PL101781B1 - A method of producing new amides of cinnamic acid - Google Patents
A method of producing new amides of cinnamic acid Download PDFInfo
- Publication number
- PL101781B1 PL101781B1 PL1975182629A PL18262975A PL101781B1 PL 101781 B1 PL101781 B1 PL 101781B1 PL 1975182629 A PL1975182629 A PL 1975182629A PL 18262975 A PL18262975 A PL 18262975A PL 101781 B1 PL101781 B1 PL 101781B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid
- trans
- reacted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych amidów kwasu cynamonowego o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu a R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy zawiera¬ jacy 1-3 atomy wegla. Zwiazki te maja cenne wlasciwosci farmakologiczne i nadaja sie do stosowania w lecznic¬ twie.Stwierdzono, ze amidy kwasu cynamonowego o ogólnym wzorze 1 wykazuja dzialanie przeciwdrgawkowe u ssaków, na co wskazuja wyniki badan farmakologicznych na myszach po podaniu im tych zwiazków. Badaniami tymi sa: test maksymalnego elektroszoku (MES) na myszach, metoda opisana przez Woodbury'egoi Davenporta w Arch. Int. Pharmacodyn. Ther 92, 97-107 (1952) oraz test napadu padaczkowego wywolanego metrazolem (MET) na myszach, metoda opisana przez Swinyarda, Browna iGoodmana w J.Pharmacol.Exp. Therap. 106, 319-330(1952).Wszystkie zwiazki o zdefiniowanym wyzej wzorze 1 sa zwiazkami nowymi z wyjatkiem zwiazku, w którym X oznacza atom chloru a R oznacza atom wodoru. Zwiazek ten znany jest w literaturze (Chem. Abs., 1970, 72, 21696) jako produkt posredni w syntezie jego pochodnych, przy czym nie podano zadnych danych o jego czynnosci farmakologicznej.Korzystne sa zwiazki o ogólnym wzorze 1 posiadajace konfiguracje trans, przy czym zwiazek, w którym R oznacza grupe etylowa a X oznacza atom bromu, wykazuje wybitne dzialanie przeciwdrgawkowe w obu wyzej wymienionych testach farmakologicznych. Przykladami amidów o ogólnym wzorze 1 sa nastepujace zwiazki: N-metyloamid kwasu 3-bromocynamonowego, N-n-propyloamid kwasu 3-bromocynamonowego, N-izopropylo- amid kwasu 3-bromocynamonowego, N-metyloamid kwasu 3-chlorocynamonowego, N-etyloamid kwasu 3-chloro- cynamonowego i N-n-propyloamid kwasu 3-chlorocynamonowego.Nowe amidy kwasu cynamonowego o wzorze 1 wytwarza sie wedlug wynalazku przez acylowanie zwiazku o wzorze R-NH-W, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy zawierajacy 1-3 atomy wegla a W oznacza atom wodoru lub grupe odszczepialna, odpowiednim kwasem o wzorze ogólnym 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie, lub jego reaktywna pochodna np. tioestrem lub eslrem.. np. estrem lub tioestrem alkilowym, w którym rodnik alkilowy zawiera np. I do 4 atomów wegla, amidem, halogenkiem kwasowym np2 101781 chlorkiem kwasowym albo bezwodnikiem kwasowym. W zaleznosci od rodzaju czynnika acylujacego stosuje sie rózne warunki reakcji, ale zazwyczaj reagenty ogrzewa sie razem w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, korzystnie w obojetnym, cieklym srodowisku np. w eterze, benzenie lub cykloheksanie.Najdogodniejsza metoda syntezy jest dzialanie chlorkiem kwasowym na odpowiednia amine. Korzystnie stosuje sie jeden gramorównowaznJk molowy halogenku kwasowego na dwa lub wiecej gramorównowazniki molowe aminy, przy czym nadmiar molowy aminy moze byc zastapiony inna zasada np. trójetyloamina, pirydy¬ na, dwumetyloanilina, weglanem potasowym lub sodowym. Reakcje prowadzi sie w róznych polarnych lub nie polarnych rozpuszczalnikach, np. w wodzie, alkanolachynp. w metanolu, etanolu itp., eterze, dioksanie, benzenie, toluenie, ksylenie, eterze naftowym, cykloheksanie, czterowodorofuranie, chloroformie i czterochlorku wegla.Reakcje mozna prowadzic w szerokim zakresie temperatur np. od -10°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. W przypadku reakcji amidu o wzorze R-NH-W z bezwodnikiem kwasowym korzystne jest dodanie katalitycznej ilosci kwasu siarkowego.Grupa odszczepialna W we wzorze R-NH-W jest na przyklad grupa -CO H (formid), -CORi, w której RA oznacza rodnik alkilowy o 1 do 4 atomach wegla (amid), -CONH2 (mocznik) lub -COORi, w której Rt oznacza rodnik alkilowy o 1 —4 atomach wegla (uretan).Kwasy o wzorze ogólnym 2 otrzymuje sie klasycznymi metodami stosowanymi w syntezie organicznej, takimi jak synteza Perkina, reakcja Reformatsky'ego lub kondensacja Kooevenagera.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 moga byc stosowane do leczenia lub zapobiegania drgawkom u ssaków np. myszy, psów i kotów, jak równiez i u ludzi. W szczególnosci moga byc stosowane wleczeniu duzych i malych napadów padaczkowych, epilepsji psychomotorycznej oraz ogniskowych napadów padaczkowych, w dawkach od 2 do 200 mg/kg wagi ciala dziennie, Optymalna dawka zalezy oczywiscie od rodzaju stosowanego zwiazku, stanu pacjenta i drogi podawania, jednak zalecana dawka jest 20 do 60 mg/kg, najkorzystniej 30 do 50 mg/kg wagi ciala dziennie. Korzystnie jest podawac dzienna dawke w trzech oddzielnych dawkach. Dogodna do podawania posta¬ cia leku sa tabletki zawierajace od 100 do 500 mg czynnego zwiazku o wzorze 1.Przy stosowaniu w lecznictwie zwiazki o wzorze 1 moga byc podawane w postaci chemicznie czystej, lecz korzystniej jest podawac je wraz z dopuszczalnymi nosnikami jako odpowiednie preparaty farmaceutyczne.Nosnik musi byc „dopuszczalny" w znaczeniu, ze jest tolerowany przez inne skladniki preparatu i nie dziala na przyjmujacego preparat. Nosnik moze byc staly lub ciekly lub moze byc mieszanina substancji stalych i cie¬ klych. Korzystne jest przygotowanie preparatu w postaci form jednostkowych, np. tabletek, kapsulek lub sasze¬ tek do podawania doustnego lub czopków do podawania doodbytniczego. Preparaty farmaceutyczne moga zawie¬ rac równi»z inne farmaceutycznie czynne substancje. Preparaty te moga byc przygotowywane ogólnie znanymi w farmacji technikami, polegajacymi zasadniczo na zmieszaniu skladników. Formy jednostkowe preparatu do podawania doustnego, doodbytniczego lub pozajelitowego zawieraja czynny zwiazek o wzorze 1 korzystnie w ilo¬ sci od 100 mg do 500 mg.Preparaty do podawania doustnego przygotowuje sie w postaci proszków lub granulatów, zawierajacych substancje czynne oraz rozcienczalniki, srodki rozpraszajace i powierzchniowo czynne. Mozna z nich wytwarzac leki w postaci roztworu w wodzje lub w syropach; kapsulek lub saszetek, w których substancje znajduja sie w stanie suchym lub w postaci wodnej lub niewodnej zawiesiny; tabletek korzystnie wytwarzanych z granulatu substancji czy/mej z rozcienczalnikiem przez zgniatanie z dodatkiem srodków wiazacych i smarnych albo w posta¬ ci zawiesiny w wodzie, syropie, oleju lub emulsji wodno-olejowej, przy czym dodaje sie srodki zapachowe, konserwujace, dyspergujace, zageszczajace i emulgujace. Granulki lub tabletki moga byc powlekanej znakowane.* Do podawania pozajelitowego (droga iniekcji domiesniowej lub dootrzewnowej) zwiazki czynne przygoto¬ wuje sie w pojemnikach zawierajacych jednostkowa lub wielokrotna dawke w wodnych lub nie wodnych roztwo¬ rach iniekcyjnych, które moga zawierac przeciwutleniaczc, bufory, srodki bakteriostatyczne i substancje rozpusz¬ czalne powodujace, ze roztwór zwiazku czynnego jest izotoniczny z krwia; albo w wodnych lub nie wodnych zawiesinach, które moga równiez zawierac srodki dyspergujace i zageszczajace. Roztwory.i zawiesiny do iniekcji mozna sporzadzac na poczekaniu ze sterylnych proszków, granulek lub tabletek, które moga zawierac rozcien¬ czalniki oraz srodki rozpraszajace, powierzchniowo czynne, wiazace i smarne.W wyzej wspomnianym tescie MES N-etyloamid kwasu trans 3-bromocynamonowego wykazuje ED5o przy podaniu per os myszom i szczurom odpowiednio 80 mg/kg i 26 mg/kg.Dzialanie przeciwdrgakowe oznaczono na myszach stosujac test maksymalnego elektroszoku (MES) prze¬ prowadzony metoda opisana przez Woodbury'ego i Davenporta} supra, z uzyciem elektrod rogówkowych i stymu¬ latora elektrowstrzasów - Wahlquist Electroshock Stimulator Model E (wyprodukowanego przez firme Wahlauist Instrument Co., Salt Lake City, Utah).101781 3 N-elyloamid kwasu trans 3-bromocynamonowego tozproszono w 0,5% wodnym roztworze metylocelulozy przez homogenizowanie w mlynku homogenizujacym, otrzymujac czastki w ponad 51% o wymiarach mniejszych od 5 mikronów i w ponad 87% o wymiarach mniejszych od 20 mikronów, sporzadzajac roztwory o stezeniach 5, 7,5, 10, 15 i 20 mgw 1 ml roztworu metylocelulozy. Myszy rodzaju meskiego, ICR Blue Spruce, wazace srednio po 22 g podzielono na 6 grup po 10 myszy w kazdej grupie. Zawiesine N-etyloamidu kwasu trans 3-bromocyna- monowego podawano myszom per os na godzine przed testem, droga bezposredniego wprowadzenia strzykawka do zoladka. Myszy kontrolne otrzymywaly w tym samym czasie taka sama objetosc 0,57% wodnego roztworu metylocelulozy.Do rogówki myszy doprowadzono prad o natezeniu 5 mA w czasie 0,2 sekundy i mierzono czas uplywaja¬ cy od chwili porazenia pradem elektrycznym do chwili reakcji miesnia prostujacego tylnej konczyny (drgawkowe wyciagniecie tylnej konczyny), co okresla sie jako okres utajenia wyciagniecia tylnej konczyny. Za ochronione (p) uznawano te zwierzeta, których miesnie tylnych konczyn nie wykazywaly drgawek. Zwiekszenie srednich okresów utajenia powyzej próby kontrolnej jest wskaznikiem aktywnosci przeciwdrgawkowej preparatu. Uzyska¬ ne wyniki przedstawiono w tablicy.Tablica Dawka mg/kg Myszy w grupie 1 2 1 3 L 4 1 5 6 7 8 , 9 % myszy ochronionych srednie utajenie Okres utajenia wyciagniecia tylnej konczyny sekundy 0 (kontrola) Grupa 1 1,8 2,0 1,5 1,8 1,2 1,2 1,2 1,8 !'8 1,8 0 1,61 50 Grupa 2 P P 1,8 1,8 1,2 1,2 P 1,2 1,2 • 2,2 1,51 75 Grupa 3 P 2,8 3,3 2,1 3,2 P 1,8 2,8 P P 40 2,66 100 Grupa 4 1,2 4,8 P 2,2 P P 1.8 P P 1,5 50 2,30 150 Grupa 5 P P P P P P P P P P 100 - - 200 Grupa 6 P P 1 P 1 P 1 P 1 P 1 P 1 P 1 P 1 P | 100 1 - Wyniki przedstawione w tablicy 1 (% myszy ochronionych) wskazuja, ze N-etyloamid kwasu trans 3-bromo- cynamonowego jest skuteczny w zapobieganiu drgawkowemu wyciagnieciu tylnej konczyny myszy po wstrzasie elektrycznym.Kazda grupa zawierala 10 myszy. Do badania kazdej dawki uzywano innej grupy myszy. W tablicy p oznacza, ze myszy zostaly ochronione przed wstrzasem elektrycznym.Sposób wedlug wynalazku objasniaja nastepujace przyklady, w których wszystkie temperatury podano w C.Przyklad I. N-izopropyloamid kwasu 3-bromocynamonowego 11,4 g kwasu trans bromocynamonowego w 75 ml suchego benzenu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym dodaje sie mieszanine 12 g chlorku tionylu i 50 ml suchego benzenu w takich porcjach aby utrzymac mieszanine reakcyjna w stalym wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Po calkowitym dodaniu chlorku i4 101781 lionylu ogrzewa sie mieszanine reakcyjna przez dalsze 2 godziny, po czym rozpuszczalnik i nadmiar chlorku tionylu odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac okolo 12,3 g chlorku kwasu trans 3-bromocy- namonowego. Po rozpuszczeniu tego produktu w150 ml toluenu otrzymany roztwór przy mieszaniu wkrapla sie do roztworu 10 g izopropyloaminy w 200 ml eteru. Mieszanine reakcyjna miesza sie nastepnie w temperaturze pokojowej przez godzine, po czym ogrzewa sie przez nastepna godzine utrzymujac w stanie wrzenia pód chlo¬ dnica zwrotna. Rozpuszczalnik i nadmiar aminy usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem. Surowa pozostalosc rozciera sie z woda, saczy i rekiystalizuje z mieszaniny etanolu i wody. Otrzymuje sie krystaliczny N-izopropylo- amid kwasu trans 3-bromocynamonowego, barwy bialej, ctemperaturze topnienia 85-86°C. Analiza elementar¬ na, widmo magnetycznego rezonansu jadrowego i widmo w podczerwieni potwierdzaja budowe zwiazku.Przyklad II. N-etyloamid kwasu 3-bromocynamonowego Roztwór 12,3 g chlorku kwasu trans 3-bromocynamonowego w 150 ml bezwodnego toluenu dodaje sie powoli przy mieszaniu w temperaturze pokojowej do roztworu 10 g etyloaminy w 100 ml suchego eteru. Miesza¬ nine reakcyjna ogrzewa sie nastepnie przez godzine utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym rozpuszczalnik i nadmiar aminy usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozciera sie z wo¬ da, saczy i rekrystalizuje z mieszaniny etanolu i wody. Otrzymuje sie krystaliczny, barwy bialej, N-etyloamid kwasu trans 3-bromocynamonowego o temperaturze topnienia 89-90°C. Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego, widmo w podczerwieni oraz analiza elementarna potwierdzaja budowe zwiazku.P r z y k l ad III. N-etyloamid kwasu 3-bromocynamonowego 14,8 g kwasu trans m-bromocynamonowego, 173 ml etanolu i 0,4 ml stezonego kwasu siarkowego miesza sie i ogrzewa przez 15 godzin utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna a nastepnie oddestylowuje sie okolo 150 ml etanolu i zageszczony roztwór wlewa sie do 140 ml mieszaniny lodu z woda. Zimna mieszanine alkalizuje sie nastepnie 40% wodorotlenkiem sodowym i ekstrahuje chlorkiem metylenu (4 X 60 ml). Polaczone ekstrakty organiczne osusza sie bezwodnym weglanem potasowym, po czym saczy i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie ester etylowy kwasu trans 3-bromocynamonowego w postaci czesciowo zestalajacego sie oleju. Widmo w podczerwieni potwierdza budowe zwiazku. 8,4 g estru, 6,7 g etyloaminy, 18 ml metanolu i 1 g sit molekularnych 4A miesza sie i ogrzewa przez 30 minut w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie nastepnie do tempera¬ tury okolo 45°C, dodaje 0,6 g metanolami sodowego i ponownie ogrzewa przez 1,5 godziny we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna zakwasza sie 12 ml stezonego kwasu solnego i sita usuwa sie przez saczenie. Do przesaczu dodaje sie wody z lodem w celu wytracenia N-etyloamidu kwasu trans 3-bromocynamonowego. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 89-90°C.Przeprowadzone badania N-etyloamidu kwasu trans 3-bromocynamonowego (przyklady II i III) z zastoso¬ waniem technik kalorymetrii róznicowej i mikroskopu z ogrzewanym stolikiem (do pomiaru punktu topnienia) pozwolily styrierdzic obecnosc dwóch fizycznie róznych, polimorficznych form krystalicznych nazwanych forma I i forma II. Forma II topi sie w temperaturze 86-87°C i moze byc przeprowadzona droga rozdrobnienia w forme I topiaca sie w temperaturze 88—90°C. 4 Przyklad IV. N-metyloamid kwasu 3-bromocynamonowego Roztwór 5g chlorku kwasu trans 3-bromocynamonowego w 100 ml suchego benzenu dodaje sie przy mieszaniu do roztworu 3 g metyloaroiny w 200 ml eteru. Po zakonczeniu dodawania przez mieszanine reakcyjna przepuszcza sie powoli w temperaturze pokojowej, wciagu 1 godziny strumien gazowej metylaininy, po czym rozpuszczalnik i nadmiar aminy usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozciera sie z woda, saczy i rekiystalizuje z mieszaniny etanolu i wody. Otrzymuje sie N-metyloamid kwasu trans 3-bromocynamono¬ wego o temperaturze topnienia 147-147,5°C. Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego, widmo w podczer¬ wieni i analiza elementarna potwierdzaja budowe zwiazku.Przyklad V. N-etyloamid kwasu 3-chlorocynaraonowego 4,4 g chlorku kwasu trans 3-chlorocynamonowego w 75 ml suchego benzenu poddaje sie reakcji z nadmia¬ rem etyloaminy w 75 ml suchego eteru sposobem podanym w przykladzie II. Otrzymuje sie N-etyloamid kwasu trans 3-chlorocynamonowego o temperaturze topnienia 87-88°C. Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego, widmo w podczerwieni oraz analiza elementarna potwierdzaja budowe zwiazku.Przyklad VI. N-etyloamid kwasu trans 3-jodocynamonowego Chlorek kwasu trans mjodocynamonowego sporzadza sie z kwasu trans m-jodocynamonowego zwyklym sposobem podanym w przykladzie I. 6,6 g chlorku kwasowego w 200 ni suchego toluenu dodaje sie przy miesza* niu w temperaturze pokojowej do roztworu 3,0 g etyloaminy w 300 ml suchego eteru, po czym mieszanine reakcyjna ogrzewa sie przez godzine w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna i postepuje dalej sposobem podanym w przykladzie II. Otrzymuje sie krysztaly barwy bialej N-etyloamidu kwasu trans m-jodocynamono wego o temperaturze topnienia 116-117°C. Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego, widmo w podczerwk ni oraz analiza elementarna potwierdzaja budowe zwiazku. i101781 P r / y k l 9 d y VII '-.XI. Postepujac wedlug sposobu podanego w przykladzie II otrzymuje sic nastepuja- <-¦:* zwiazki o konfiguracji trans, w których X iR maja nizej podane znaczenie w< wzorze 1. We wszystkich przypadkach widma magnetycznego rezonansu jadrowego, widma w podczerwieni i analiza elementarna potwier¬ dzily budowe zwiazków.Przyklad 1 VII VIII IX X- XI X Cl Cl Br Br Cl R CH, CH,CH2CH3 CH2CH2CH3 H H Temperatura topnienia °C •' 124-125 78- 79 84- 85 107-108 81- 82 Przyklady XII—XIII. Postepujac w sposób opisany odpowiednio w przykladzie I i IV, stosujac chlo¬ rek kwasu 3-jodocynamonowego, otrzymuje sie zwiazki o konfiguracji trans, w których X i R maja nizej podane znaczenie we wzorze 1 Przyklad XII XIII X J J R CH/CHj/j M Temperatura topnienia 109-110 ' 1 134-135 W obydwu przypadkach widmo w podczerwieni i nadfiolecie oraz analiza elementarna potwierdzily budo¬ we otrzymanych zwiazków. Temperature topnienia oznaczono po rekrystalizacji zwiazków z mieszaniny etanolu i wody.Przyklad XIV. Amid kwasu 3-bromocynamonowego ' Roztwór 2,7 g chlorku kwasu 3-bromocynamonowego w 50 ml suchego toluenu dodaje sie, mieszajac w temperaturze otoczenia, do 150 ml nasyconego roztworu amoniaku w suchym eterze, przy czym przez caly czas dodawania chlorku kwasowego wprowadza sie gazowy amoniak do roztworu eterowego. Roztwór dodaje sie w ciagu 15 minut, po czym mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 20-22°C przez nastepne 2 godziny w atmosferze amoniaku. Rozpuszczalnik i nadmiar amoniaku usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem a pozosta¬ losc dokladnie rozciera z woda. Surowy produkt rekrystalizuje sie z roztworu etanolu i wody otrzymujac amid kwasu 3-bromocynamonowego o temperaturze topnienia 110°C.Przyklad XV. N-etyloamid kwasu 3-bromocynamonowego Mieszanine 4,54 g kwasu 3-bromocynamonowego i 2,5 g N^-dwumetylomocznika mieszajac ogrzewa sie przez 1 godzine w atmosferze azotu na lazni o temperaturze 260-270°C. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i rozciera ze 100 ml 1 —2% roztworu weglanu sodowego. Surowa pozostalosc przemywa sie woda i rekrystalizuje z wodnego roztworu etanolu otrzymujac N-etyloamid kwasu 3-bromocynamonowego o temperaturze topnienia 88°C. PL PL PL PL PL PL PL PL
Claims (11)
1. Sposób wytwarzania nowych amidów kwasu cynamonowego o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu a R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, przy czym gdy X oznacza atom chlorku R nie moze oznaczac atomu wodoru, znamienny t y m, ze zwiazek o wzorze R-NH-W, w którym R ma wyzej podane znaczenie a W oznacza atom wodoru lub grupe odszczepialna taka jak -COH, ™CONH2, COR! lub COORi, w których Rj oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, acyluje sie zwiazkiem o wzorze ogólnym 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie, lub jego reaktywna pochodna taka jak amid, halogenek kwasowy, bezwodnik kwasowy, ester alkilowy lub tioester alkilowy, w których rodnik alkilowy zawiera 1- 4 atomy wegla, w temperaturach do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
2. Sposób wedlug zastrz. I, z n amienny ty m, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza atom bromu, lub jego reaktywna pochodna poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R-NH-W> w którym R oznacza rodnik etylowy.(1 101 781
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 2, posiadajacy konfiguracje trans, lub jego reaktywna pochodna.
4. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny t y m, ze zwiazek ó wzorze 2, w którym X oznacza atom bromu, posiadajacy konfiguracje trans, lub jego reaktywna pochodna poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R -NH-W, w którym R oznacza rodnik etylowy.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny t y m, ze stosuje sie ester alkilowy zwiazku o wzorze 2.
6. Sposób wedlug zastrz. I,znamienny tym, ze stosuje sie chlorek kwasowy zwiazku o wzorze 2.
7. Sposób wedlug zastrz. 6, z n a m i e n n y ty m, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci zasady takiej jak trójetyloamina, pirydyna, dwumetyloanilina, weglan potasowy lub weglan sodowy.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny t y m, ze ester etylowy kwasu trans 3-bromocynamonowego poddaje sie reakcji z etyloamina.
9. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze chlorek kwasu trans 3-bromocynamonowego pod¬ daje sie reakcji z etyloamina.
10. Sposób wedlug zastrz. 1, z n a m i e n n y t y m, ze reakcje prowadzi sie w obojetnym cieklym sro¬ dowisku.
11. Sposób wedlug zastrz. 1, z n a m i e h n y t y m, ze w przypadku acylowania zwiazku R-NH--W bez¬ wodnikiem kwasowym zwiazku o wzorze 2 reakcje prowadzi sie w obecnosci katalitycznej ilosci kwasu siarkowe¬ go. 0 X f>CH-CH-C<^ X Hzor 1 /^-CH-CH-COOH HzOr 2 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120 + 18 Cena4b2l ».
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB35279/74A GB1519762A (en) | 1974-08-09 | 1974-08-09 | Cinnamamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL101781B1 true PL101781B1 (pl) | 1979-01-31 |
Family
ID=10375925
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1975217610A PL118454B1 (en) | 1974-08-09 | 1975-08-08 | Process for preparing novel amides of cinamic acid |
| PL1975201096A PL101758B1 (pl) | 1974-08-09 | 1975-08-08 | A method of producing new amides of cinnamic acid |
| PL1975217609A PL118238B1 (en) | 1974-08-09 | 1975-08-08 | Process for preparing novel amides of cinnamic acid |
| PL1975182629A PL101781B1 (pl) | 1974-08-09 | 1975-08-08 | A method of producing new amides of cinnamic acid |
| PL1975201097A PL110755B1 (en) | 1974-08-09 | 1975-08-08 | Method of producing new cinnamic acid amides |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1975217610A PL118454B1 (en) | 1974-08-09 | 1975-08-08 | Process for preparing novel amides of cinamic acid |
| PL1975201096A PL101758B1 (pl) | 1974-08-09 | 1975-08-08 | A method of producing new amides of cinnamic acid |
| PL1975217609A PL118238B1 (en) | 1974-08-09 | 1975-08-08 | Process for preparing novel amides of cinnamic acid |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1975201097A PL110755B1 (en) | 1974-08-09 | 1975-08-08 | Method of producing new cinnamic acid amides |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4041071A (pl) |
| JP (1) | JPS588387B2 (pl) |
| AR (2) | AR213275A1 (pl) |
| AT (2) | AT350531B (pl) |
| AU (1) | AU498222B2 (pl) |
| BE (1) | BE832283A (pl) |
| CA (1) | CA1075714A (pl) |
| CH (3) | CH616650A5 (pl) |
| CS (1) | CS209864B2 (pl) |
| CY (1) | CY1110A (pl) |
| DD (1) | DD123311A5 (pl) |
| DE (1) | DE2535599C2 (pl) |
| DK (1) | DK360975A (pl) |
| ES (3) | ES440140A1 (pl) |
| FI (1) | FI752257A7 (pl) |
| FR (1) | FR2281109A1 (pl) |
| GB (1) | GB1519762A (pl) |
| HK (1) | HK20881A (pl) |
| HU (1) | HU174875B (pl) |
| IE (1) | IE41444B1 (pl) |
| IL (1) | IL47892A (pl) |
| IT (1) | IT8047984A0 (pl) |
| NL (1) | NL7509482A (pl) |
| PL (5) | PL118454B1 (pl) |
| SE (1) | SE424316B (pl) |
| SU (1) | SU728712A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA755127B (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4190674A (en) * | 1976-02-03 | 1980-02-26 | Burroughs Wellcome Co. | 3-Fluoro-N-cyclopropylcinnamide |
| US4107320A (en) * | 1976-08-06 | 1978-08-15 | Burroughs Wellcome Co. | Biologically active amides |
| US4183858A (en) * | 1977-07-01 | 1980-01-15 | Merrell Toraude Et Compagnie | α-Vinyl tryptophanes |
| US4179524A (en) * | 1978-06-16 | 1979-12-18 | Burroughs Wellcome Co. | Biologically active amide |
| DE4421536A1 (de) * | 1994-06-20 | 1995-12-21 | Hoechst Ag | Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| KR100492809B1 (ko) * | 2001-11-23 | 2005-06-03 | 한국화학연구원 | 항산화 활성을 갖는 4-히드록시 신남아미드 유도체, 그의제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| PL209602B1 (pl) | 2005-10-20 | 2011-09-30 | Inst Chemii Bioorg Pan | Sposób otrzymywania amidu kwasu 3-(4-hydroksyfenylo)propanowego |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1131727A (en) | 1966-05-10 | 1968-10-23 | Smith Kline French Lab | Antidepressant n,n-dimethylcinnamamide compositions |
| GB1128142A (en) | 1966-06-30 | 1968-09-25 | James Lincoln Bezemek | Wear indicating arrangement for vehicle power transfer devices |
| US3444197A (en) | 1966-09-27 | 1969-05-13 | Upjohn Co | 3,4-dihalocinnamamides |
| US3538156A (en) | 1967-07-24 | 1970-11-03 | Herbert Schwartz | Cinnamamides |
| CH532048A (de) * | 1967-12-01 | 1973-02-15 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden |
| US3488749A (en) * | 1968-01-29 | 1970-01-06 | Smithkline Corp | Antidepressant n,n-dimethylcinnamamide compositions and methods |
| CH513163A (de) | 1968-11-05 | 1971-09-30 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide |
| FR2040181A1 (pl) * | 1969-04-02 | 1971-01-22 | Lipha | |
| CA1174865A (en) | 1971-04-16 | 1984-09-25 | Ferenc M. Pallos | Thiolcarbamate herbicides containing nitrogen containing antidote |
-
1974
- 1974-08-09 GB GB35279/74A patent/GB1519762A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-07-17 US US05/596,653 patent/US4041071A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-08-08 NL NL7509482A patent/NL7509482A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-08-08 HU HU75WE526A patent/HU174875B/hu unknown
- 1975-08-08 AT AT618175A patent/AT350531B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-08-08 SU SU752163175A patent/SU728712A3/ru active
- 1975-08-08 FI FI752257A patent/FI752257A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1975-08-08 PL PL1975217610A patent/PL118454B1/pl unknown
- 1975-08-08 CH CH1039275A patent/CH616650A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-08-08 DK DK360975A patent/DK360975A/da unknown
- 1975-08-08 PL PL1975201096A patent/PL101758B1/pl unknown
- 1975-08-08 DD DD187766A patent/DD123311A5/xx unknown
- 1975-08-08 ZA ZA755127A patent/ZA755127B/xx unknown
- 1975-08-08 IE IE1760/75A patent/IE41444B1/en unknown
- 1975-08-08 AU AU83789/75A patent/AU498222B2/en not_active Expired
- 1975-08-08 DE DE2535599A patent/DE2535599C2/de not_active Expired
- 1975-08-08 PL PL1975217609A patent/PL118238B1/pl unknown
- 1975-08-08 BE BE159078A patent/BE832283A/xx unknown
- 1975-08-08 JP JP50096600A patent/JPS588387B2/ja not_active Expired
- 1975-08-08 AR AR259950A patent/AR213275A1/es active
- 1975-08-08 FR FR7524783A patent/FR2281109A1/fr active Granted
- 1975-08-08 PL PL1975182629A patent/PL101781B1/pl unknown
- 1975-08-08 ES ES440140A patent/ES440140A1/es not_active Expired
- 1975-08-08 CA CA233,157A patent/CA1075714A/en not_active Expired
- 1975-08-08 SE SE7508936A patent/SE424316B/xx unknown
- 1975-08-08 PL PL1975201097A patent/PL110755B1/pl unknown
- 1975-08-08 IL IL47892A patent/IL47892A/xx unknown
- 1975-08-08 CS CS755508A patent/CS209864B2/cs unknown
- 1975-11-07 CY CY1110A patent/CY1110A/xx unknown
-
1976
- 1976-11-06 ES ES453100A patent/ES453100A1/es not_active Expired
- 1976-11-06 ES ES453101A patent/ES453101A1/es not_active Expired
-
1977
- 1977-02-01 AT AT61977A patent/AT346314B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-04 AR AR264203A patent/AR211436Q/es unknown
-
1979
- 1979-12-10 CH CH1093879A patent/CH636339A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-12-10 CH CH1093979A patent/CH639067A5/de not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-02-22 IT IT8047984A patent/IT8047984A0/it unknown
-
1981
- 1981-05-14 HK HK208/81A patent/HK20881A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69128236T2 (de) | N-Acyl-2,3-benzodiazepin-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE69418243T2 (de) | N-Heteroaryl-N'-Phenylharnstoffderivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| CA1261830A (en) | 3-acylaminomethylimidazo¬1,2-a|pyridine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100241860B1 (ko) | 약제학적으로 유용한 항경련제 설파메이트의 이미데이트 유도체 | |
| US5384330A (en) | Pharmaceutically active 1,2,4-triamino-benzene derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| BRPI0500393B1 (pt) | forma cristalina ii de agomelatina e sua composição farmacêutica | |
| UA60315C2 (uk) | Похідні бензамідину та фармацевтичний препарат на їх основі | |
| HU211614A9 (en) | New 3-cycloalkyl-propanamides, tautomers and salt thereof, process for production, use as medicament and pharmaceutical compositions containing the same | |
| JPH08325217A (ja) | 新規なアルコキシアリール化合物、その製造方法及びそれらを含む医薬組成物 | |
| Shindikar et al. | Design, synthesis and in vivo anticonvulsant screening in mice of novel phenylacetamides | |
| PL101781B1 (pl) | A method of producing new amides of cinnamic acid | |
| FI62088B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakodynamiskt verkande 6-fenyl-s-triazolo(4,3-a)pyrido(2,3-f)(1,4)diazepiner och deras 5-n-oxider samt optiska isomerer och salter | |
| KR840001132B1 (ko) | 치환된 β-옥소-α-페닐-카바모일-피롤프로피오니트릴의 제조방법 | |
| US5792797A (en) | Pharmaceutical compounds | |
| PL99875B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych oksymow ketonu tienylo wzglednie furylo-fenylo-o-/aminoalkilowego/ | |
| RU2114839C1 (ru) | 2,3,4,5-тетрагидро-1н-3-бензазепины, фармацевтическая композиция, способ лечения и способы получения | |
| PL97347B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych 2-fenylohydrazyno-tiazolin lub-tiazyn | |
| CY1276A (en) | N,n'-bis(n-cyano-n'-alkynyl)methanimidamidyl cystamines | |
| US4091112A (en) | Biologically active amides | |
| CS234003B2 (en) | Method of aryl-phenylindenes and aryl-phenylnaphalenes preparation | |
| US4353923A (en) | Pharmaceutical composition containing a benzofurancarboxamide derivative as the active ingredient | |
| DE68908838T2 (de) | Pharmazeutisch wirksame Dithioketen-Derivaten. | |
| US3580943A (en) | Dibenzocycloheptene derivatives | |
| DE2047384A1 (de) | Benzolsulfonamide | |
| CN1274691C (zh) | 两种治疗阳痿的新化合物 |