PL101781B1 - A method of producing new amides of cinnamic acid - Google Patents
A method of producing new amides of cinnamic acid Download PDFInfo
- Publication number
- PL101781B1 PL101781B1 PL1975182629A PL18262975A PL101781B1 PL 101781 B1 PL101781 B1 PL 101781B1 PL 1975182629 A PL1975182629 A PL 1975182629A PL 18262975 A PL18262975 A PL 18262975A PL 101781 B1 PL101781 B1 PL 101781B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid
- trans
- reacted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims description 6
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 title 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 title 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 title 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 title 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- OUCPCUKNSDNTMD-SNAWJCMRSA-N (e)-3-(3-bromophenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC(Br)=C1 OUCPCUKNSDNTMD-SNAWJCMRSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- APEJMQOBVMLION-UHFFFAOYSA-N cinnamamide Chemical class NC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 APEJMQOBVMLION-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- MSSAFCYKWMNVMZ-VOTSOKGWSA-N ethyl (e)-3-(3-bromophenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=CC(Br)=C1 MSSAFCYKWMNVMZ-VOTSOKGWSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- LDCXGZCEMNMWIL-VOTSOKGWSA-N cinromide Chemical compound CCNC(=O)\C=C\C1=CC=CC(Br)=C1 LDCXGZCEMNMWIL-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 5
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- LDCXGZCEMNMWIL-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)-n-ethylprop-2-enamide Chemical compound CCNC(=O)C=CC1=CC=CC(Br)=C1 LDCXGZCEMNMWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- YEMUSDCFQUBPAL-SNAWJCMRSA-N (e)-3-(3-bromophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC(Br)=C1 YEMUSDCFQUBPAL-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- -1 2 101781 Chemical class 0.000 description 2
- WXDKSHWEVCMKPK-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)-n-methylprop-2-enamide Chemical compound CNC(=O)C=CC1=CC=CC(Br)=C1 WXDKSHWEVCMKPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEGFRDDLDFXXGY-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)-n-propan-2-ylprop-2-enamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C=CC1=CC=CC(Br)=C1 VEGFRDDLDFXXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIGPCZZJBZXVBF-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)prop-2-enamide Chemical compound NC(=O)C=CC1=CC=CC(Br)=C1 PIGPCZZJBZXVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLTITJDBAMHMCD-UHFFFAOYSA-N 3-(3-iodophenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=CC1=CC=CC(I)=C1 ZLTITJDBAMHMCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- WXDKSHWEVCMKPK-AATRIKPKSA-N (e)-3-(3-bromophenyl)-n-methylprop-2-enamide Chemical compound CNC(=O)\C=C\C1=CC=CC(Br)=C1 WXDKSHWEVCMKPK-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- VEGFRDDLDFXXGY-VOTSOKGWSA-N (e)-3-(3-bromophenyl)-n-propan-2-ylprop-2-enamide Chemical compound CC(C)NC(=O)\C=C\C1=CC=CC(Br)=C1 VEGFRDDLDFXXGY-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- HTPJRPPDRGOHFT-VOTSOKGWSA-N (e)-3-(3-chlorophenyl)-n-ethylprop-2-enamide Chemical compound CCNC(=O)\C=C\C1=CC=CC(Cl)=C1 HTPJRPPDRGOHFT-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- SCNRDAIXZJFMEX-SNAWJCMRSA-N (e)-3-(3-chlorophenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC(Cl)=C1 SCNRDAIXZJFMEX-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- GQPXDUZITOCERA-VOTSOKGWSA-N (e)-n-ethyl-3-(3-iodophenyl)prop-2-enamide Chemical compound CCNC(=O)\C=C\C1=CC=CC(I)=C1 GQPXDUZITOCERA-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBMGEXMZDMAEDN-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-phenylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)=CC1=CC=CC=C1 HBMGEXMZDMAEDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWZNLKUVIIFUOG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-phenylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)=CC1=CC=CC=C1 IWZNLKUVIIFUOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEDSJQWRRJYSRA-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)-n-propylprop-2-enamide Chemical compound CCCNC(=O)C=CC1=CC=CC(Br)=C1 BEDSJQWRRJYSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUCPCUKNSDNTMD-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=CC1=CC=CC(Br)=C1 OUCPCUKNSDNTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLDLUGXUGDYTOM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-n-methylprop-2-enamide Chemical compound CNC(=O)C=CC1=CC=CC(Cl)=C1 WLDLUGXUGDYTOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKZBHVPWUJOHCG-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-n-propylprop-2-enamide Chemical compound CCCNC(=O)C=CC1=CC=CC(Cl)=C1 ZKZBHVPWUJOHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQOFQTFBKOHMCW-UHFFFAOYSA-N 3-(3-iodophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=CC(I)=C1 XQOFQTFBKOHMCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003684 Perkin reaction Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 238000006680 Reformatsky reaction Methods 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 201000005108 complex partial epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- GQPXDUZITOCERA-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3-(3-iodophenyl)prop-2-enamide Chemical compound CCNC(=O)C=CC1=CC=CC(I)=C1 GQPXDUZITOCERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 201000008914 temporal lobe epilepsy Diseases 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002569 water oil cream Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych amidów kwasu cynamonowego o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu a R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy zawiera¬ jacy 1-3 atomy wegla. Zwiazki te maja cenne wlasciwosci farmakologiczne i nadaja sie do stosowania w lecznic¬ twie.Stwierdzono, ze amidy kwasu cynamonowego o ogólnym wzorze 1 wykazuja dzialanie przeciwdrgawkowe u ssaków, na co wskazuja wyniki badan farmakologicznych na myszach po podaniu im tych zwiazków. Badaniami tymi sa: test maksymalnego elektroszoku (MES) na myszach, metoda opisana przez Woodbury'egoi Davenporta w Arch. Int. Pharmacodyn. Ther 92, 97-107 (1952) oraz test napadu padaczkowego wywolanego metrazolem (MET) na myszach, metoda opisana przez Swinyarda, Browna iGoodmana w J.Pharmacol.Exp. Therap. 106, 319-330(1952).Wszystkie zwiazki o zdefiniowanym wyzej wzorze 1 sa zwiazkami nowymi z wyjatkiem zwiazku, w którym X oznacza atom chloru a R oznacza atom wodoru. Zwiazek ten znany jest w literaturze (Chem. Abs., 1970, 72, 21696) jako produkt posredni w syntezie jego pochodnych, przy czym nie podano zadnych danych o jego czynnosci farmakologicznej.Korzystne sa zwiazki o ogólnym wzorze 1 posiadajace konfiguracje trans, przy czym zwiazek, w którym R oznacza grupe etylowa a X oznacza atom bromu, wykazuje wybitne dzialanie przeciwdrgawkowe w obu wyzej wymienionych testach farmakologicznych. Przykladami amidów o ogólnym wzorze 1 sa nastepujace zwiazki: N-metyloamid kwasu 3-bromocynamonowego, N-n-propyloamid kwasu 3-bromocynamonowego, N-izopropylo- amid kwasu 3-bromocynamonowego, N-metyloamid kwasu 3-chlorocynamonowego, N-etyloamid kwasu 3-chloro- cynamonowego i N-n-propyloamid kwasu 3-chlorocynamonowego.Nowe amidy kwasu cynamonowego o wzorze 1 wytwarza sie wedlug wynalazku przez acylowanie zwiazku o wzorze R-NH-W, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy zawierajacy 1-3 atomy wegla a W oznacza atom wodoru lub grupe odszczepialna, odpowiednim kwasem o wzorze ogólnym 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie, lub jego reaktywna pochodna np. tioestrem lub eslrem.. np. estrem lub tioestrem alkilowym, w którym rodnik alkilowy zawiera np. I do 4 atomów wegla, amidem, halogenkiem kwasowym np2 101781 chlorkiem kwasowym albo bezwodnikiem kwasowym. W zaleznosci od rodzaju czynnika acylujacego stosuje sie rózne warunki reakcji, ale zazwyczaj reagenty ogrzewa sie razem w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, korzystnie w obojetnym, cieklym srodowisku np. w eterze, benzenie lub cykloheksanie.Najdogodniejsza metoda syntezy jest dzialanie chlorkiem kwasowym na odpowiednia amine. Korzystnie stosuje sie jeden gramorównowaznJk molowy halogenku kwasowego na dwa lub wiecej gramorównowazniki molowe aminy, przy czym nadmiar molowy aminy moze byc zastapiony inna zasada np. trójetyloamina, pirydy¬ na, dwumetyloanilina, weglanem potasowym lub sodowym. Reakcje prowadzi sie w róznych polarnych lub nie polarnych rozpuszczalnikach, np. w wodzie, alkanolachynp. w metanolu, etanolu itp., eterze, dioksanie, benzenie, toluenie, ksylenie, eterze naftowym, cykloheksanie, czterowodorofuranie, chloroformie i czterochlorku wegla.Reakcje mozna prowadzic w szerokim zakresie temperatur np. od -10°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. W przypadku reakcji amidu o wzorze R-NH-W z bezwodnikiem kwasowym korzystne jest dodanie katalitycznej ilosci kwasu siarkowego.Grupa odszczepialna W we wzorze R-NH-W jest na przyklad grupa -CO H (formid), -CORi, w której RA oznacza rodnik alkilowy o 1 do 4 atomach wegla (amid), -CONH2 (mocznik) lub -COORi, w której Rt oznacza rodnik alkilowy o 1 —4 atomach wegla (uretan).Kwasy o wzorze ogólnym 2 otrzymuje sie klasycznymi metodami stosowanymi w syntezie organicznej, takimi jak synteza Perkina, reakcja Reformatsky'ego lub kondensacja Kooevenagera.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 moga byc stosowane do leczenia lub zapobiegania drgawkom u ssaków np. myszy, psów i kotów, jak równiez i u ludzi. W szczególnosci moga byc stosowane wleczeniu duzych i malych napadów padaczkowych, epilepsji psychomotorycznej oraz ogniskowych napadów padaczkowych, w dawkach od 2 do 200 mg/kg wagi ciala dziennie, Optymalna dawka zalezy oczywiscie od rodzaju stosowanego zwiazku, stanu pacjenta i drogi podawania, jednak zalecana dawka jest 20 do 60 mg/kg, najkorzystniej 30 do 50 mg/kg wagi ciala dziennie. Korzystnie jest podawac dzienna dawke w trzech oddzielnych dawkach. Dogodna do podawania posta¬ cia leku sa tabletki zawierajace od 100 do 500 mg czynnego zwiazku o wzorze 1.Przy stosowaniu w lecznictwie zwiazki o wzorze 1 moga byc podawane w postaci chemicznie czystej, lecz korzystniej jest podawac je wraz z dopuszczalnymi nosnikami jako odpowiednie preparaty farmaceutyczne.Nosnik musi byc „dopuszczalny" w znaczeniu, ze jest tolerowany przez inne skladniki preparatu i nie dziala na przyjmujacego preparat. Nosnik moze byc staly lub ciekly lub moze byc mieszanina substancji stalych i cie¬ klych. Korzystne jest przygotowanie preparatu w postaci form jednostkowych, np. tabletek, kapsulek lub sasze¬ tek do podawania doustnego lub czopków do podawania doodbytniczego. Preparaty farmaceutyczne moga zawie¬ rac równi»z inne farmaceutycznie czynne substancje. Preparaty te moga byc przygotowywane ogólnie znanymi w farmacji technikami, polegajacymi zasadniczo na zmieszaniu skladników. Formy jednostkowe preparatu do podawania doustnego, doodbytniczego lub pozajelitowego zawieraja czynny zwiazek o wzorze 1 korzystnie w ilo¬ sci od 100 mg do 500 mg.Preparaty do podawania doustnego przygotowuje sie w postaci proszków lub granulatów, zawierajacych substancje czynne oraz rozcienczalniki, srodki rozpraszajace i powierzchniowo czynne. Mozna z nich wytwarzac leki w postaci roztworu w wodzje lub w syropach; kapsulek lub saszetek, w których substancje znajduja sie w stanie suchym lub w postaci wodnej lub niewodnej zawiesiny; tabletek korzystnie wytwarzanych z granulatu substancji czy/mej z rozcienczalnikiem przez zgniatanie z dodatkiem srodków wiazacych i smarnych albo w posta¬ ci zawiesiny w wodzie, syropie, oleju lub emulsji wodno-olejowej, przy czym dodaje sie srodki zapachowe, konserwujace, dyspergujace, zageszczajace i emulgujace. Granulki lub tabletki moga byc powlekanej znakowane.* Do podawania pozajelitowego (droga iniekcji domiesniowej lub dootrzewnowej) zwiazki czynne przygoto¬ wuje sie w pojemnikach zawierajacych jednostkowa lub wielokrotna dawke w wodnych lub nie wodnych roztwo¬ rach iniekcyjnych, które moga zawierac przeciwutleniaczc, bufory, srodki bakteriostatyczne i substancje rozpusz¬ czalne powodujace, ze roztwór zwiazku czynnego jest izotoniczny z krwia; albo w wodnych lub nie wodnych zawiesinach, które moga równiez zawierac srodki dyspergujace i zageszczajace. Roztwory.i zawiesiny do iniekcji mozna sporzadzac na poczekaniu ze sterylnych proszków, granulek lub tabletek, które moga zawierac rozcien¬ czalniki oraz srodki rozpraszajace, powierzchniowo czynne, wiazace i smarne.W wyzej wspomnianym tescie MES N-etyloamid kwasu trans 3-bromocynamonowego wykazuje ED5o przy podaniu per os myszom i szczurom odpowiednio 80 mg/kg i 26 mg/kg.Dzialanie przeciwdrgakowe oznaczono na myszach stosujac test maksymalnego elektroszoku (MES) prze¬ prowadzony metoda opisana przez Woodbury'ego i Davenporta} supra, z uzyciem elektrod rogówkowych i stymu¬ latora elektrowstrzasów - Wahlquist Electroshock Stimulator Model E (wyprodukowanego przez firme Wahlauist Instrument Co., Salt Lake City, Utah).101781 3 N-elyloamid kwasu trans 3-bromocynamonowego tozproszono w 0,5% wodnym roztworze metylocelulozy przez homogenizowanie w mlynku homogenizujacym, otrzymujac czastki w ponad 51% o wymiarach mniejszych od 5 mikronów i w ponad 87% o wymiarach mniejszych od 20 mikronów, sporzadzajac roztwory o stezeniach 5, 7,5, 10, 15 i 20 mgw 1 ml roztworu metylocelulozy. Myszy rodzaju meskiego, ICR Blue Spruce, wazace srednio po 22 g podzielono na 6 grup po 10 myszy w kazdej grupie. Zawiesine N-etyloamidu kwasu trans 3-bromocyna- monowego podawano myszom per os na godzine przed testem, droga bezposredniego wprowadzenia strzykawka do zoladka. Myszy kontrolne otrzymywaly w tym samym czasie taka sama objetosc 0,57% wodnego roztworu metylocelulozy.Do rogówki myszy doprowadzono prad o natezeniu 5 mA w czasie 0,2 sekundy i mierzono czas uplywaja¬ cy od chwili porazenia pradem elektrycznym do chwili reakcji miesnia prostujacego tylnej konczyny (drgawkowe wyciagniecie tylnej konczyny), co okresla sie jako okres utajenia wyciagniecia tylnej konczyny. Za ochronione (p) uznawano te zwierzeta, których miesnie tylnych konczyn nie wykazywaly drgawek. Zwiekszenie srednich okresów utajenia powyzej próby kontrolnej jest wskaznikiem aktywnosci przeciwdrgawkowej preparatu. Uzyska¬ ne wyniki przedstawiono w tablicy.Tablica Dawka mg/kg Myszy w grupie 1 2 1 3 L 4 1 5 6 7 8 , 9 % myszy ochronionych srednie utajenie Okres utajenia wyciagniecia tylnej konczyny sekundy 0 (kontrola) Grupa 1 1,8 2,0 1,5 1,8 1,2 1,2 1,2 1,8 !'8 1,8 0 1,61 50 Grupa 2 P P 1,8 1,8 1,2 1,2 P 1,2 1,2 • 2,2 1,51 75 Grupa 3 P 2,8 3,3 2,1 3,2 P 1,8 2,8 P P 40 2,66 100 Grupa 4 1,2 4,8 P 2,2 P P 1.8 P P 1,5 50 2,30 150 Grupa 5 P P P P P P P P P P 100 - - 200 Grupa 6 P P 1 P 1 P 1 P 1 P 1 P 1 P 1 P 1 P | 100 1 - Wyniki przedstawione w tablicy 1 (% myszy ochronionych) wskazuja, ze N-etyloamid kwasu trans 3-bromo- cynamonowego jest skuteczny w zapobieganiu drgawkowemu wyciagnieciu tylnej konczyny myszy po wstrzasie elektrycznym.Kazda grupa zawierala 10 myszy. Do badania kazdej dawki uzywano innej grupy myszy. W tablicy p oznacza, ze myszy zostaly ochronione przed wstrzasem elektrycznym.Sposób wedlug wynalazku objasniaja nastepujace przyklady, w których wszystkie temperatury podano w C.Przyklad I. N-izopropyloamid kwasu 3-bromocynamonowego 11,4 g kwasu trans bromocynamonowego w 75 ml suchego benzenu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym dodaje sie mieszanine 12 g chlorku tionylu i 50 ml suchego benzenu w takich porcjach aby utrzymac mieszanine reakcyjna w stalym wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Po calkowitym dodaniu chlorku i4 101781 lionylu ogrzewa sie mieszanine reakcyjna przez dalsze 2 godziny, po czym rozpuszczalnik i nadmiar chlorku tionylu odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac okolo 12,3 g chlorku kwasu trans 3-bromocy- namonowego. Po rozpuszczeniu tego produktu w150 ml toluenu otrzymany roztwór przy mieszaniu wkrapla sie do roztworu 10 g izopropyloaminy w 200 ml eteru. Mieszanine reakcyjna miesza sie nastepnie w temperaturze pokojowej przez godzine, po czym ogrzewa sie przez nastepna godzine utrzymujac w stanie wrzenia pód chlo¬ dnica zwrotna. Rozpuszczalnik i nadmiar aminy usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem. Surowa pozostalosc rozciera sie z woda, saczy i rekiystalizuje z mieszaniny etanolu i wody. Otrzymuje sie krystaliczny N-izopropylo- amid kwasu trans 3-bromocynamonowego, barwy bialej, ctemperaturze topnienia 85-86°C. Analiza elementar¬ na, widmo magnetycznego rezonansu jadrowego i widmo w podczerwieni potwierdzaja budowe zwiazku.Przyklad II. N-etyloamid kwasu 3-bromocynamonowego Roztwór 12,3 g chlorku kwasu trans 3-bromocynamonowego w 150 ml bezwodnego toluenu dodaje sie powoli przy mieszaniu w temperaturze pokojowej do roztworu 10 g etyloaminy w 100 ml suchego eteru. Miesza¬ nine reakcyjna ogrzewa sie nastepnie przez godzine utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym rozpuszczalnik i nadmiar aminy usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozciera sie z wo¬ da, saczy i rekrystalizuje z mieszaniny etanolu i wody. Otrzymuje sie krystaliczny, barwy bialej, N-etyloamid kwasu trans 3-bromocynamonowego o temperaturze topnienia 89-90°C. Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego, widmo w podczerwieni oraz analiza elementarna potwierdzaja budowe zwiazku.P r z y k l ad III. N-etyloamid kwasu 3-bromocynamonowego 14,8 g kwasu trans m-bromocynamonowego, 173 ml etanolu i 0,4 ml stezonego kwasu siarkowego miesza sie i ogrzewa przez 15 godzin utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna a nastepnie oddestylowuje sie okolo 150 ml etanolu i zageszczony roztwór wlewa sie do 140 ml mieszaniny lodu z woda. Zimna mieszanine alkalizuje sie nastepnie 40% wodorotlenkiem sodowym i ekstrahuje chlorkiem metylenu (4 X 60 ml). Polaczone ekstrakty organiczne osusza sie bezwodnym weglanem potasowym, po czym saczy i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie ester etylowy kwasu trans 3-bromocynamonowego w postaci czesciowo zestalajacego sie oleju. Widmo w podczerwieni potwierdza budowe zwiazku. 8,4 g estru, 6,7 g etyloaminy, 18 ml metanolu i 1 g sit molekularnych 4A miesza sie i ogrzewa przez 30 minut w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie nastepnie do tempera¬ tury okolo 45°C, dodaje 0,6 g metanolami sodowego i ponownie ogrzewa przez 1,5 godziny we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna zakwasza sie 12 ml stezonego kwasu solnego i sita usuwa sie przez saczenie. Do przesaczu dodaje sie wody z lodem w celu wytracenia N-etyloamidu kwasu trans 3-bromocynamonowego. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 89-90°C.Przeprowadzone badania N-etyloamidu kwasu trans 3-bromocynamonowego (przyklady II i III) z zastoso¬ waniem technik kalorymetrii róznicowej i mikroskopu z ogrzewanym stolikiem (do pomiaru punktu topnienia) pozwolily styrierdzic obecnosc dwóch fizycznie róznych, polimorficznych form krystalicznych nazwanych forma I i forma II. Forma II topi sie w temperaturze 86-87°C i moze byc przeprowadzona droga rozdrobnienia w forme I topiaca sie w temperaturze 88—90°C. 4 Przyklad IV. N-metyloamid kwasu 3-bromocynamonowego Roztwór 5g chlorku kwasu trans 3-bromocynamonowego w 100 ml suchego benzenu dodaje sie przy mieszaniu do roztworu 3 g metyloaroiny w 200 ml eteru. Po zakonczeniu dodawania przez mieszanine reakcyjna przepuszcza sie powoli w temperaturze pokojowej, wciagu 1 godziny strumien gazowej metylaininy, po czym rozpuszczalnik i nadmiar aminy usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozciera sie z woda, saczy i rekiystalizuje z mieszaniny etanolu i wody. Otrzymuje sie N-metyloamid kwasu trans 3-bromocynamono¬ wego o temperaturze topnienia 147-147,5°C. Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego, widmo w podczer¬ wieni i analiza elementarna potwierdzaja budowe zwiazku.Przyklad V. N-etyloamid kwasu 3-chlorocynaraonowego 4,4 g chlorku kwasu trans 3-chlorocynamonowego w 75 ml suchego benzenu poddaje sie reakcji z nadmia¬ rem etyloaminy w 75 ml suchego eteru sposobem podanym w przykladzie II. Otrzymuje sie N-etyloamid kwasu trans 3-chlorocynamonowego o temperaturze topnienia 87-88°C. Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego, widmo w podczerwieni oraz analiza elementarna potwierdzaja budowe zwiazku.Przyklad VI. N-etyloamid kwasu trans 3-jodocynamonowego Chlorek kwasu trans mjodocynamonowego sporzadza sie z kwasu trans m-jodocynamonowego zwyklym sposobem podanym w przykladzie I. 6,6 g chlorku kwasowego w 200 ni suchego toluenu dodaje sie przy miesza* niu w temperaturze pokojowej do roztworu 3,0 g etyloaminy w 300 ml suchego eteru, po czym mieszanine reakcyjna ogrzewa sie przez godzine w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna i postepuje dalej sposobem podanym w przykladzie II. Otrzymuje sie krysztaly barwy bialej N-etyloamidu kwasu trans m-jodocynamono wego o temperaturze topnienia 116-117°C. Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego, widmo w podczerwk ni oraz analiza elementarna potwierdzaja budowe zwiazku. i101781 P r / y k l 9 d y VII '-.XI. Postepujac wedlug sposobu podanego w przykladzie II otrzymuje sic nastepuja- <-¦:* zwiazki o konfiguracji trans, w których X iR maja nizej podane znaczenie w< wzorze 1. We wszystkich przypadkach widma magnetycznego rezonansu jadrowego, widma w podczerwieni i analiza elementarna potwier¬ dzily budowe zwiazków.Przyklad 1 VII VIII IX X- XI X Cl Cl Br Br Cl R CH, CH,CH2CH3 CH2CH2CH3 H H Temperatura topnienia °C •' 124-125 78- 79 84- 85 107-108 81- 82 Przyklady XII—XIII. Postepujac w sposób opisany odpowiednio w przykladzie I i IV, stosujac chlo¬ rek kwasu 3-jodocynamonowego, otrzymuje sie zwiazki o konfiguracji trans, w których X i R maja nizej podane znaczenie we wzorze 1 Przyklad XII XIII X J J R CH/CHj/j M Temperatura topnienia 109-110 ' 1 134-135 W obydwu przypadkach widmo w podczerwieni i nadfiolecie oraz analiza elementarna potwierdzily budo¬ we otrzymanych zwiazków. Temperature topnienia oznaczono po rekrystalizacji zwiazków z mieszaniny etanolu i wody.Przyklad XIV. Amid kwasu 3-bromocynamonowego ' Roztwór 2,7 g chlorku kwasu 3-bromocynamonowego w 50 ml suchego toluenu dodaje sie, mieszajac w temperaturze otoczenia, do 150 ml nasyconego roztworu amoniaku w suchym eterze, przy czym przez caly czas dodawania chlorku kwasowego wprowadza sie gazowy amoniak do roztworu eterowego. Roztwór dodaje sie w ciagu 15 minut, po czym mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 20-22°C przez nastepne 2 godziny w atmosferze amoniaku. Rozpuszczalnik i nadmiar amoniaku usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem a pozosta¬ losc dokladnie rozciera z woda. Surowy produkt rekrystalizuje sie z roztworu etanolu i wody otrzymujac amid kwasu 3-bromocynamonowego o temperaturze topnienia 110°C.Przyklad XV. N-etyloamid kwasu 3-bromocynamonowego Mieszanine 4,54 g kwasu 3-bromocynamonowego i 2,5 g N^-dwumetylomocznika mieszajac ogrzewa sie przez 1 godzine w atmosferze azotu na lazni o temperaturze 260-270°C. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i rozciera ze 100 ml 1 —2% roztworu weglanu sodowego. Surowa pozostalosc przemywa sie woda i rekrystalizuje z wodnego roztworu etanolu otrzymujac N-etyloamid kwasu 3-bromocynamonowego o temperaturze topnienia 88°C. PL PL
Claims (11)
1. Sposób wytwarzania nowych amidów kwasu cynamonowego o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu a R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, przy czym gdy X oznacza atom chlorku R nie moze oznaczac atomu wodoru, znamienny t y m, ze zwiazek o wzorze R-NH-W, w którym R ma wyzej podane znaczenie a W oznacza atom wodoru lub grupe odszczepialna taka jak -COH, ™CONH2, COR! lub COORi, w których Rj oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, acyluje sie zwiazkiem o wzorze ogólnym 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie, lub jego reaktywna pochodna taka jak amid, halogenek kwasowy, bezwodnik kwasowy, ester alkilowy lub tioester alkilowy, w których rodnik alkilowy zawiera 1- 4 atomy wegla, w temperaturach do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
2. Sposób wedlug zastrz. I, z n amienny ty m, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza atom bromu, lub jego reaktywna pochodna poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R-NH-W> w którym R oznacza rodnik etylowy.(1 101 781
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 2, posiadajacy konfiguracje trans, lub jego reaktywna pochodna.
4. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny t y m, ze zwiazek ó wzorze 2, w którym X oznacza atom bromu, posiadajacy konfiguracje trans, lub jego reaktywna pochodna poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R -NH-W, w którym R oznacza rodnik etylowy.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny t y m, ze stosuje sie ester alkilowy zwiazku o wzorze 2.
6. Sposób wedlug zastrz. I,znamienny tym, ze stosuje sie chlorek kwasowy zwiazku o wzorze 2.
7. Sposób wedlug zastrz. 6, z n a m i e n n y ty m, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci zasady takiej jak trójetyloamina, pirydyna, dwumetyloanilina, weglan potasowy lub weglan sodowy.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny t y m, ze ester etylowy kwasu trans 3-bromocynamonowego poddaje sie reakcji z etyloamina.
9. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze chlorek kwasu trans 3-bromocynamonowego pod¬ daje sie reakcji z etyloamina.
10. Sposób wedlug zastrz. 1, z n a m i e n n y t y m, ze reakcje prowadzi sie w obojetnym cieklym sro¬ dowisku.
11. Sposób wedlug zastrz. 1, z n a m i e h n y t y m, ze w przypadku acylowania zwiazku R-NH--W bez¬ wodnikiem kwasowym zwiazku o wzorze 2 reakcje prowadzi sie w obecnosci katalitycznej ilosci kwasu siarkowe¬ go. 0 X f>CH-CH-C<^ X Hzor 1 /^-CH-CH-COOH HzOr 2 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120 + 18 Cena4b2l ».
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB35279/74A GB1519762A (en) | 1974-08-09 | 1974-08-09 | Cinnamamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL101781B1 true PL101781B1 (pl) | 1979-01-31 |
Family
ID=10375925
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1975201096A PL101758B1 (pl) | 1974-08-09 | 1975-08-08 | A method of producing new amides of cinnamic acid |
| PL1975201097A PL110755B1 (en) | 1974-08-09 | 1975-08-08 | Method of producing new cinnamic acid amides |
| PL1975217609A PL118238B1 (en) | 1974-08-09 | 1975-08-08 | Process for preparing novel amides of cinnamic acid |
| PL1975217610A PL118454B1 (en) | 1974-08-09 | 1975-08-08 | Process for preparing novel amides of cinamic acid |
| PL1975182629A PL101781B1 (pl) | 1974-08-09 | 1975-08-08 | A method of producing new amides of cinnamic acid |
Family Applications Before (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1975201096A PL101758B1 (pl) | 1974-08-09 | 1975-08-08 | A method of producing new amides of cinnamic acid |
| PL1975201097A PL110755B1 (en) | 1974-08-09 | 1975-08-08 | Method of producing new cinnamic acid amides |
| PL1975217609A PL118238B1 (en) | 1974-08-09 | 1975-08-08 | Process for preparing novel amides of cinnamic acid |
| PL1975217610A PL118454B1 (en) | 1974-08-09 | 1975-08-08 | Process for preparing novel amides of cinamic acid |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4041071A (pl) |
| JP (1) | JPS588387B2 (pl) |
| AR (2) | AR213275A1 (pl) |
| AT (2) | AT350531B (pl) |
| AU (1) | AU498222B2 (pl) |
| BE (1) | BE832283A (pl) |
| CA (1) | CA1075714A (pl) |
| CH (3) | CH616650A5 (pl) |
| CS (1) | CS209864B2 (pl) |
| CY (1) | CY1110A (pl) |
| DD (1) | DD123311A5 (pl) |
| DE (1) | DE2535599C2 (pl) |
| DK (1) | DK360975A (pl) |
| ES (3) | ES440140A1 (pl) |
| FI (1) | FI752257A (pl) |
| FR (1) | FR2281109A1 (pl) |
| GB (1) | GB1519762A (pl) |
| HK (1) | HK20881A (pl) |
| HU (1) | HU174875B (pl) |
| IE (1) | IE41444B1 (pl) |
| IL (1) | IL47892A (pl) |
| IT (1) | IT8047984A0 (pl) |
| NL (1) | NL7509482A (pl) |
| PL (5) | PL101758B1 (pl) |
| SE (1) | SE424316B (pl) |
| SU (1) | SU728712A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA755127B (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4190674A (en) * | 1976-02-03 | 1980-02-26 | Burroughs Wellcome Co. | 3-Fluoro-N-cyclopropylcinnamide |
| US4107320A (en) * | 1976-08-06 | 1978-08-15 | Burroughs Wellcome Co. | Biologically active amides |
| US4183858A (en) * | 1977-07-01 | 1980-01-15 | Merrell Toraude Et Compagnie | α-Vinyl tryptophanes |
| US4179524A (en) * | 1978-06-16 | 1979-12-18 | Burroughs Wellcome Co. | Biologically active amide |
| DE4421536A1 (de) * | 1994-06-20 | 1995-12-21 | Hoechst Ag | Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| KR100492809B1 (ko) * | 2001-11-23 | 2005-06-03 | 한국화학연구원 | 항산화 활성을 갖는 4-히드록시 신남아미드 유도체, 그의제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| PL209602B1 (pl) | 2005-10-20 | 2011-09-30 | Inst Chemii Bioorg Pan | Sposób otrzymywania amidu kwasu 3-(4-hydroksyfenylo)propanowego |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1131727A (en) | 1966-05-10 | 1968-10-23 | Smith Kline French Lab | Antidepressant n,n-dimethylcinnamamide compositions |
| GB1128142A (en) | 1966-06-30 | 1968-09-25 | James Lincoln Bezemek | Wear indicating arrangement for vehicle power transfer devices |
| US3444197A (en) | 1966-09-27 | 1969-05-13 | Upjohn Co | 3,4-dihalocinnamamides |
| US3538156A (en) | 1967-07-24 | 1970-11-03 | Herbert Schwartz | Cinnamamides |
| CH532047A (de) * | 1967-12-01 | 1972-12-31 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden |
| US3488749A (en) * | 1968-01-29 | 1970-01-06 | Smithkline Corp | Antidepressant n,n-dimethylcinnamamide compositions and methods |
| CH519499A (de) | 1968-11-05 | 1972-02-29 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide |
| FR2040181A1 (pl) * | 1969-04-02 | 1971-01-22 | Lipha | |
| CA1174865A (en) | 1971-04-16 | 1984-09-25 | Ferenc M. Pallos | Thiolcarbamate herbicides containing nitrogen containing antidote |
-
1974
- 1974-08-09 GB GB35279/74A patent/GB1519762A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-07-17 US US05/596,653 patent/US4041071A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-08-08 PL PL1975201096A patent/PL101758B1/pl unknown
- 1975-08-08 HU HU75WE526A patent/HU174875B/hu unknown
- 1975-08-08 IE IE1760/75A patent/IE41444B1/en unknown
- 1975-08-08 FR FR7524783A patent/FR2281109A1/fr active Granted
- 1975-08-08 BE BE159078A patent/BE832283A/xx unknown
- 1975-08-08 AU AU83789/75A patent/AU498222B2/en not_active Expired
- 1975-08-08 IL IL47892A patent/IL47892A/xx unknown
- 1975-08-08 PL PL1975201097A patent/PL110755B1/pl unknown
- 1975-08-08 PL PL1975217609A patent/PL118238B1/pl unknown
- 1975-08-08 ZA ZA755127A patent/ZA755127B/xx unknown
- 1975-08-08 AT AT618175A patent/AT350531B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-08-08 SU SU752163175A patent/SU728712A3/ru active
- 1975-08-08 SE SE7508936A patent/SE424316B/xx unknown
- 1975-08-08 ES ES440140A patent/ES440140A1/es not_active Expired
- 1975-08-08 PL PL1975217610A patent/PL118454B1/pl unknown
- 1975-08-08 AR AR259950A patent/AR213275A1/es active
- 1975-08-08 DE DE2535599A patent/DE2535599C2/de not_active Expired
- 1975-08-08 FI FI752257A patent/FI752257A/fi not_active Application Discontinuation
- 1975-08-08 PL PL1975182629A patent/PL101781B1/pl unknown
- 1975-08-08 DK DK360975A patent/DK360975A/da unknown
- 1975-08-08 CH CH1039275A patent/CH616650A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-08-08 NL NL7509482A patent/NL7509482A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-08-08 CA CA233,157A patent/CA1075714A/en not_active Expired
- 1975-08-08 DD DD187766A patent/DD123311A5/xx unknown
- 1975-08-08 CS CS755508A patent/CS209864B2/cs unknown
- 1975-08-08 JP JP50096600A patent/JPS588387B2/ja not_active Expired
- 1975-11-07 CY CY1110A patent/CY1110A/xx unknown
-
1976
- 1976-11-06 ES ES453101A patent/ES453101A1/es not_active Expired
- 1976-11-06 ES ES453100A patent/ES453100A1/es not_active Expired
-
1977
- 1977-02-01 AT AT61977A patent/AT346314B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-04 AR AR264203A patent/AR211436Q/es unknown
-
1979
- 1979-12-10 CH CH1093879A patent/CH636339A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-12-10 CH CH1093979A patent/CH639067A5/de not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-02-22 IT IT8047984A patent/IT8047984A0/it unknown
-
1981
- 1981-05-14 HK HK208/81A patent/HK20881A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1261830A (en) | 3-acylaminomethylimidazo¬1,2-a|pyridine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| UA60315C2 (uk) | Похідні бензамідину та фармацевтичний препарат на їх основі | |
| CN100402515C (zh) | 用作抗惊厥药的取代2-苯并[c]呋喃酮 | |
| CA2452612A1 (en) | Novel anticonvulsant derivative salts | |
| EP0053767B1 (de) | Tricyclische Cytosinderivate zur Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| PL101781B1 (pl) | A method of producing new amides of cinnamic acid | |
| FI62088B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakodynamiskt verkande 6-fenyl-s-triazolo(4,3-a)pyrido(2,3-f)(1,4)diazepiner och deras 5-n-oxider samt optiska isomerer och salter | |
| US5792797A (en) | Pharmaceutical compounds | |
| Hanze et al. | Dibenzo [b, e][1, 4] diazepines | |
| CN1393444A (zh) | 一种治疗阳痿的新化合物 | |
| EP0234970B1 (fr) | Dérivés d'acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US3342846A (en) | Asymmetrical diisothiocyanato benzenes | |
| CS234003B2 (en) | Method of aryl-phenylindenes and aryl-phenylnaphalenes preparation | |
| US3580943A (en) | Dibenzocycloheptene derivatives | |
| RU2187503C2 (ru) | Новые производные 10,11-дигидро-10-оксо-5h-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения судорожных состояний | |
| US4091112A (en) | Biologically active amides | |
| US4179524A (en) | Biologically active amide | |
| US4578397A (en) | Indeno(1,2-b)pyrrole derivatives | |
| CN1274691C (zh) | 两种治疗阳痿的新化合物 | |
| EP0045520B1 (de) | Pyrimido(4,5-d)(2)benzazepine, Verfahren für ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| JPH02111775A (ja) | イミダゾジアゼピン誘導体 | |
| CH632254A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen benzodiazepinderivaten. | |
| US3377380A (en) | Dibenzocycloheptenyl carboxyhydrazides | |
| FI58776C (fi) | Saett att framstaella nya 4alfa-karbamyloxi-8-alkoxi-3,10-dimetyl-2,9-dioxatricyklo-(4,3,1,03,7)-dekaner med lugnande och narkotisk verkan | |
| Sethi et al. | Synthesis and characterization of Tolvaptan impurities |