/1373

3ο -

die eine OH-Gruppe tragen kann, bedeuten.

6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß A CH₂CH₂, CH(CH₃)CH₂, CH₂CH(CH₃), C(CH₃)₂CH_2/ CH₂C(CH₃)₂, C(CH₃)₂C(CH₃J₂, CH₂CHOHCH₂, CH(CH₂OH)CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂ oder CH₂CH(CH₃)CH₂ bedeutet.

7. 2,2,15,15-Tetramethyl-3,14-dithia-l,16-hexadecandiol.

8. 3,12-Dithia-l,14-tetradecandiol.

9. 3,lo-Dithia-l,l2-dodecandiol.

10. 3,13-Dithia-rl,15-pentadecandiol.

11. 3,11-Oithia-rl ,13-tridecandiol.

12. 2,15-Dimethyl-3,14-rdithia-l,16-rhexadecandiol und seine optischen Isomeren,

23. 4,15-Dithia-l,2,17,18-tetrahydroxyoctadecan.

24. 1 ,18-Dihydroxy^3, 16-di-hydroxymethyl-r4,15-dithiaoctadecan

15. 2,l4-Dimethyl-r-3,13-dithia-l,15-pentadecandiol und seine optischen Isomeren.

16. 3,15-DithiaTl,17-heptadecandiol.

17. Heilmittel, insbesondere zur Behandlung der Hyperlipämie und der Hypercholesterinämie, gekennzeichnet durch einen

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Gehalt einer Verbindung nach Anspruch 6 bis 16 als Wirksubstanz neben physiologisch verträglichen Trägerstoffen.

18. Heilmittel nach Anspruch 17/ dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von Kapseln vorliegt, die jeweils Iod bis 2oo mg 2,15-Dimethyl-3,l4-dithia-l,16-hexadecandiol als Wirksubstanz enthalten.

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